Placebo's en placebo-effecten

Terug naar boven

De ontdekking van het reële effect van een behandelingswijze ging gelijk op met de systematische ontwikkeling van geneesmiddelen waarvan het werkingsmechanisme berustte op farmacologische mechanismen. Na de Tweede Wereldoorlog werden steeds strengere eisen gesteld aan de werkzaamheid en veiligheid van geneesmiddelen. Het dubbelblinde, gerandomiseerde en placebogecontroleerde onderzoek geldt thans als standaard. De eis van dubbelblindheid werd gesteld omdat hiermee het effect van het middel zuiverder kon worden beoordeeld. Als arts en patiënt onkundig bleven over welk middel de patiënt kreeg, werd daarmee voorkomen dat zij overdreven verwachtingen zouden koesteren. De eis van randomisatie of aselecte toewijzing werd gesteld om te voorkomen dat een arts het middel met name ging voorschrijven aan patiënten waarbij hij of zij het meeste effect verwachtte.3

Bij het beoordelen van klinische onderzoeken of het genezen van individuele patiënten zijn drie aspecten te onderscheiden: het natuurlijk beloop, de specifieke effecten van een behandeling en de niet-specifieke effecten.4 

Natuurlijk beloop
Veel acute aandoeningen of exacerbaties bij chronische aandoeningen hebben een gunstig, natuurlijk beloop en genezen 'vanzelf'. Bij chronische aandoeningen vertoont de ernst van klachten vaak sterke fluctuaties. Indien een patiënt een arts raadpleegt op het moment dat deze de meeste klachten heeft, is het waarschijnlijk dat hierop in de loop van de tijd weer een afname van klachten volgt. Dit verschijnsel, namelijk dat ernstige klachten of symptomen teruggaan naar het meer gebruikelijke niveau van een patiënt, noemt men regressie naar het gemiddelde.5 Het wordt ook wel 'de vriend van de dokter' genoemd omdat, ongeacht wat een arts doet, na enige tijd de klachten gemiddeld zullen zijn afgenomen. Het verschijnsel treedt met name op bij variabelen of klachten die onderhevig zijn aan sterke variatie, zoals hypertensie, hoofdpijn, rugpijn en een verhoogd serumcholesterolgehalte. In de populatie, maar ook bij een individu vindt men af en toe extreem hoge of lage waarden, maar in het algemeen treft men gemiddelde waarden aan. Bij het gerandomiseerde, dubbelblinde en placebogecontroleerde geneesmiddelenonderzoek speelt regressie naar het gemiddelde een grote rol, omdat men hierbij vaak patiënten selecteert met extreme waarden op de te onderzoeken klacht of variabele. In de praktijk blijkt dat het effect van regressie naar het gemiddelde met name een rol speelt bij antidepressiva en antihistaminica. Dit effect is vaak groter dan de invloed van het geneesmiddel zelf. Het fenomeen moet duidelijk worden onderscheiden van het hieronder te bespreken placebo-effect.

Specifieke effecten
De specifieke effecten van een medische behandeling betreffen de effecten van een geneesmiddel of een operatie.

Niet-specifieke effecten
De niet-specifieke effecten van een behandeling worden toegeschreven aan andere factoren dan aan specifieke actieve componenten. Voorbeelden zijn interesse en aandacht van een arts, de verwachtingen van een patiënt en de reputatie van een arts. Deze niet-specifieke effecten worden vaak als synoniem gebruikt voor placebo-effecten. In het klinisch geneesmiddelenonderzoek worden placebo's toegepast teneinde de houding van patiënten in de behandelde en in de controlegroep zo gelijk mogelijk te maken. Hierdoor kan men de specifieke effecten van een geneesmiddel onderscheiden van de niet-specifieke. Patinten worden gerandomiseerd over een groep die het 'echte' geneesmiddel krijgt en een controlegroep die een placebo krijgt. Het waargenomen effect van een geneesmiddel in een klinisch onderzoek bestaat uit de som van het natuurlijk beloop van de aandoening, het specifieke farmacologische effect van het middel, de niet-specifieke effecten van de behandeling en de eventuele meetfouten. Hetzelfde geldt voor het waargenomen effect van het placebo in de controlegroep. Indien het natuurlijk beloop, de niet-specifieke effecten en de meetfouten in de beide groepen hetzelfde zijn, hetgeen stilzwijgend wordt aangenomen, dan geldt dat het gemeten effect van het geneesmiddel gelijk is aan het specifieke effect ervan minus het effect van het placebo.6

Er is op gewezen dat bij de berekeningen van resultaten van een behandeling in klinische onderzoeken de invloed van omgevingsfactoren op het natuurlijk beloop van aandoeningen vaak niet wordt meegeteld, waardoor veel te hoge succespercentages werden gemeten.7

Terug naar boven

Placebo-effecten zijn even oud als de geschiedenis van de geneeskunde.8 Wij weten thans dat vele oude medische procedures geen therapeutische werking hadden of zelfs gevaarlijk waren. Toch ging van dergelijke procedures vaak een gunstig effect uit, waardoor zij vaak gedurende lange perioden werden toegepast. Blijkbaar kende men een specifiek effect toe aan dergelijke procedures, terwijl in feite sprake was van een placebo-effect. 

Hippocrates had reeds opgemerkt dat klinische ervaring bedrieglijk kon zijn ('experientia fallax'). In de 16e eeuw werden door de beroemde legerarts Paré oorlogsverwondingen met brandende olie dichtgeschroeid. Vanaf de klassieke oudheid tot de vorige eeuw was de standaardbehandeling voor bijna iedere ziekte het aderlaten. In 1824 importeerde Frankrijk nog 33 miljoen bloedzuigers, die ook vaak als standaardbehandeling werden toegepast bij talrijke kwalen.9 Aan het begin van deze eeuw werd vasectomie toegepast vanwege het verjongende effect dat ervan zou uitgaan. Eén van de patiënten die er enthousiast over schreef was Sigmund Freud.10 Nog niet zo lang geleden meende men dat bij maagzweren allereerst leefregels moesten worden toegepast. Het doorbladeren van elk oud leerboek der geneeskunde brengt pagina na pagina andere, thans niet effectief geachte behandelingen aan het licht.

Eén van de eerste klassieke onderzoeken naar het placebo-effect betrof het ooit populaire afbinden van de arteria mammaria interna bij angina pectoris.11 Twee onafhankelijke groepen chirurgen, die een enkelblinde procedure volgden, verrichtten bij alle patiënten een bilaterale huidincisie. Bij een aantal aselect gekozen patiënten werd tevens het betroffen vat afgebonden. Uit het onderzoek bleek dat het afbinden van de arteria mammaria interna niet beter was dan een huidincisie en dat zo'n incisie een dramatisch en duurzaam therapeutisch effect had.

Een ander klassiek onderzoek betrof een groep van 200 patiënten in de huisartsenpraktijk met klachten van hoofdpijn, vage buikpijn, zere keel, hoesten en vermoeidheid.12 De patiënten werden gerandomiseerd over twee groepen. De eerste groep kreeg van de huisarts een 'positief consult': de klachten werden voorzien van een duidelijke diagnose en de patiënten kregen de verzekering dat het binnen enkele dagen zou verbeteren. De huisarts vertelde de andere groep niet te weten wat het was, maar dat ze altijd konden terugkomen wanneer het binnen enkele dagen niet over was. Van alle patiënten kreeg aselect de ene helft een recept voor thiamine 3 mg bedoeld als placebo, de andere niet. Na twee weken voelde 64% in de groep met het positieve consult zich beter tegen 39% in de andere groep. Of de patiënt wel of geen recept had gekregen, bleek geen invloed te hebben op het beloop. In dit experiment was het effect van de arts dus groter dan dat van het voorschrijven van geneesmiddelen.

In de huisartsenpraktijk is het placebo-effect sterk vervlochten met de diagnostische accuratesse van de huisarts en de effectiviteit van een behandeling. Indien een huisarts bij twijfel aan de diagnose een middel voorschrijft, dan is de kans groot dat er geen specifiek effect van het middel uitgaat. Het succes van de behandeling, het placebo-effect dus, kan dan misleidend werken en ertoe leiden dat de arts denkt dat de diagnose juist was en de behandeling effectief. Artsen die een antibioticum voorschrijven bij een virale luchtweginfectie kunnen het herstel van de patiënt aldus gaan beschouwen als een bevestiging van hun diagnose en behandeling. Men spreekt in dit verband wel van de 'therapeutische illusie'.2 Het voorschrijven van een antibioticum moet in dit geval worden opgevat als een therapeutische interventie, maar niet als rationele farmacotherapie omdat het middel niet inwerkt op het pathofysiologische substraat.

Terug naar boven

Over placebo's en placebo-effecten bestaan vele onjuiste ideeën. Allereerst is het een misverstand te menen dat placebo-effecten alleen optreden bij vage klachten of ingebeelde aandoeningen. Ze werken namelijk ook bij 'echte' ziekten.13 14 In twee academische ziekenhuizen in de VS werkten artsen en verpleegkundigen mee aan een vragenlijstonderzoek over hun kennis en toepassing van placebo's. Het bleek dat placebo's met name werden gegeven aan niet-geliefde patiënten waarvan werd gedacht dat zij hun pijnklachten overdreven en aan patiënten die geen baat hadden bij de gebruikelijke behandelingen. Als de patiënten positief reageerden op de placebo's dan werd dit door de artsen geïnterpreteerd als een bewijs dat de pijn geen fysiologische basis had.15 Sommigen gebruiken de reactie van een patiënt op het toepassen van een placebo om te bepalen of de klacht of aandoening 'echt' is. Een dergelijke handelwijze wordt tegenwoordig als onethisch beschouwd. Bij patiënten die positief reageren op een placebobehandeling kunnen toch ernstige ziekten aanwezig zijn.

Voorts is het een misverstand te menen dat placebo-effecten in klinische onderzoeken altijd bij ongeveer een derde van de patiënten optreden.4 Het placebo-effect is weliswaar gemiddeld hoog, maar kan bij de diverse onderzoeken uiteenlopen van 0-100%, afhankelijk van de aandoening en de gehanteerde effectmaat.

Een ander misverstand is te menen dat bepaalde persoonlijkheidstypen meer gevoelig zijn voor placebo-effecten. De gemoedsgesteldheid van de patiënt, zoals geïnduceerd door diens klachten, houdt wel verband met een gevoeligheid voor placebo.16 Met name erg angstige patiënten vertonen de grootste placebo-effecten.

Ook is het een misverstand dat alleen onwerkzame middelen een placebowerking hebben.17 Wanneer een antibioticum lege artis wordt toegepast, is het niet uitzonderlijk dat reeds een gunstig effect zichtbaar wordt voordat dit farmacologisch verklaarbaar is. Volgens sommigen zijn de meest voorgeschreven placebo's op dit moment antibiotica en rustgevende middelen.10 Van de vrij verkrijgbare geneesmiddelen zijn dit waarschijnlijk multivitaminepreparaten en homeopathische middelen (Gebu 1996; 30: 26-32) .

Tenslotte is het een misverstand te menen dat het voorschrijven van een placebo hetzelfde is als nietsdoen. Uit de reeds besproken onderzoeken blijkt duidelijk dat placebo's kunnen helpen.

Terug naar boven

Men kan drie typen verklaringen voor het placebo-effect onderscheiden: verklaringen op grond van fysiologische, onbewust psychische en bewust psychische fenomenen.

Fysiologische fenomenen
De verklaring op grond van fysiologische fenomenen omvat gewoonlijk zowel psychoneuro-endocrinologische als psychoneuro-immunologische componenten. Bij de eerste gaat het om de aanmaak van endogene morfine-achtige stoffen, namelijk de endorfinen.18  Het placebo-effect bij pijn zou deels kunnen worden verklaard door de verhoogde aanmaak van endogene opiaten.19-21 Bij blokkade van de werking van deze stoffen door naloxon, kon men echter bij pijn toch nog een placebo-effect opwekken.20 Men neemt dan ook aan dat er nog andere psychoneuro-endocrinologische systemen voor pijnonderdrukking bestaan.22 Geconcludeerd kan worden dat het effect van een placebo niet op een farmacologisch mechanisme berust, maar het gevolg is van de beleving van het slikken van een geneesmiddel door de patiënt. Wat de psychoneuro-immunologische component betreft, zijn er aanwijzingen dat het immuunsysteem niet onafhankelijk van het centrale zenuwstelsel functioneert.23 In de psychoneuro-immunologie is reeds veel bewijs voor de invloed van de gemoedsgesteldheid op allerlei reacties van het afweersysteem.24 Zo is bijvoorbeeld aangetoond dat angst en depressie het immuunsysteem remmen.25 Tevens komen uit dierproeven aanwijzingen dat Pavloviaanse conditioneringsprocedures de immunocompetentie kunnen verminderen.24 In een experimenteel onderzoek kregen ratten sacharinehoudend water te drinken, dat tevens het immunosuppressivum cyclofosfamide bevatte. Na het experiment bleek dat deze ratten een verlaagde concentratie aan hemagglutinerende antilichamen hadden ontwikkeld. Bij een herhaling van het experiment bleek dat als de ratten alleen het sacharinehoudende water kregen te drinken, hetzelfde effect optrad.24 Theoretisch zouden zulke procedures de immunocompetentie moeten kunnen potentiëren, maar tot nu toe is dat bij de mens niet aangetoond. Toepassingsmogelijkheden van het conditioneringsmodel kan men op het spoor komen door het afnemen van een behandelingsanamnese. Indien een patiënt op bepaalde aspecten van een behandeling in het verleden goed heeft gereageerd, kan men deze benutten om het effect van de huidige behandeling te vergroten. Men kan hierbij denken aan prikkels die in het verleden zijn geassocieerd met een verlichting van symptomen, zoals het gedrag van de arts, het verrichten van een lichamelijk onderzoek of het uitschrijven van een recept.26

Onbewust psychische fenomenen
De verklaring op grond van onbewust psychische fenomenen maakt gebruik van het model van de geconditioneerde reactie.27 Prikkels die in de jeugd van een patiënt hebben geleid tot genezing worden daar nu onbewust mee in verband gebracht. Het is momenteel duidelijk dat een groot aantal determinanten van sociaal gedrag niet open staat voor bewuste inspectie. Een groot gedeelte van de cognitieve en emotionele activiteit vindt in het brein plaats zonder dat men zich daarvan bewust is.28 De koppeling tussen geneeskundige procedures en genezing kan buiten het bewustzijn om tot stand zijn gekomen. Hierdoor zijn ook placebo-effecten bij dieren te verklaren.24

Bewust psychische fenomenen
De verklaring op grond van bewust psychische fenomenen werkt met een aantal hypothesen. Sommigen gaan uit van de werking van suggestie,29 anderen van het verminderen van angst als werkzaam onderdeel van de placeboreactie.13 Anderen, afkomstig uit de hoek van de 'biofeedback', benadrukken de rol van de verwachting bij het potentiëren van een therapeutisch effect.30 Sommigen zien het veranderen van de betekenis van de ziekte als belangrijkste mechanisme,31 terwijl anderen weer wijzen op het effect van de arts-patiëntrelatie.32 33

Samengevat kan worden gesteld dat het placebo-effect niet vanuit neurobiologisch gezichtspunt kan worden verklaard.34 De psychologische en gedragsmatige modellen bieden echter wel aanknopingspunten.35 Aangenomen wordt dat geloof, vertrouwen, conditionering, suggestie en optimisme een substraat hebben op neurobiologisch niveau.36 Met name het conditioneringsmodel biedt toepassingsmogelijkheden in de praktijk.

Terug naar boven

Er is onder meer onderzoek verricht naar het effect van de kleur en de grootte van tabletten en capsules en van de verschillen tussen zetpillen, orale middelen en injecties. We zouden dit placebo-onderzoek in engere zin kunnen noemen. Voor een goed begrip is het echter van belang de gehele therapeutische context te analyseren, omdat meer en meer blijkt dat de invloed daarvan op het welbevinden van de patiënt moeilijk kan worden overschat.

Gedrag van de dokter
Het gedrag van de dokter lijkt hierbij de voornaamste variabele te zijn. Voor het bevorderen van een goede arts-patiëntrelatie kan de arts gebruik maken van een aantal factoren.37 38

Zo zal de combinatie van het voorschrijven van inerte middelen met een optimistische voorspelling van het beloop van de ziekte suggereren dat het middel helpt en het placebo-effect versterken.12 Overeenstemming met de patiënt over de aard en oorzaak van de aandoening is daarnaast van groot belang voor de therapietrouw. Bij een vergelijking van de methoden van westerse psychotherapeuten en psychiaters met werkwijzen van helers in primitieve culturen, bleek dat het naamgevingsproces ofwel de diagnose en de overeenstemming daarover tussen heler en patiënt in beide behandelingswijzen de belangrijkste factor was die bijdroeg aan symptoomverlichting.39

In de huisartsenpraktijk is de toegevoegde waarde van lichamelijk onderzoek vaak gering ten opzichte van de anamnese.40 Het totaal van lichamelijk onderzoek, anamnese, aanvullend onderzoek en het uitschrijven van een recept werkt echter als een geconditioneerde stimulus. Zo'n stimulus wordt onbewust verbonden met vorige genezingen. Zowel het uiterlijk van de praktijk, het bekend staan als een succesvolle dokter, als het sociale aanzien van de arts hebben een aanmerkelijke geneeskracht.37

Volgens schattingen heeft 90% van alle uitgeschreven recepten geen causaal, maar alleen een symptomatisch effect op de klachten die ze zouden moeten bestrijden.41 Het placebo-effect is onder meer afhankelijk van het geloof dat de arts in het middel heeft. Wanneer deze sceptisch is over de werkzaamheid vermindert de werking.35 Er zijn aanwijzingen dat de arts diens vertrouwen of twijfel vooral uit door middel van onbewuste non-verbale signalen.42

Toedieningswijze en uiterlijk
De wijze van toediening en uiterlijke kenmerken van placebo's zijn eveneens van belang voor het te verwachten effect bij individuele patiënten. Grote capsules blijken in het algemeen meer effect te hebben dan kleine.43  Van gele capsules veronderstellen patiënten vaak een stimulerende en antidepressieve werking, terwijl van witte capsules een analgetische of narcotische werking zou uitgaan.43 Injecties zouden doorgaans effectiever zijn dan tabletten.44 In een vergelijkend onderzoek naar de behandeling van spataderen bleek een lokaal toegepaste placebo meer voordelen te bieden dan een oraal placebo.45 Het FNA kent voorschriften voor placebocapsules (wit, geel, rood, groen, blauw en bruin) en dranken (rood + zuur, geel + citroen, kleurloos + bitter, kleurloos + pepermunt en kleurloos + zout). De FNA-voorschriften voor de capsules zijn vooral bedoeld om richtlijnen te geven voor de bereiding van placebo's die nodig zijn voor een placebogecontroleerd onderzoek.

Placebo's hebben aantoonbare tijdseffect- en piekcurven. Er is sprake van cumulatieve effecten bij herhaalde toediening en na-effecten na stoppen van de toediening.46 Dosis-effectrelaties van placebo's zijn eveneens beschreven: twee placebocapsules hebben een groter effect dan één.44

Nocebo-effecten
De niet-specifieke invloeden van een behandeling kunnen echter ook schadelijke effecten opleveren. Men spreekt in dit verband van het nocebo ('ik zal schaden')-fenomeen. Uit een overzicht van 109 dubbelblinde onderzoeken met geneesmiddelen bleek dat de incidentie van bijwerkingen bij gezonde proefpersonen tijdens placebogebruik 19% was.47 Bijwerkingen, zoals slaperigheid en gastro-intestinale klachten, komen vaak voor,43 maar ook hoofdpijn, nervositeit, duizeligheid en obstipatie. Een nocebo-effect is, evenals een placebo-effect, niet farmacologisch verklaarbaar. Ernstige toxische reacties zijn derhalve niet op te vatten als een nocebo-effect, maar zijn farmacologische effecten van bijvoorbeeld het vehiculum of een overgevoeligheidsreactie op een toegevoegde kleurstof.

Actieve placebo's
Specifieke farmacologische effecten kunnen door instructie en suggestie sterk worden verbeterd, zoals is gebleken bij bronchusverwijdende medicatie.48 In combinatie met sterkwerkende medicatie treedt een versterkte geconditioneerde respons op.27  Placebo's werken het best wanneer ze in combinatie met sterk, specifiek werkende medicatie worden gebruikt of wanneer ze zelf ook een duidelijk waarneembaar, subjectief effect hebben op de patiënt.49 In sommige dubbelblinde onderzoeken maakt men gebruik van een 'placebogroep' die een farmacologisch actieve stof krijgt. Dit middel zou dan geen farmacologisch effect hebben op de aandoening, maar wel dezelfde subjectieve verschijnselen veroorzaken als het actieve middel. Zo is atropine gebruikt als 'placebo' vanwege de autonome bijverschijnselen die ook optreden bij amitriptyline, zoals een droge mond.50 Dergelijke farmacologisch actieve placebo's blijken in klinische onderzoeken een grotere werkzaamheid te hebben dan inerte.

Terug naar boven

Gevolgen van de WGBO
Placebo's worden tegenwoordig nog zelden voorgeschreven. De mogelijke associatie met kwakzalverij en de openheid die patiënten verwachten van hun arts over de behandeling, weerhoudt veel artsen ervan placebo's voor te schrijven. Anderen daarentegen schromen niet om middelen voor te schrijven waarvan de werkzaamheid niet is aangetoond, zoals homeopathische middelen. De Wet Geneeskundige Behandelingsovereenkomst (WGBO) verplicht de arts de patiënt volledig te informeren over voorgeschreven geneesmiddelen, de zogenaamde 'informed consent', en dit zal het voorschrijven van placebo's verder terugdringen. Merkwaardig genoeg hoeft de arts volgens diezelfde WGBO de patiënt niet te zeggen dat hij of zij onwerkzame middelen en dus in feite placebo's voorschrijft, in het geval van homeopathische middelen.

Toepassingsmogelijkheden
In de praktijk zijn er daarom nog slechts enkele mogelijkheden om het placebo-effect aan te wenden. Bij het genezen van klachten spelen geneesmiddelen slechts een kleine rol en de behandelend arts dient zich af te vragen of in het kader van een behandeling een placebo-effect nodig of wenselijk is.

Er zijn enkele mogelijkheden om de placebo-effecten van farmacologisch werkzame geneesmiddelen te optimaliseren. Zo zal men het placebo-effect van ijzertabletten bij patiënten met een slechts marginaal verlaagd hemoglobinegehalte kunnen vergroten door ijzer te propageren als het beste en altijd doeltreffende geneesmiddel bij anemie. Men bereikt hiermee niet dat het hemoglobinegehalte sneller stijgt, maar wel een vermindering van klachten bij de anemie. Een andere mogelijkheid is placebo's toe te passen bij patiënten die verslavende geneesmiddelen gebruiken en deze willen staken. In het kader van een afbouwprogramma kan men bijvoorbeeld de afspraak met de patiënt maken dat de apotheker geleidelijk de dosering van het middel zal verminderen en ergens in de loop van het afbouwprogramma het middel zal vervangen door een placebo. Hiermee voldoet men ook aan de eis van 'informed consent'. Voorts kan men een placebo-effect verkrijgen door de farmacologische werking van een middel oneigenlijk te gebruiken. De aangename werking van wrijfmiddelen bij spierpijn berust op de hyperemie van de huid en niet op die van de spieren. De belangrijkste toepassing van placebo's ligt tegenwoordig in het klinisch onderzoek. Velen beschouwen het geven van placebo's bij het onderzoek van nieuwe geneesmiddelen echter als onethisch indien er een behandeling voorhanden is waarvan de werkzaamheid al is vastgesteld.

* voor samenstelling zie Farmacotherapeutisch Kompas 1996; 1004