Preventie en behandeling van coronaire trombose met bloedplaatjesaggregatieremmers


onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

De aggregatie van bloedplaatjes speelt een centrale rol bij het ontstaan van complicaties van atherosclerose. Door farmacologisch de bloedplaatjesaggregatie te remmen tracht men het optreden van deze complicaties, zoals myocardinfarct en plotselinge dood, te verminderen. Dit geldt zowel ten aanzien van de primaire als de secundaire preventie. De hiervoor in aanmerking komende middelen zijn acetylsalicylzuur, clopidogrel en de nieuwe glycoproteïne IIb/IIIa-receptorantagonisten (Gebu 2002; 36: 133-140).


Atherosclerose is in de westerse wereld verantwoordelijk voor een belangrijk deel van ernstige morbiditeit en mortaliteit. De oorzaak van deze aandoening is multifactorieel bepaald. Veel van de pathofysiologische mechanismen zijn vooralsnog onbekend. Vroeg of laat ontstaan trombotische complicaties van deze chronische aandoening, de zogenoemde atherotrombose. Antitrombotica vormen de hoeksteen van de preventie en de behandeling van deze, veelal ernstige complicaties van atherosclerose. Vooral de secundaire preventie van (recidief)myocardinfarcten staat daarbij sterk in de belangstelling. Binnen het arsenaal van antitrombotica zijn de bloedplaatjesaggregatieremmers in zwang geraakt door hun grote effectiviteit en eenvoud in het gebruik.
In dit artikel worden de stand van zaken en ontwikkelingen op het gebied van coronaire trombose aangegeven. Achtereenvolgens komen aan de orde: pathofysiologie, oorzaken en gevolgen van atherotrombose, farmacologie, werkzaamheid en belangrijkste bijwerkingen, en andere bijwerkingen, contra-indicaties en interacties. Ten slotte volgt een plaatsbepaling.


Pathofysiologie. Atherosclerose leidt tot arteriële vaatvernauwing. Het natuurlijke beloop van atherosclerose is langdurig betrekkelijk goedaardig, totdat zich plotselinge stroomveranderingen over de stenoses voordoen. In het ergste geval raakt een vernauwd vat plotseling geheel afgesloten door een trombus, waardoor het achterliggende weefsel langdurig ischemisch wordt en afsterft: het infarct. Als deze plotselinge vorm van ischemie niet kan worden opgevangen door collateraalvorming, zal een dergelijk infarct groot zijn met alle gevolgen van dien, zoals pompfunctiestoornissen, ernstige ventrikelritmestoornissen, een invaliderend of fataal herseninfarct, of het afsterven van een van de ledematen, darm of netvlies. In de onderstaande kaders komen de verschillende vormen van atherotrombose aan bod en wordt aandacht geschonken aan recidiefatherotrombose.
Waarom op een atherosclerotische plaque in een vernauwd vaatbed trombose ontstaat, is niet geheel bekend. Atherosclerotische plaques zijn vaak bekleed met een incomplete endotheellaag. Subendotheliale structuren, zoals collageen en weefselfactor, werken buitengewoon prikkelend op het hemostatische apparaat. Bloedplaatjes hechten zich snel op subendotheliale lagen (adhesie, gevolgd door aggregatie). Bloedplaatjesaggregaten zetten de arteriële stollingscascade in gang, waardoor een grote trombose op een atherosclerotische plaque kan ontstaan. Deze kan het vernauwde bloedvat in korte tijd geheel afsluiten. De prikkel tot bloedplaatjesaggregatie is onduidelijk.

Vormen van atherotrombose.
Pathologisch-anatomisch gezien bestaan er drie vormen van atherotrombose. De eerste vorm is de volledig occlusieve trombose. Bij een geringe stenose is geen sprake van hypoxemie en daardoor is er geen collaterale bloedvoorziening aanwezig, waardoor er een groot infarct ontstaat met vaak catastrofale gevolgen voor de patiënt. De tweede vorm is de niet-occlusieve trombose. Hierbij blijft een bepaalde doorgankelijkheid van de stenose bestaan. Algemeen wordt aangenomen, dat dit het pathologische substraat is voor de klassieke onstabiele angina pectoris. De derde vorm is de zogenoemde dispersieve trombose (die gepaard gaat met micro-infarcten). Op een atherosclerotische plaque ontstaan microtrombi, die als micro-embolieën worden versleept naar het stroomgebied van de door de atherosclerotische plaque aangetaste slagader.

Oorzaken van coronaire trombose. Grofweg bestaan er twee theorieën over de oorzaken van coronaire trombose, waarbij het echter niet ondenkbeeldig is dat elementen uit beide theorieën een rol spelen. De ene theorie gaat ervan uit dat lokale factoren coronaire trombose induceren. Voor deze theorie pleiten de waarnemingen van patholoog-anatomen bij patiënten die zijn overleden als gevolg van coronaire trombose, en de bevindingen na coronaire fibrinolyse. Daarbij wordt vrijwel altijd een min of meer ernstige stenose aangetroffen op de plaats waar een totale afsluiting in het kransvat is geweest. De andere theorie gaat uit van een algemeen verhoogde stolbaarheid van het bloed. Hiervoor spreken de waargenomen normale kransslagaderen bij patiënten met een myocardinfarct, alsmede een opvallend circadiaans ritme (vaker in de vroege ochtenduren) van het acute myocardinfarct,1 plotselinge dood en het ischemisch cerebrovasculaire accident (CVA).

Recidiefatherotrombose.
Atherotrombose heeft de neiging te recidiveren, zoals in het geval van het recidiefmyocardinfarct. Patiënten met een laag risico van (snel) overlijden na een myocardinfarct zijn eenvoudig herkenbaar: klein infarct, goede linkerventrikelrestfunctie, geringe afwijkingen op elektrocardiogram en echocardiogram. Dankzij de goede behandelingsmogelijkheden van het acute myocardinfarct bevindt zich de meerderheid van de patiënten na het myocardinfarct in de groep met een laag risico. Toch overlijden ook patiënten in de laagrisicogroep. Hun aantal is in absolute getallen groter dan het aantal overledenen in de hoogrisicogroep (groot infarct, pompfunctiestoornissen). Meer en meer gaat men ervan uit dat bij een patiënt met een laag risico, recidieftrombose van een kransslagader het onderliggend mechanisme is.2 Dit heeft belangrijke consequenties voor de bestrijding van coronaire trombose na het myocardinfarct.

Gevolgen van coronaire trombose. Indien er sprake is van trombusvorming in de coronaire slagaderen kunnen ernstige complicaties optreden. Men onderscheidt acute coronaire syndromen met ST-elevatie op het elektrocardiogram (acuut transmuraal infarct) en acute coronaire syndromen zonder ST-elevatie (onstabiele angina pectoris en non-Q-golf-myocardinfarct ofwel het subendocardiaalinfarct, zoals het vroeger bekend stond). Het acute myocardinfarct leidt (in gerandomiseerd onderzoek) vóór aankomst in het ziekenhuis in 30% van de gevallen tot overlijden binnen een uur door kamerfibrilleren, in 10% van de gevallen tot overlijden in het ziekenhuis en in 10% van de gevallen tot overlijden in het eerste jaar ná ontslag uit het ziekenhuis. Onstabiele angina pectoris ontwikkelt zich bij 10% van de patiënten tot een myocardinfarct met de bovenbeschreven gevolgen.



Achtereenvolgens wordt nu aandacht besteed aan de werkzaamheid van bloedplaatjesaggregatieremmers bij primaire preventie van coronaire hartziekten, de directe behandeling van acute coronaire syndromen en secundaire preventie. Tevens komen de belangrijkste bijwerkingen, namelijk grote bloedingen, aan de orde.

 

Begrippenlijst.

Relatief risico (RR): het risico van een bepaalde gebeurtenis in de behandelde groep (Y) Ry gedeeld door het risico in de controlegroep (X) Rx. Formule: RR = Ry/Rx
Absoluut risico (AR): het aantal keren dat een bepaalde gebeurtenis optreedt bij een bepaalde groep personen gedurende een bepaalde periode.
Absolute risicoreductie (ARR): het risico van een bepaalde gebeurtenis in de controlegroep (X) Rx minus het risico in de behandelde groep (Y) Ry. Formule: ARR= Rx - Ry.
'Number needed to treat'(NNT): het aantal patiënten dat men gedurende een bepaalde periode moet behandelen om één bepaalde gebeurtenis te voorkómen. Formule: NNT = 1/ (Rx - Ry).
'Number needed to harm' (NNH): het aantal patiënten waarbij tijdens een actieve behandeling (Hy) bij één extra persoon een bijwerking optreedt ten opzichte van een controlebehandeling (Hx). Formule: NNH = 1/ (Hy - Hx).

 

 

Effecten op primaire preventie. In een meta-analyse uit 2001 zijn de resultaten van vier gerandomiseerde onderzoeken naar de werkzaamheid van acetylsalicylzuur op de primaire preventie van coronaire hartziekten samengevat.4 Het gebruik van acetylsalicylzuur leidt tot een statistisch significante vermindering van alle cardiovasculaire gebeurtenissen en myocardinfarcten, maar niet van overlijden. Bij een absoluut risico van een cardiovasculaire gebeurtenis van 1,5% per jaar is de behandeling veilig en de moeite waard (NNT=44 voor 5 jaar). Bij een absoluut risico van 1% per jaar is de behandeling weliswaar veilig, maar van beperkte waarde. Men kan de absolute risico's onder meer vinden in de (tabellen van de) NHG-Standaard Cholesterol en de CBO-Consensus.
Een recente meta-analyse uit 2002 van vijf (dezelfde vier en een extra) gerandomiseerde onderzoeken komt tot vergelijkbare resultaten. Als men 1.000 patiënten met een absoluut risico van coronaire hartziekte van 5% gedurende vijf jaar preventief behandelt met acetylsalicylzuur, dan worden 6-20 myocardinfarcten voorkomen (NNT=50-167), maar treden 0-2 hersenbloedingen op (NNH=min. 500) en 2-4 grote gastro-intestinale bloedingen (NNH=250-500). Voor patiënten met een risico van 1% gedurende vijf jaar gelden de volgende getallen: 1-4 myocardinfarcten voorkomen (NNT=250-1000), maar treden 0-2 hersenbloedingen (NNH=min. 500) en 2-4 gastro-intestinale bloedingen (NNH=250-500) op.

Tabel 1. Grote gerandomiseerde onderzoeken met nieuwe plaatjesaggregatieremmers bij acute coronaire syndromen met en zonder ST-elevatie en bij percutane coronaire interventie

 

 

Toelichting.
De weergave van de resultaten van de onderzoeken in deze tabel komt voor een deel overeen met die van de Cochrane Collaboration. De primaire uitkomsten (dood én reïnfarct) zijn voor zowel de experimentele als voor de controlegroep weergegeven als aantal op het totale aantal patiënten in de respectievelijke groepen (n/N). In de kolommen RR en AR zijn de resultaten van het relatieve risico (RR) en het absolute risico (AR) ofwel risicoverschil grafisch weergegeven. De grootte van de blokjes weerspiegelt het aantal deelnemers aan de onderzoeken. De horizontale lijnen door de blokjes corresponderen met het 95%-betrouwbaarheidsinterval (95%BI): hoe breder de lijn hoe breder het betrouwbaarheidsinterval. Als de lijnen de verticale lijn overschrijden (de nulwaarde), dan is er sprake van een statistisch niet-significant effect. Voor het absolute risico is er sprake van niet-statistisch significant effect als de blokjes de nulwaarde omvatten.
De resultaten van de intraveneuze glycoproteïne IIb/IIIa-receptorantagonisten bij acute coronaire syndromen zonder ST-elevatie zijn enigszins omgewerkt. Hetzelfde geldt voor de resultaten van de orale glycoproteïne IIb/IIIa-receptorantagonisten bij acute coronaire syndromen zonder ST-elevatie en die van de intraveneuze glycoproteïne IIb/IIIa-receptorantagonisten. Voor alle resultaten zijn statistische toetsen voor heterogeneiteit verricht. Deze waren alle negatief, hetgeen erop duidt dat de resultaten van de onderzoeken in dezelfde richting wijzen.
a. Het NNH heeft betrekking op grote bloedingen.
b. De waarden van de ARR en NNT zijn negatief omdat behandeling niet effectief is.
c.Alleen de gegevens van de controlegroep die heparine kreeg, zijn weergegeven.
d. Van deze onderzoeken, waarin ook naar zogenoemde 'dose-finding' werd gekeken, zijn alleen de resultaten van de periode hierna ('dose-information') opgenomen.
e. Hier zijn alleen de resultaten van de twee grootste onderzoeken weergegeven, omdat van de andere onderzoeken niet alle gegevens kon worden berekend.
f. Deze meta-analyse geeft voor enkele uitkomsten onvoldoende gegevens.
g. Van dit onderzoek is alleen het aantal overleden patiënten meegeteld.

Directe behandeling van acute coronaire syndromen.  Elke patiënt met een verdenking op een acuut coronair syndroom dient acetylsalicylzuur te krijgen, omdat dit middel in tegenstelling tot de andere middelen de plaatjesaggregatie direct remt. Internationaal wordt meestal een oplaaddosering van 325 mg per dag toegepast, maar er is onvoldoende vergelijkend onderzoek verricht naar de optimale dosering. In de praktijk wordt de dosering later weer verminderd. Na het stellen van een diagnose in het ziekenhuis, zal worden overwogen om naast andere therapieën, clopidogrel of glycoproteïne IIb/IIIa-receptorantagonisten toe te passen.
Effecten op secundaire preventie. Algemeen. In 1994 is een meta-analyse verschenen van 145 gerandomiseerde onderzoeken (ruim 100.000 patiënten) waarin plaatjesremmers met elkaar en met placebo werden vergeleken bij patiënten met een hoog risico van vaatafsluitingen.6 De onderzoekers concludeerden onder meer dat behandeling van personen met een hoog risico van vaatafsluitingen met acetylsalicylzuur (75-325 mg/dag) of een andere plaatjesremmer gedurende enkele jaren, een positief effect had op de secundaire preventie van cardio- en cerebrovasculaire aandoeningen. Voor het gezamenlijke eindpunt myocardinfarct, CVA of overlijden werden de volgende NNT's berekend: niet-fataal acuut myocardinfarct NNT=25 (een maand behandeling), eerder myocardinfarct NNT=25 gedurende twee jaar, instabiele angina pectoris NNT=20 gedurende een half jaar, en voor andere personen met een hoog risico (operaties of ingrepen aan de vaten, stabiele angina pectoris) NNT=50 gedurende een jaar. De bevindingen waren onafhankelijk van de leeftijd en het geslacht, en van het bestaan van hypertensie of diabetes mellitus.6
In 2002 is van dezelfde onderzoekers een vervolg op deze meta-analyse gepubliceerd.7 Nu konden er 287 gerandomiseerde onderzoeken met ruim 200.000 patiënten worden opgenomen (t/m 1997), waarin plaatjesremmers met elkaar en met placebo werden vergeleken bij patiënten met een hoog risico van vaatafsluitingen. De conclusie van de auteurs kwam grotendeels overeen met die van 1994. De respectievelijke NNT's waren nu: acuut myocardinfarct NNT=26 (een maand), eerder myocardinfarct NNT=28 (27 maanden), andere hoogrisicopatiënten NNT=45 (22 maanden).
Afzonderlijke middelen en combinaties. Van de afzonderlijke middelen die zijn onderzocht, gaat het vrijwel altijd om acetylsalicylzuur. Er bleek geen verschil in werkzaamheid bij de secundaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen tussen dagelijkse doseringen van acetylsalicylzuur hoger of lager dan 75 mg.7 Omdat er echter minder onderzoek is verricht met doseringen lager dan 75 mg, concluderen de onderzoekers dat het onzeker is of de werkzaamheid van de beide doseringsniveaus gelijk is.
Acetylsalicylzuur en clopidogrel.  Er is één direct vergelijkend onderzoek verricht waarin de werkzaamheid van clopidogrel werd vergeleken met acetylsalicylzuur alleen.8 Het onderzoek (met een gemiddelde vervolgduur van 1,9 jaar) vond plaats bij ruim 19.000 patiënten met een recent CVA of myocardinfarct, of met perifeer vaatlijden (Gebu 1998; 32: 58-59). Het bleek dat bij 9,8% van de met clopidogrel behandelde patiënten het primaire eindpunt was opgetreden (niet-fataal hersen- of myocardinfarct of overlijden door cardiovasculaire aandoening), in vergelijking met 10,7% bij de alleen met acetylsalicylzuur behandelde patiënten in de controlegroep (NNT=111). Omgerekend per jaar waren deze respectievelijk 5,3% en 5,8%. Als alleen naar overlijden werd gekeken, waren de resultaten respectievelijk 5,8% en 6,0% (NNT=500). Ernstige bloedingen, zoals beoordeeld door de arts, traden bij clopidogrel op bij 132 patiënten en bij acetylsalicylzuur bij 149 patiënten (NNH=556). Clopidogrel bood in dit onderzoek dus slechts een geringe extra bescherming.8
In een ander onderzoek bij ruim 12.000 patiënten met acute coronaire syndromen zonder ST-elevatie kregen de patiënten binnen 24 uur clopidogrel of placebo gevolgd door acetylsalicylzuur (zie tabel 1).9 Na 12 maanden bleek dat bij 9,3% van de patiënten die clopidogrel gebruikten een niet-fataal CVA of myocardinfarct, of overlijden door cardiovasculaire oorzaken was opgetreden, tegenover 11,4% van de patiënten die de combinatie van placebo en acetylsalicylzuur gebruikten (NNT=48). Bij patiënten die clopidogrel gebruikten, kwamen significant vaker grote bloedingen voor (die een transfusie noodzakelijk maakten) dan bij de combinatie placebo en acetylsalicylzuur (3,7% vs. 2,7%, NNH=100), maar er was geen verschil in levensbedreigende bloedingen.9
In de praktijk wordt clopidogrel buiten het ziekenhuis vooral toegepast bij patiënten met een coronaire stent, na een zorgvuldige individuele risico-analyse.
DipyridamolDit middel is vooral onderzocht bij de secundaire preventie van CVA (Gebu 1998; 32: 58) en TIA (Gebu 1999; 33: 19-20), en blijft in dit artikel verder buiten beschouwing.
Glycoproteïne IIb/IIIa-receptorantagonisten én acetylsalicylzuur. De combinatie van acetylsalicylzuur met intraveneuze glycoproteïne IIb/IIIa-receptorantagonisten is in vergelijking met alleen acetylsalicylzuur, zowel onderzocht bij patiënten met een acuut coronair syndroom zonder ST-elevatie (onstabiele angina pectoris en non-Q-golf-myocardinfarct), bij acuut transmuraal infarct (acuut coronair syndroom met ST-elevatie) en bij patiënten die een percutane transluminale coronair angioplastiek (PTCA) ondergingen (zie tabel 1). In vrijwel alle onderzoeken kregen patiënten acetylsalicylzuur én heparine als standaardbehandeling, zowel in de controlegroep als in de experimenteel behandelde groep. De gemiddelde vervolgduur van de patiënten in de onderzoeken bedroeg 30 dagen.
In een meta-analyse is het effect van intraveneuze glycoproteïne IIb/IIIa-receptorantagonisten (abciximab, eptifibatide, lamifiban, tirofiban) onderzocht bij patiënten met een acuut coronair syndroom zonder ST-elevatie.10 Er werden zes gerandomiseerde en placebogecontroleerde onderzoeken met in totaal 31.402 patiënten opgenomen, waarvan er vijf dubbelblind waren uitgevoerd.11-16 De onderzoekers vonden dat 30 dagen na de randomisatie er in de groep die behandeld werd met plaatjesremmers bij 10,8% van de patiënten het primaire samengestelde eindpunt van overlijden of myocardinfarct was opgetreden, tegenover 11,8% in de controlegroep (ARR=0,01, NNT=106, NNH=106). Als alleen werd gekeken naar het eindpunt overlijden dan was er geen significant verschil tussen beide behandelingen, namelijk 2,05% in de interventiegroep versus 3,66% in de controlegroep (RR 0,90 [95%BI=0,80-1,02]). Na 30 dagen waren bij gebruik van de plaatjesremmers meer grote bloedingen opgetreden dan bij de controlebehandeling (2,4% vs. 1,4%, NNH=121). Van de patiënten onderging 38% binnen 30 dagen een percutane coronaire interventie (PCI) of een 'bypass'-operatie. Bij deze patiënten bleek de behandeling werkzaam te zijn, in tegenstelling tot patiënten die deze ingrepen niet hadden ondergaan.
De orale glycoproteïne IIb/IIIa-receptorantagonisten (lefradafiban, orbofiban, sibrafiban) zijn ook onderzocht bij patiënten met een acuut coronair syndroom zonder ST-elevatie. 17-20 Vier gerandomiseerde dubbelblinde fase 3-onderzoeken werden opgenomen in een meta-analyse met in totaal ruim 33.000 patiënten.21 De auteurs concluderen dat het gebruik van orale glycoproteïne IIb/IIIa-receptorantagonisten gepaard gaat met een toename van de mortaliteit en van myocardinfarcten. De in tabel 1 opgenomen meta-analyse bevat alleen de onderzoeken waarbij de indicatie myocardinfarct betrof. De conclusie komt overeen met die van de meta-analyse.
Voorts zijn intraveneuze glycoproteïne IIb/IIIa-receptorantagonisten onderzocht bij patiënten met een acuut coronair syndroom met ST-elevatie (het acute transmurale infarct). Er zijn zes gerandomiseerde open onderzoeken gepubliceerd bij in totaal meer dan 23.000 patiënten.22-27 Van deze onderzoeken is (nog) geen meta-analyse gepubliceerd. De in tabel 1 samengevatte resultaten tonen een positief effect op de eindpunten overlijden én reïnfarct. Op het eindpunt overlijden alleen is er echter geen statistisch significant verschil, namelijk 5,69% in de interventiegroep versus 5,75% in de controlegroep (RR 1,00 [95%BI=0,90-1,11]). Vanwege het open karakter is de betekenis van deze onderzoeken geringer dan die van dubbelblind opgezette onderzoeken.
Ten slotte zijn intraveneuze glycoproteïne IIb/IIIa-receptorantagonisten onderzocht bij patiënten die een PTCA ondergingen. In een meta-analyse van glycoproteïne IIb/IIIa-receptorantagonisten bij acute coronaire syndromen, is een subgroep van 6.337 patiënten onderzocht die tijdens de ziekenhuisopname een PCI ondergingen.28 Het bleek na 30 dagen dat bij deze patiënten de plaatjesremmers een sterkere risicoreductie van overlijden en myocardinfarct gaven dan bij patiënten die alleen medicatie ontvingen (OR 0,82 [95%BI=0,71-0,96] vs. OR 0,95 [95%BI=0,80-1,03]) uitgedrukt als odds ratio die vergelijkbaar is met het RR). Voorts bleek dit verschil groter te zijn als de PCI werd uitgevoerd tijdens behandeling met glycoproteïne IIb/IIIa-receptorantagonisten dan als deze middelen waren gestaakt (OR 0,74 [95%BI=0,57-0,96] vs. OR 0,87 [95%BI=0,72-1,06]). In de praktijk worden de (dure) glycoproteïne IIb/IIIa-receptorantagonisten alleen toegepast door gespecialiseerde cardiologen: interventiecardiologen en hoofden van zogenoemde 'coronary care units'.
Acetylsalicylzuur en ticlopidine. De werkzaamheid van ticlopidine en acetylsalicylzuur op de eindpunten overlijden en (re)infarct in vergelijking met een andere behandeling, is in vier gerandomiseerde open onderzoeken aangetoond bij patiënten die een PTCA ondergingen.29-32 Er werden overigens met ticlopidine wel significant meer bloedingscomplicaties gezien.


AcetylsalicylzuurBijwerkingen. Een beruchte bijwerking van acetylsalicylzuur is de tractus digestivusbloeding. Uit een patiëntcontrole-onderzoek waarin de associatie tussen het risico van ziekenhuisopname wegens een bloedend ulcus pepticum (endoscopische diagnose) en het profylactische gebruik van acetylsalicylzuur (van 300 mg of minder per dag), komt naar voren dat alle doseringen van acetylsalicylzuur gepaard gaan met een verhoogd risico.33 Voorts stijgt het risico met de dosering bij gebruik langer dan een maand, van 2,3 bij 75 mg/dag tot 3,9 bij 300 mg/dag.
In een meta-analyse van 24 gerandomiseerde onderzoeken (>66.000 patiënten) waarin de associatie tussen het gebruik van acetylsalicylzuur en het optreden van gastro-intestinale bloedingen werd onderzocht, komt ook naar voren dat langdurig gebruik (> 1 jaar) gepaard gaat met een significante toename van het aantal bloedingen in vergelijking met placebo (2,47% vs. 1,42%, NNH=106).34 Er werden geen aanwijzingen gevonden dat lagere doseringen of tabletten met gereguleerde afgifte (mga) de incidentie van bloedingen verlaagt. Van de meta-analyse werden die onderzoeken uitgesloten waarin sterk geselecteerd was op de categorie bloedingen, zoals bijvoorbeeld alleen grote bloedingen of die een ziekenhuisopname noodzakelijk maakten. Hiermee lijkt aannemelijk gemaakt dat het risico niet-dosisafhankelijk is.
In een meta-analyse van vijf primaire preventieonderzoeken komt naar voren dat acetylsalicylzuur het risico van een bloedig CVA niet significant verhoogd (OR 1,4 [95%BI=0,9-2,0])), maar wel van grote gastro-intestinale bloedingen (OR 1,7 [95%BI=1,4-2,1])).5 De mortaliteit (alle oorzaken) werd niet significant beïnvloed.
In een andere meta-analyse werd het risico van een bloedig CVA bij gebruik van acetylsalicylzuur onderzocht.35 Er werden 16 gerandomiseerde en placebogecontroleerde onderzoeken met in totaal 55.462 patiënten gevonden, waarvan er 14 secundaire preventieonderzoeken waren. De gemiddelde dosering van acetylsalicylzuur bedroeg 273 mg/dag en de gemiddelde behandelingsduur was 37 maanden. De resultaten toonden dat het AR van een bloedig CVA toenam met 12 per 10.000 personen (NNH=694). Opmerkelijk was dat acetylsalicylzuurgebruik in deze meta-analyse leidde tot een ARR van een onbloedig CVA van 0,4% (NNT=250).
Voorts komen bij acetylsalicylzuur overgevoeligheidsverschijnselen voor. Deze variëren van licht tot ernstig, zoals anafylactische shock.

Orale glycoproteïne IIb/IIIa-receptorantagonisten zijn niet werkzaam gebleken bij acute coronaire syndromen.

Contra-indicaties. De belangrijkste contra-indicaties voor het gebruik van acetylsalicylzuur als trombocytenaggregatieremmer zijn actief ulcus pepticum, erosieve gastritis, hemorragische diathese, hersenbloeding, ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <30 ml>Interacties. De werking van orale anticoagulantia wordt door acetylsalicylzuur versterkt, waardoor een verhoogde bloedingsneiging ontstaat.
In een recent verschenen onderzoek bij patiënten met artritis is gebleken dat ibuprofen de irreversibele plaatjesremming die door acetylsalicylzuur wordt geïnduceerd, antagoneert. Van de andere onderzochte NSAID's diclofenac of rofecoxib, en van paracetamol werd dit effect niet aangetoond.36 Omdat het hier een verschil in niet-klinische ofwel surrogaateindpunten betreft, is de klinische en praktische betekenis van de resultaten niet duidelijk.
Bij gelijktijdig gebruik van andere prostaglandinesynthetaseremmers of corticosteroïden wordt het ulcerogene effect van acetylsalicylzuur versterkt.
ClopidogrelBijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen zijn die op het maag-darmkanaal, zoals abdominale pijn, dyspepsie, diarree en misselijkheid. Voorts komen bloedingen voor, waaronder die van het maag-darmkanaal, purpura en epistaxis. Huidaandoeningen, zoals huiduitslag en jeuk komen ook voor, evenals stoornissen van het centrale en perifere zenuwstelsel.
Contra-indicaties. Ernstige leverfunctiestoornissen en bloedingen, zoals een ulcus pepticum of een intracraniale bloeding, gelden als contra-indicaties.
Interacties. Gelijktijdige toediening van clopidogrel met acetylsalicylzuur, heparine, trombolytica of NSAID's verhoogt de kans op bloedingen.
Ticlopidine. Bijwerkingen. Beenmergdepressie, die bij elke patiënt in meer of mindere mate wordt gezien, heeft grootschalig onderzoek van ticlopidine verhinderd.37
Glycoproteïne IIb/IIIa-receptorantagonisten.
Bijwerkingen. De meest frequente bijwerkingen van abciximab zijn bloedingen gedurende de eerste 36 uur na toediening (zie eerder). Bij ruim 4% van de patiënten komt een lichte trombocytopenie voor en bij 1% een ernstige vorm.
Van abciximab zijn de meest frequente andere bijwerkingen hypotensie, misselijkheid en braken, pijn op de borst, bradycardie en koorts. Door sommigen wordt wel voorgesteld om ter voorkoming van gastro-intestinale bloedingen een H2-receptorantagonist of een protonpompremmer toe te dienen. Voor de werkzaamheid hiervan bestaat echter geen wetenschappelijk bewijs.
Contra-indicaties. De belangrijkste contra-indicaties betreffen bloedingen of een verhoogd bloedingsrisico: actieve inwendige bloedingen, recent CVA of operatie, hemorragische diathese, trombopenie, retinopathie en hypertensie. Voorts is leverinsufficiëntie een contra-indicatie, alsmede ernstige nierfunctiestoornissen (behalve voor tirofiban).
Interacties. Van deze middelen zijn nog weinig interacties bekend. In feite geldt voor alle middelen dat zij bij voorkeur niet dienen te worden toegepast bij gelijktijdige trombolytische therapie.

Plaatsbepaling

De aggregatie van bloedplaatjes speelt een centrale rol bij het ontstaan van arteriële trombotische complicaties van atherosclerose, zoals onstabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct, beroerte en plotselinge dood. De plaatjesaggregatie kan via meerdere mechanismen verlopen, waarvan die via tromboxaan, trombine, collageen en ADP de bekendste zijn. Uiteindelijk wordt fibrinogeen, dat zich aan de fibrinogeenreceptor (de zgn. glycoproteïne IIb/IIIa-receptor) bindt, gebruikt om de verbinding tussen de plaatjes tot stand te brengen. Farmacologische bloedplaatjesaggregatieremming kan geschieden via beïnvloeding van tromboxaan (acetylsalicylzuur), ADP (clopidogrel) of door blokkade van de glycoproteïne IIb/IIIa-receptor (abciximab, eptifibatide en tirofiban). 
Acetylsalicylzuur reduceert het risico van infarct en overlijden bij patiënten met arterieel vaatlijden. Alle patiënten met een acuut coronair syndroom dienen daarom zo spoedig mogelijk acetylsalicylzuur te krijgen en dienen daarmee levenslang door te gaan. Hetzelfde geldt voor patiënten met chronisch coronair lijden die nog geen acetylsalicylzuur gebruiken. Het middel is direct werkzaam. In het geval van contra-indicaties kan clopidogrel worden gegeven. Ticlopidine is in Nederland niet meer in de handel vanwege de ernstige bijwerkingen.
In één onderzoek bij patiënten die een CVA of myocardinfarct hebben gehad, gaf clopidogrel minder recidiefinfarcten en overlijden dan acetylsalicylzuur alleen. Clopidogrel gaf wel meer grote bloedingen. Meer onderzoek is echter nodig. Ook bij acute coronaire syndromen zonder ST-elevatie is de werkzaamheid van clopidogrel in één onderzoek aangetoond, maar ook hier is meer onderzoek noodzakelijk om een definitieve plaatsbepaling te kunnen geven. In de praktijk wordt clopidogrel buiten het ziekenhuis en buiten onderzoeksverband niet routinematig toegepast. De belangrijkste toepassing is die bij secundaire preventie als er een contra-indicatie is voor acetylsalicylzuur.
De intraveneus toepasbare glycoproteïne IIb/IIIa-receptorantagonisten, geven in combinatie met acetylsalicylzuur bij percutane coronaire interventie een statistisch significante vermindering van overlijden en reïnfarcten, in vergelijking met acetylsalicylzuur alleen. In de praktijk worden deze dure middelen alleen toegepast door gespecialiseerde cardiologen, zoals interventie-cardiologen en hoofden van zogenoemde 'coronary care units'. De betekenis van glycoproteïne IIb/IIIa-receptorantagonisten bij acute coronaire syndromen met en zonder ST-elevatie is gering, terwijl er ook een risico van ernstige bloedingen bestaat. Het ligt voor de hand dat de oraal toepasbare glycoproteïne IIb/IIIa-receptorantagonisten niet verder zullen worden onderzocht, omdat de toepassing van deze middelen gepaard gaan met een toename in overlijden en reïnfarcten.

 

Trefwoorden: atherotrombose, coronaire trombose, bloedplpaatjesaggregatieremmers, acetylsalicylzuur, dipyrimadol, clopidogrel, triclopidine, abciximab, eptifibaptide, tirofiban

 

Stofnaam  Merknaam ®  Gemiddelde dagdosering  Prijs/30 dagen 
abciximab ReoPro (ampul) 10 mg 342,50 per ampul
acetylsalicylzuur  merkloos  30 mg   
80 mg
500 mg        
1,78 
1,47 
2,32 
  AlkaSeltzer  324 mg  5,74 per ampul 
  Aspégic 500 mg  8,75 
  Aspirine  40 mg
100 mg 
1,78 
3,46
  Aspirine (Prot)  100 mg  1,28 
  Aspirine  500 mg  4,16 
  Aspirine (kauwtablet) 500 mg  6,78 
  Aspro  320 mg  3,26 
  Aspro (bruis)  500 mg  6,59 
  Cardegic  100 mg 
160 mg 
300 mg 
1,47 
1,47 
1,47 
clopidogrel  Plavix  75 mg  54,11 
eptifibatide  Integrilin (ampul) 
Integrilin (inf.vlst)
20 mg 
75 mg 
20,96 per ampul 
65,97 per flacon 
tirofiban  Aggrastat (ampul)  12,5 mg  190,59 per ampul 
Overige stofnamen  Merknaam ®
diclofenac  merkloos, Cataflam, Voltaren 
dipyridamol  merkloos, Persantin 
heparine  Calparine, Heparine 'Leo' 
ibuprofen  merkloos, Advil, Brufen, Femaparin, Ibosure, Nurofen, Zafen 
paracetamol  merkloos, Momentum, Panadol 
rofecoxib  Vioxx 

1. Verheugt FWA. De morgenstond heeft onheil in de mond: circadiane variatie in bloedstolbaarheid en cardiovasculaire gebeurtenissen. Ned Tijdschr Geneeskd 1993; 137: 1184-1187.
2. Verheugt FWA, Brugada P. Sudden death after myocardial infarction: the forgotten thrombotic view. Am J Cardiol 1991; 67: 1130-1134. 
3. Verheugt FWA. Bloedplaatjesaggregatieremmers bij de behandeling van hartziekten. Ned Tijdschr Geneeskd 1993; 137: 1647-1650. 
4. Sanmuganathan PS, Ghahramani P, Jackson PR, Wallis EJ, Ramsay LE. Aspirin for primary prevention of coronary heart disease: safety and absolute benefit related to coronary risk derived from meta-analysis of randomised trials. Heart 2001; 85: 265-271. 
5. Hayden M, Pignone M, Phillips C, Mulrow C. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002; 136: 161-172. 
6. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy — I: prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994; 308: 81-106. 
7. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71-86. 
8. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329-1339. 
9. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494-502. 
10. Boersma E, Harrington RA, Moliterno DJ, White H, Théroux P, Werf F van de, et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: a meta-analysis of all major randomised clinical trials. Lancet 2002; 359: 189-198. 
11. The GUSTO IV-ACS Investigators. Effect of glycoprotein IIb/IIIa receptor blocker abciximab on outcome in patients with acute coronary syndromes without early revascularisation: the GUSTO IV-ACS randomised trial. Lancet 2001; 357: 1915-1924. 
12. The PARAGON Investigators. International, randomized, controlled trial of lamifiban (a platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitor), heparin, or both in unstable angina. Circulation 1998; 97: 2386-2395. 
13. The PARAGON-B Investigators. Randomized, placebo-controlled trial of titrated intravenous lamifiban for acute coronary syndromes. Circulation 2002; 105: 316-321. 
14. The PRISM Study Investigators. A comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin plus heparin for unstable angina. N Engl J Med 1998; 338: 1498-1505. 
15. The PRISM-PLUS Study Investigators. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 338: 1488-1497. 
16. The PURSUIT Trial Investigators. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 1998; 339: 436-443. 
17. Akkerhuis KM, Neuhaus K-L, Wilcox RG, Vahanian A, Boland J-L, Hoffmann J, et al. Safety and preliminary efficacy of one month glycoprotein IIb/IIIa inhibition with lefradafiban in patients with acute coronary syndromes without ST-elevation. A phase II study. Eur Heart J 2000; 21: 2042-2055. 
18. Cannon CP, McCabe CH, Wilcox RG, Langer A, Caspi A, Berink P, et al. Oral glycoprotein IIb/IIIa inhibition with orbofiban in patients with unstable coronary syndromes (OPUS-TIMI 16) trial. Circulation 2000; 102: 149-156. 
19. The SYMPHONY Investigators. Comparison of sibrafiban with aspirin for prevention of cardiovascular events after acute coronary syndromes: a randomised trial. Lancet 2000; 355: 337-345. 
20. Second SYMPHONY Investigators. Randomized trial of aspirin, sibrafiban, or both for secondary prevention after acute coronary syndromes. Circulation 2001; 103: 1727-1733. 
21. Newby LK, Califf RM, White HD, Harrington RA, Werf F van de, Granger CB, et al. The failure of orally administered glycoprotein IIb/IIIa inhibitors to prevent recurrent cardiac events. Am J Med 2002; 112: 647-658. 
22. The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic regimen (ASSENT)-3 Investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab or unfractionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet 2001; 358: 605-613. 
23. Antman EM, Louwerenburg HW, Baars HF, Wesdorp JCL, Hamer B, Bassand J-P, et al. Enoxaparin as adjunctive antithrombin therapy for ST-elevation myocardial infarction. Results of the ENTIRE Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 23 trial. Circulation 2002; 105: 1642-1649. 
24. The GUSTO V Investigators. Reperfusion therapy for acute myocardial infarction with fibrinolytic therapy or combination reduced fibrinolytic therapy and platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition: the GUSTO V randomised trial. Lancet 2001; 357: 1905-1914. 
25. Brener SJ, Zeymer U, Adgey AAJ, Vrobel TR, Ellis SG, Neuhaus K-L, et al. Eptifibatide and low-dose tissue plasminogen activator in acute myocardial infarction. The Integrilin and Low-Dose Thrombolysis in Acute Myocardial Infarction (INTRO AMI) Trial. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 377-386. 
26. Strategies for Patency Enhancement in the Emergency Department (SPEED) Group. Trial of abciximab with and without low-dose reteplase for acute myocardial infarction. Circulation 2000; 101: 2788-2794. 
27. Antman EM, Giugliano RP, Gibson CM, McCabe CH, Coussement P, Kleiman NS, et al. Abciximab facilitates the rate and extent of thrombolysis. Results of the Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) 14 Trial. Circulation 1999; 99: 2720-2732. 
28. Roffi M, Chew DP, Mukherjee D, Bhatt DL, White JA, Moliterno DJ, et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibtion in acute coronary syndromes. Gradient of benefit related to the revascularization strategy. Eur Heart J 2002; 23: 1441-1448. 
29. Balsano F, Rizzon P, Violi F, Scrutinio D, Cimminiello C, Aguglia F, et al. Antiplatelet treatment with ticlopidine in unstable angina. A controlled multicenter clinical trial. Circulation 1990; 82: 17-26. 
30. Bertrand ME, Legrand V, Boland J, Fleck E, Bonnier J, Emmanuelson H, et al. Randomized multicenter comparison of conventional anticoagulation versus antiplatelet therapy in unplanned and elective coronary stenting. The Full Anticoagulation versus Aspirin and Ticlopidine (FANTASTIC) study. Circulation 1998; 98: 1597-1603. 
31. Leon MB, Baim DS, Popma JJ, Gordon PC, Cutlip DE, Ho KKL, et al. A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimens after coronary-artery stenting. For the stent Anticoagulation Restenosis Study Investigators. N Engl J Med 1998; 339: 1665-1671. 
32. Urban P, Macaya C, Rupprecht H-J, Kiemeneij F, Emanuelsson H, Fontanelli A, et al. Randomized evaluation of anticoagulation versus antiplatelet therapy after coronary stent implantation in high-risk patients. The multicenter Aspirin and Ticlopidine Trial after Intracoronary Stenting (MATTIS). Circulation 1998; 98: 2126-2132. 
33. Weil J, Colin-Jones D, Langman M, Lawson D, Logan R, Murphy M, et al. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding. BMJ 1995; 310: 827-830. 
34. Derry S, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: meta-analysis. BMJ 2000; 321: 1183-1187. 
35. He J, Whelton PK, Vu B, Klag MJ. Aspirin and risk of hemorrhagic stroke. A meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 1998; 280: 1930-1935. 
36. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, Cucchiara AJ, DeMarco S, Tournier B, et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001; 345: 1809-1817. 
37. Verstraete M, Zoldhelyi P. Novel antithrombotic drugs in development. Drugs 1995; 49: 856-884.    

Auteurs

  • prof. dr F.W.A. Verheugt