Prenatale blootstelling aan valproïnezuur en taalvaardigheid

Achtergrond. Intra-uteriene blootstelling aan bepaalde anti-epileptica gaat gepaard met een verhoogd risico op ernstige aangeboren afwijkingen en is, vooral bij valproïnezuur (merkloos, Depakine®, Orfiril®, Propymal®), geassocieerd met verminderde intellectuele capaciteiten op de schoolgaande leeftijd (Gebu 2010; 44: 142-143). Er zijn aanwijzingen dat prenatale blootstelling aan valproïnezuur is gerelateerd aan een verlaagd intelligentiequotiënt (IQ) bij kinderen onder de schoolgaande leeftijd en een verminderd verbaal IQ bij oudere kinderen. Het is niet duidelijk wat de invloed is van anti-epileptica op de taalontwikkeling. Onderzoekers gingen daarom de invloed na van anti-epileptica op de taalvaardigheid.1

Methode. Voor deelname aan dit observationele onderzoek kwamen vrouwen met epilepsie en hun kinderen in aanmerking, en zij werden geworven via het Australische zwangerschapsregister voor vrouwen met epilepsie en verwante aandoeningen. Taalvaardigheid werd gemeten met behulp van een gevalideerde vragenlijst, de vierde editie van de ’Clinical Evaluation of Language Fundamentals’ (CELF-4). De CELF-4 wordt beschouwd als de gouden standaard voor het vaststellen van taalstoornissen of -achterstanden.2 Er worden woordkennis, zinconstructievaardigheden, en het vermogen om instructies op te volgen en zinnen te herhalen mee gemeten. De primaire uitkomstmaat was een zogenoemde kernscore (gemiddelde gestandaardiseerde score 100) die een beeld geeft van de algemene taalvaardigheid. Beoordelaars waren geblindeerd voor de blootstellingsstatus van de kinderen aan anti-epileptica.

Resultaat. In het Australische zwangerschapsregister werden 173 kinderen gevonden die prenataal waren blootgesteld aan anti-epileptica en hiervan namen uiteindelijk 102 deel aan het onderzoek. De deelnemende kinderen waren tussen zes en acht jaar oud. Kinderen met ernstige aangeboren afwijkingen of epilepsie werden van het onderzoek uitgesloten, omdat deze aandoeningen tevens risicofactoren zijn voor stoornissen van de intelligentie en de uitkomsten zouden kunnen vertekenen. Van de 102 kinderen waren 23 blootgesteld aan valproïnezuur, 34 aan carbamazepine (merkloos, Tegretol®), negen aan lamotrigine (merkloos, Lamictal®), één aan topiramaat (merkloos, Topamax®), één aan gabapentine (merkloos, Neurontin®) en 34 aan een combinatietherapie (waarvan 15 met valproïnezuur en 19 zonder). In totaal voldeden 19 kinderen (19%) aan het criterium van een matige tot ernstige taalachterstand (kernscore <77), terwijl het populatiegemiddelde 6% bedraagt. Het percentage kinderen met een taalachterstand was het hoogste in de groep kinderen die aan een combinatietherapie met valproïnezuur was blootgesteld, namelijk 60%. Daarna kwam monotherapie met valproïnezuur (30%) en vervolgens combinatietherapie zonder valproïnezuur (21%). De patiënt die was blootgesteld aan topiramaat had een ernstige taalachterstand. De gemiddelde CELF-4-kernscore bedroeg in het geval van blootstelling aan monotherapie met valproïnezuur 91,5 en in het geval van combinatietherapie 73,4, beide significant lager dan het gemiddelde gestandaardiseerde testgemiddelde van 100. Met name de laatste score werd als een klinisch relevant verschil beschouwd. De gemiddelde score van kinderen die waren blootgesteld aan monotherapie van carbamazepine of lamotrigine, of aan combinatietherapie zonder valproïnezuur verschilde niet significant van het gestandaardiseerde testgemiddelde. Er was een significante negatieve relatie tussen de dosering van valproïnezuur tijdens het eerste trimester en kernscores. Deze relatie was niet significant in het derde trimester. Conclusie onderzoekers. Intra-uteriene blootstelling aan valproïnezuur verhoogt het risico op taalstoornissen. Dit gegeven moet worden meegewogen als men beslissingen neemt over de behandeling van vrouwen met epilepsie in de vruchtbare leeftijd.

Plaatsbepaling

Bij de behandeling van epilepsie tijdens de zwangerschap moet een balans worden gevonden tussen de risico’s die zijn geassocieerd met foetale blootstelling aan anti-epileptica en de mogelijke schade die oncontroleerbare convulsies met zich mee brengen. Ofschoon de meeste kinderen die zijn blootgesteld aan anti-epileptica geen afwijkingen tonen, komen er steeds meer aanwijzingen dat intra-uteriene blootstelling aan deze middelen, in het bijzonder aan valproïnezuur, de cognitieve vaardigheden en het gedrag negatief kunnen beïnvloeden (Gebu 2010; 44: 142-143). Verder onderzoek zal duidelijk moeten maken wat de invloed van vroegtijdige opsporing en interventie op de taalachterstand is. Dit onderzoek bevestigt het risico op neurologische stoornissen, in het bijzonder van de taalontwikkeling, bij blootstelling aan valproïnezuur tijdens de zwangerschap en bevestigt tevens het advies om geen valproïnezuur te gebruiken tijdens de zwangerschap en met name het eerste trimester.



1. Nadebaum C, et al. Language skills of school-aged children prenatally exposed to antiepileptic drugs. Neurology 2011; 76: 719-726.
2. Semel E, et al. Clinical evaluation of language fundamentals, Australian Standardised edition. Marrickville: Harcourt Assessment, 2006.

Auteurs

  • dr D. Bijl