Placebo's en placebo-effecten - II

Dit artikel is het resultaat van wetenschappelijke stages die mw J. Zaal in het kader van haar opleiding tot arts en mw L. Bogaard in het kader van haar opleiding tot apotheker hebben gevolgd op het redactiebureau van het Geneesmiddelenbulletin. Het artikel is onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie tot stand gekomen.

Placebo’s en placebo-effecten worden al dan niet bewust door zorgverleners in de medische praktijk toegepast. Het benutten van het placebo-effect kan de behandeling optimaliseren en voordeel opleveren voor de patiënt. In dit artikel wordt onder meer ingegaan op de mogelijkheden die een zorgverlener heeft om de placeborespons te optimaliseren en welk effect valt te verwachten (Gebu 2017; 51: 13-20).

Zoals in Gebu 2016; 50: 135-144 werd vermeld hebben Amerikaanse onderzoekers in 1955 als één van de eersten de grootte van het placebo-effect onderzocht.1 Zij onderzochten 15 willekeurig gekozen placebogecontroleerde onderzoeken met 1.082 patiënten en berekenden een gemiddeld placebo-effect van 35,2%.1 In dit onderzoek werd echter het totale effect van de placebo’s onderzocht en dus eigenlijk de placeborespons (fig. 1). Daarnaast werd in de loop van de tijd door nieuw onderzoek duidelijk dat het placebo-effect verschilt per aandoening en dat de grootte van een algemeen placebo-effect of -respons niet is te bepalen. Dit komt ook naar voren uit onderzoek naar de fysiologische mechanismen die aan de basis liggen van het ontstaan van een placeborespons.

Figuur 1. De relatie tussen placeborespons en placebo-effect.

Fysiologische mechanismen. In een literatuuroverzicht uit 2008 werden de fysiologische mechanismen die kunnen meespelen bij het ontstaan van een placebo-effect op een rij gezet.2 Deze mechanismen verschillen afhankelijk van de aandoening en de conditionering en verwachting die de patiënt heeft opgebouwd. Er is nog onvoldoende bekend over deze fysiologische mechanismen maar in verschillende dierproeven en onderzoeken waarbij met een positron emissie tomografie (PET)-scan of ’magnetic resonance imaging’ (MRI)-scan de in de hersenen bij het placebo-effect betrokken gebieden zijn onderzocht, is voor een aantal van deze mechanismen een theoretische basis gelegd. Tot nu toe is van het mechanisme van het placebo-effect bij pijn het meeste bekend. Dit effect verloopt voor een groot deel via het opioïdesysteem. Het analgetische effect dat ontstaat via het opioïdesysteem wordt tegengegaan door cholecystokinine, een neurotransmitter die betrokken is bij het ervaren van pijn. In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek uit 1996 naar de betrokkenheid van het opioïdesysteem bij het placebo-effect bij pijn werd onderzocht of placebo-analgesie kon worden versterkt met de cholecystokinine-antagonist proglumide.3 Bij 340 gezonde vrijwilligers werd met een tourniquet rond de bovenarm gedurende ongeveer 1 uur ischemische pijn opgewekt. In het eerste kwartier werd gewacht tot een pijnscore van zeven op een schaal van nul (geen pijn) tot tien (ondraaglijke pijn). Vervolgens werd begonnen met de toediening van een placebo-infuus met 5% glucose. Daarna werd de groep verdeeld in placeboresponders en niet-placeboresponders op basis van de pijnscore (7 of minder). Vervolgens werd zonder dat de proefpersonen het merkten de opioïde-antagonist naloxon, proglumide of fysiologisch zout toegediend. 40 minuten na het aanbrengen van de tourniquet werd bij de placeboresponders een statistisch significant verschil in de pijnscore gevonden tussen de groep die naloxon en de groep die fysiologisch zout kreeg, met een pijnscore van respectievelijk 6,9 en 5,2 (verschil 1,7). De toediening van proglumide versterkte het placebo-effect bij placeboresponders statistisch significant na 35 minuten met een pijnscore van 4,4 vergeleken met de groep die fysiologisch zout kreeg toegediend (verschil 0,8). Hiermee was een duidelijke aanwijzing gevonden dat het placebo-effect bij pijn wordt gereguleerd via het opioïdesysteem in het lichaam. Bij de groep die niet op de toediening van placebo had gereageerd werd geen significant verschil gevonden na de toediening van naloxon, proglumide of fysiologisch zout.3 Mechanismen bij andere aandoeningen zijn uitsluitend onderzocht in dierproeven of biomedisch onderzoek bij mensen.2

De grootte van het placebo-effect. De grootte van het placebo-effect kan worden bepaald in driearmig onderzoek waarbij ook een groep die géén behandeling krijgt wordt onderzocht, om te kunnen corrigeren voor meetfouten in het onderzoek, het natuurlijke beloop en de overige niet-specifieke effecten, zoals de zorgverlener-patiëntinteracties, co-interventies en sociaal gewenst gedrag (Gebu 2016; 50: 135-144). Ook open en verborgen toediening van geneesmiddelen kan de grootte van het placebo-effect inzichtelijk maken (kader pag. 15). In gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek wordt het geneesmiddeleneffect bepaald met behulp van de placeborespons. Alhoewel met deze onderzoeken niet de grootte van het placebo-effect is te bepalen, kan men door een aantal van deze onderzoeken te vergelijken wel het verschil in placeborespons analyseren.

Verschil in grootte in placeborespons bij onderzoek naar twee veel gebruikte geneesmiddelen. Om inzicht te krijgen in de grootte en het verschil in placeborespons bij verschillende aandoeningen zijn voor twee veel gebruikte geneesmiddelen, het NSAID diclofenac en de protonpompremmer omeprazol, meta-analysen gezocht van gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek naar de werkzaamheid van deze geneesmiddelen. Waar geen meta-analysen van deze specifieke geneesmiddelen zijn gepubliceerd, is gezocht naar meta-analysen van de gehele geneesmiddelengroep.

NSAID’s bij lage rugpijn. In een meta-analyse uit 2008 werden 11 placebogecontroleerde onderzoeken naar de werkzaamheid van NSAID’s onderzocht bij 2.328 volwassenen met niet-specifieke lage rugpijn.5 De primaire uitkomstmaat waarmee ook de grootte van de placeborespons inzichtelijk werd gemaakt, was het aantal patiënten bij wie de klachten volgens de beoordeling van de onderzoekers binnen drie weken voldoende was verbeterd en die daarmee als klinisch relevant werd gezien. Deze uitkomstmaat werd gemeld in zeven onderzoeken waarin bij 289 van de 476 patiënten (60,7%) in de NSAID-groep een klinisch relevante verbetering werd gevonden. De respons in de placebogroep was echter ook hoog, namelijk 50,8% (243 van de 478 pat.). Het absolute risicoverschil met de placebogroep was 9,9%, een statistisch significant verschil (Number Needed to Treat (NNT) 10). Op grond van de resultaten in dit onderzoek zou de werkzaamheid van het geneesmiddel voor ongeveer 85% (50,8/60,7) worden bepaald door de placeborespons.5 De meeste rugpijnklachten zijn van korte duur en daarmee was op grond van het natuurlijke beloop reeds een hoge placeborespons te verwachten.6

Diclofenac bij migraine. In een meta-analyse uit 2013 werden vijf gerandomiseerde en placebogecontroleerde onderzoeken naar de werkzaamheid van diclofenac bij migraine bij 1.356 patiënten onderzocht.7 Migraine werd gedefinieerd volgens de criteria van de ’International Headache Society’8 en er waren geen beperkingen wat betreft frequentie, duur of type migraine. Patiënten waren ouder dan 18 jaar en mochten migraineprofylaxe gebruiken. De intensiteit van de pijn en de vermindering van de pijn werden gemeten met behulp van een visueel analoge schaal (VAS, 0-100 mm, 0 betekent geen pijn, 100 betekent ondraaglijke pijn) of op een vierpuntsschaal (geen, lichte, matige of ernstige pijn). De primaire uitkomstmaten waren het aantal patiënten dat na twee uur pijnvrij was en het aantal patiënten bij wie de hoofdpijn volgens eigen beoordeling na twee uur was verminderd van matig of ernstig naar licht. De dosering van diclofenac varieerde van 50 tot 100 mg. In de groep die diclofenac gebruikte waren 195 van de 873 patiënten pijnvrij na twee uur (22% [95%BI=17-25%]), in de placebogroep waren dit 67 van de 604 patiënten (11% [10-13%]). Het absolute risicoverschil was 11% (NNT 8,9 [6,7-13]). De pijn was verminderd bij 482 van de 873 patiënten in de diclofenacgroep (55% [47-65%]) en bij 236 van de 604 patiënten in de placebogroep (39% [ 36-41%]), een absoluut risicoverschil van 16% (NNT 6,2 [4,7-9,1]). Van de patiënten die bij het gebruik van diclofenac na twee uur pijnvrij zijn zou de helft (11/22) ook zonder het gebruik van diclofenac pijnvrij zijn geweest. In de groep waarbij de pijn verminderd is, geldt dit voor ongeveer 70% (39/55). De placeborespons is hiermee lager dan de placeborespons die werd gevonden bij NSAID’s bij lage rugpijn.7

Maagzuurremmers bij gastro-oesofageale reflux. In een meta-analyse uit 2010 werden 24 onderzoeken ingesloten waarbij maagzuurremmers, H₂antagonisten en protonpompremmers, voor de behandeling van gastro-oesofageale reflux werden vergeleken met een placebogroep.9 In 14 van deze onderzoeken werd de werkzaamheid van protonpompremmers vergeleken met een placebo. Er werden in totaal 5.948 patiënten ingesloten, waarbij 4.186 patiënten een protonpompremmer kregen en 1.762 een placebo. De primaire uitkomstmaat was het verdwijnen van alle klachten binnen de vervolgduur van de onderzoeken. Deze vervolgduur varieerde van 14 tot 56 dagen, waarbij het bij het merendeel 28 dagen bedroeg. Bij 14,5% van de patiënten in de placebogroep waren de refluxklachten aan het einde van het onderzoek verdwenen. Bij de patiënten behandeld met een protonpompremmer bedroeg dit 45,6%. De absolute risicoreductie (ARR) van een protonpompremmer in vergelijking met een placebo bedroeg hiermee 30,1% (NNT 4). Omeprazol zorgde in 42,4% van de gevallen voor het verdwijnen van de symptomen, tegenover 17,5% in de placebogroep (ARR 25,2%, NNT 4).9 De werkzaamheid van de protonpompremmers zou in dit onderzoek voor ongeveer 30% (14,5/45,6) worden bepaald door de placeborespons.

De grootte van het placebo-effect ten opzichte van het geneesmiddeleneffect. In een meta-analyse uit 2013 werd onderzocht of de grootte van het placebo-effect vergelijkbaar was met de grootte van het geneesmiddeleneffect.10 De auteurs namen als uitgangspunt de gerandomiseerde driearmige onderzoeken (een arm voor het natuurlijk beloop, een placebo- en een geneesmiddelengroep) die eerder waren ingesloten in een meta-analyse uit 2001 uit de Cochrane-bibliotheek naar het verschil in effect tussen een groep zonder behandeling en de placebogroep (Gebu 2016; 50: 135-144) .11 In totaal werden in de recente meta-analyse 152 onderzoeken bij verschillende aandoeningen ingesloten met 11.747 patiënten voor de vergelijking van geen behandeling met placebo en 12.576 patiënten voor de vergelijking van de behandeling met placebo ten opzichte van geneesmiddelen. Er werd een onderscheid gemaakt tussen onderzoeken met continue uitkomstmaten (uitkomsten met een schaalverdeling, zoals bloeddruk) en onderzoeken met binaire uitkomstmaten (bv. ja of nee). Bij de onderzoeken met continue uitkomsten was de grootte van het placebo-effect en het geneesmiddeleneffect vergelijkbaar. In onderzoeken met binaire uitkomsten was het gemiddelde placebo-effect lager dan het geneesmiddeleneffect. Dit werd bepaald met een ratio van het relatieve risico (RRR) van het geneesmiddeleneffect (aantal negatieve uitkomsten in de geneesmiddelengroep vs. de placebogroep) in vergelijking met het relatieve risico van het placebo-effect (aantal negatieve uitkomsten in de placebogroep vs. de natuurlijkbeloopgroep). Een waarde lager dan één betekende een groter geneesmiddeleneffect. De gemiddelde RRR was 0,72 (0,61-0,86). In de onderzoeken naar de behandeling van misselijkheid was de RRR 0,52 (0,35-0,77), een significant verschil. Bij de behandeling van stoppen met roken echter werd een niet-significant verschil gevonden met een RRR 0,96 (0,63-1,45).10 Bij binaire uitkomsten was het placebo-effect in het algemeen kleiner dan het geneesmiddeleneffect, maar was bij het stoppen met roken vergelijkbaar met het geneesmiddeleneffect. De auteurs vermoedden dat de hoge placeborespons die werd gevonden, werd veroorzaakt door het bij deze onderzoeken gevonden hogere risico op bias. Ook kan volgens hen hebben meegespeeld dat bij de aandoeningen met een hogere placeborespons vaker continue uitkomstmaten worden gebruikt. Ten slotte gaven zij aan dat onderzoeken met binaire uitkomstmaten meestal minder statistische zeggingskracht (power) hebben dan onderzoeken met continue uitkomstmaten en dit de resultaten kan hebben vertekend.

Omvang van de toepassing van placebo’s. Voor Neder­land zijn geen cijfers bekend, echter uit enquêtes gehouden bij Deense12 en Amerikaanse artsen13 bleek dat een substantieel deel van hen regelmatig placebo’s voorschreef. In het Deense onderzoek bleek uit de enquêtes van 503 artsen dat gemiddeld 60% van hen in het afgelopen jaar ten minste één keer een placebo had voorgeschreven. Meestal gebeurde dit in de vorm van een geneesmiddel dat off label (buiten de geregistreerde indicatie) werd voorgeschreven, bijvoorbeeld vitamine B, sedativa of antibiotica.12 In het Amerikaanse onderzoek meldde circa 50% van de 679 artsen dat zij regelmatig placebo’s voorschreven. Circa 15% van hen gebruikte daarvoor suikertabletten of injecties met fysiologisch zout. In de meeste gevallen werden echter ook als geneesmiddel geregistreerde middelen voorgeschreven, zoals pijnstillers, vitamines, antibiotica of sedativa.13

Placeboresponders. Wanneer de placeborespons wordt ingezet om een behandeling te optimaliseren is het handig te weten bij welke patiënten deze respons groot zal zijn en bij welke patiënten niet. Bij deze laatste groep lijkt een extra inspanning om de placeborespons te vergroten weinig toegevoegde waarde te hebben. In onderzoeken wordt daarom regelmatig getracht een typische placeboresponder te identificeren.

Genetische variatie. Aangenomen wordt dat de placeborespons verloopt via verschillende fysiologische mechanismen en dit maakt het aannemelijk dat genetische variaties op het gebied van deze neurotransmittersystemen variaties in de placeborespons zouden kunnen verklaren. Gerandomiseerd onderzoek waarin het effect van deze variaties op de werkzaamheid van geneesmiddelen wordt onderzocht, is op dit moment nog niet mogelijk vanwege het ontbreken van voldoende kennis over de genetische variaties die invloed hebben op de placeborespons.14

In 2013 is een onderzoek gepubliceerd waarin de mogelijke verbanden met enkele genetische variaties en de placeborespons is onderzocht.15 In dit onderzoek werden gegevens van vier gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken bij ernstige depressieve stoornis gecombineerd waarbij gedurende acht weken de werkzaamheid bij een groep van 319 patiënten die het antidepressivum bupropion gebruikten werd vergeleken met een groep van 257 patiënten die placebo gebruikten. De onderzoekers vonden statistisch significante associaties met remissie bij placebogebruik en twee variaties in genen van de serotoninereceptor en een variatie in één gen van de serotoninetransporter (transporteert serotonine vanuit de synaptische spleet terug in het presynaptische neuron). Ook werd een statistisch significant verband gevonden tussen een placeborespons en een genetische variatie in genen van de glucocorticoïdereceptor en de MAO_A-receptor.15 De auteurs geven aan dat alle statistische associaties niet-significant zijn als ze gecorrigeerd hadden voor het feit dat ze multipele testen hadden uitgevoerd, zoals met de Bonferroni-correctie. Deze associaties kunnen dus ook worden toegeschreven aan kanskapitalisatie (als men 100 associaties analyseert, zullen er op grond van het toeval 5 een significante relatie laten zien), waarmee de auteurs hun eigen conclusie relativeren.

Therapietrouw. Aangenomen wordt dat goede therapietrouw belangrijk is voor een goede werkzaamheid van geneesmiddelen, maar in Gebu 2012; 46: 49-55 is aangegeven dat de vraag of therapietrouwbevorderende maatregelen op lange termijn de morbiditeit en mortaliteit verlagen, niet kan worden beantwoord. In een meta-analyse uit 2014 werd de invloed onderzocht van therapietrouw en -ontrouw bij placebogebruikers en geneesmiddelengebruikers op de cardiovasculaire mortaliteit.16 Acht gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken naar de werkzaamheid van verschillende geneesmiddelen bij cardiovasculaire aandoeningen met in totaal 44.711 patiënten werden ingesloten. De primaire uitkomstmaat was de vermindering van de cardiovasculaire mortaliteit. De therapietrouw werd in zeven onderzoeken bepaald door het tellen van de tabletten en in één onderzoek door zelfrapportage van de patiënt. De grenswaarde voor therapietrouw werd in alle onderzoeken bepaald door het percentage ingenomen geneesmiddelen te bepalen. De grenswaarde varieerde van 66 tot 95%. De onderzoeksduur varieerde van gemiddeld tien maanden tot maximaal 8,5 jaar. 28,9% van het totale aantal patiënten werd ingedeeld in de groep met therapieontrouw. De auteurs waren geïnteresseerd in het verschil tussen de therapieontrouwe geneesmiddelengebruikers en de therapietrouwe placebogebruikers. De mortaliteit in de placebogroep met therapietrouw was 10,4% en in de geneesmiddelengroep met therapieontrouw 13,6% (odds ratio OR 0,68 [0,60-0,77]). De auteurs gaven als verklaring dat therapietrouwe patiënten zich over het algemeen ook beter houden aan niet-medicamenteuze adviezen en daardoor gezonder gedrag vertonen (het zgn. ’healthy adherer effect’). Therapietrouwe patiënten hebben vaak ook grotere verwachtingen van een behandeling en daarmee een grotere placeborespons. Dit werd echter niet in dit onderzoek aangetoond.16 Voorts is het de vraag of de therapietrouw en -ontrouw adequaat is gemeten.

Verwachting. Het placebo-effect lijkt deels te ontstaan door de verwachting die een patiënt heeft van de behandeling (Gebu 2016; 50: 135-144). Bij patiënten waarbij deze verwachting lager is, bijvoorbeeld bij patiënten met dementie, zou het placebo-effect dan ook kleiner moeten zijn.

Er is een alternatieve onderzoeksopzet met verborgen toediening van geneesmiddelen die het mogelijk maakt het placebo-effect te meten zonder gebruik te maken van een placebo. Deze manier van onderzoek wijkt af van het gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek. Ter illustratie zal hier één van dergelijke onderzoeken worden besproken, waarmee tevens inzicht wordt verkregen in de mate waarin verwachting bijdraagt aan het placebo-effect. In dit onderzoek werd de open toediening van een lidocaïne-oplossing (1%) als oppervlakte-anestheticum vergeleken met een verborgen toediening van lidocaïne 1% in de vorm van een pleister.17 In dit onderzoek werden 28 patiënten bij wie onlangs de ziekte van Alzheimer was vastgesteld vergeleken met een groep van 16 gezonde proefpersonen. Uitkomstmaat was de mate van pijn na het inbrengen van een naald in een bloedvat op de handrug om bloed af te nemen. Pijn werd gemeten met een numerieke pijnschaal waarbij nul duidt op geen pijn en tien op ondraaglijke pijn. In dit onderzoek werd geen VAS gebruikt omdat deze voor patiënten met de ziekte van Alzheimer mogelijk te ingewikkeld zou zijn. Bij het eerste bezoek werd na het prikken de lidocaïne-oplossing aangebracht en werd verteld dat de pijn hierdoor na enkele minuten zou afnemen. Daarna werd een pleister aangebracht. Bij een tweede bezoek werd na het prikken alleen een pleister aangebracht, waarbij niet werd toegelicht dat deze pleister lidocaïne bevatte. Pijn werd gemeten net voor en 15 minuten na de toediening van lidocaïne. De gemiddelde pijnscore voor toediening was 6,5, en verschilde niet statistisch significant tussen beide groepen. Bij de gezonde proefpersonen was de pijnafname na 15 minuten 63,4% na de open toediening en 20,9% na de verborgen toediening van lidocaïne. Bij de patiënten met de ziekte van Alzheimer was dit respectievelijk 63,2 en 22,7%, vergelijkbare percentages als bij gezonde proefpersonen hoewel betrouwbaarheidsintervallen niet werden gerapporteerd. Na één jaar werd het onderzoek herhaald met dezelfde patiënten en proefpersonen. Bij de patiënten met de ziekte van Alzheimer waren de symptomen, gemeten met de ’Mini Mental State Examination’ (MMSE, een schaal van 0 tot 30 waarmee het cognitief functioneren kan worden gemeten, een hogere score betekent beter cognitief functioneren) aanzienlijk verslechterd van gemiddeld 24 (van max. 30) naar 15,6. De pijnafname bij gezonde proefpersonen was nagenoeg niet veranderd. Bij de patiënten was de pijnafname bij de open toediening beduidend minder met 40,7% en bij de verborgen toediening onveranderd met 23%. De onderzoekers concludeerden dat het verlies van verwachtingsgerelateerde mechanismen de placeborespons bij patiënten met de ziekte van Alzheimer doet afnemen en hiermee ook de werkzaamheid van de behandeling. De waarde van de resultaten wordt echter beperkt door onder meer de ongebruikelijke opzet van het onderzoek, het geringe aantal patiënten en het ontbreken van powerberekeningen en betrouwbaarheidsintervallen in de publicatie. De resultaten zijn dan ook slechts hypothesegenererend en van onvoldoende kwaliteit om de hypothese te bevestigen.17

Andere kenmerken. Uit een meta-analyse uit 2008 naar de placeborespons bij migraineprofylaxe met verschillende geneesmiddelen werden 22 gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken met in totaal 2.408 patiënten onderzocht. Uit de meta-analyse bleek dat de placeborespons in Europese onderzoeken groter was dan bij onderzoeken uitgevoerd in Noord-Amerika.18 Het gemiddelde aantal patiënten met een aanvalsvermindering van meer dan 50% bij het gebruik van een placebo was 21% (13-28%). Het gemiddelde aantal patiënten met een verbetering van meer dan 50% was in Europese onderzoeken 25,4% en 16,8% in onderzoeken uit Noord-Amerika, een statistisch significant verschil (OR 2,57 [1,98-3,32]). Het tegenovergestelde gold voor de bijwerkingen. In Europese onderzoeken was het aantal patiënten met een bijwerking bij het gebruik van een placebo 22% en bij de patiënten in onderzoeken uit Noord-Amerika was dit 63%. Dit verschil was volgens de onderzoekers ook statistisch significant verschillend maar zij gaven geen odds ratio en betrouwbaarheidsinterval in hun publicatie. De auteurs zochten een verklaring in de socio-economische verschillen tussen de twee regio’s. Volgens hen was de ’informed consent’-procedure in Noord-Amerika veel uitgebreider en hadden de patiënten in onderzoeken meer informatie gekregen over de werkzaamheid en bijwerkingen van geneesmiddelen waardoor zij alerter werden op het ontstaan of uitblijven daarvan.18

Andere in de literatuur genoemde factoren die in theorie de placeborespons zouden kunnen beïnvloeden zijn angst (grotere angst geeft een verminderde werkzaamheid), optimisme over de behandeluitkomst (geeft een grotere werkzaamheid), en de beïnvloedbaarheid van de patiënt (waarbij patiënten die makkelijk beïnvloedbaar zijn bij een positieve boodschap ook een grotere werkzaamheid zouden ervaren).19 Het effect hiervan is echter nog niet in gerandomiseerd onderzoek onderzocht.

Optimaliseren van de placeborespons. Zowel patiënt als zorgverlener zijn gebaat bij een optimale behandeling. De placeborespons is daarmee een handvat geworden waarmee de werkzaamheid van een behandeling kan worden vergroot. Anderzijds is het van belang de noceborespons zo laag mogelijk te houden. Het inzetten van de placeborespons in de behandeling kan op verschillende manieren gebeuren. Allereerst kan dit door bij een geneesmiddel met een bewezen werkzaamheid de placeborespons te vergroten. In de praktijk komt het echter ook voor dat een geneesmiddel met een onbewezen werkzaamheid of onbewezen werkzaamheid bij een bepaalde aandoening wordt ingezet, waarbij de werkzaamheid van de behandeling vooral door de placeborespons wordt bepaald.

Verwachting. Eén van de manieren om de placeborespons te beïnvloeden is door de verwachtingen van de patiënt te sturen. In Gebu 2016; 50: 135-144 werd besproken dat de zorgverlener-patiëntrelatie daarbij een belangrijke factor is. Onderzoek naar de mate waarin deze relatie de behandeling kan beïnvloeden, is echter schaars. In een systematisch literatuuronderzoek uit 2001 werden alle onderzoeken naar de mate waarin de zorgverlener-patiëntrelatie de placeborespons kan beïnvloeden, onderzocht.20 Primaire uitkomstmaten waren de objectieve en de subjectieve gezondheidsstatus (niet nader omschreven) bij verschillende aandoeningen uiteenlopend van hypertensie tot kiespijn. In totaal werden 25 onderzoeken met 3.611 patiënten ingesloten. De onderzoeken bleken sterk heterogeen en niet geschikt om te worden gebruikt in een meta-analyse. In onderzoeken van matige kwaliteit werden positieve gezondheidseffecten gevonden, maar in onderzoeken van hoge kwaliteit werd geen significant effect gezien.20

Een voorbeeld uit de praktijk van een noceborespons die ontstaat door een veranderde verwachting van de patiënt is de omzetting van een merkgeneesmiddel naar een generiek geneesmiddel. In een gerandomiseerd onderzoek bij 65 gezonde vrijwilligers werd het effect van de wisseling van een merkgeneesmiddel naar een generiek geneesmiddel of een ander merk onderzocht.21 De proefpersonen kregen te horen dat het de bloeddrukverlager metoprolol betrof, in werkelijkheid bevatten al deze tabletten een placebo. Op de eerste onderzoeksdag kregen de proefpersonen de merkplacebo, tijdens de tweede onderzoeksdag kregen de proefpersonen of dezelfde merkplacebo, of een placebo met een ander merk, of een generieke placebo. Bij de groep die steeds dezelfde merkplacebo kreeg was de bloeddrukverlaging significant groter dan in beide andere groepen, 7,71 mm Hg ten opzichte van 2,74 mm Hg in de groep die de placebo met het andere merk kreeg en 3,26 in de groep die de generieke placebo kreeg. Het aantal bijwerkingen was groter in de groep die een generiek of een ander merk kreeg. De betekenis van dit onderzoek is beperkt doordat er geen dubbelblinde opzet is gebruikt en ook powerberekeningen ontbreken.21 Het geeft echter een indicatie dat de voortdurende omzetting van geneesmiddelen die plaatsvindt door het preferentiebeleid van de zorgverzekeraars ook invloed zou kunnen hebben op de werkzaamheid van geneesmiddelen.

Conditionering. In Gebu 1997; 31: 1-6 werd de mogelijke invloed van het uiterlijk en de toedieningsvorm op de placeborespons besproken. Daarin werd het belang genoemd van de wijze van toediening en de uiterlijke kenmerken van placebo’s voor het te verwachten effect bij individuele patiënten (kader rechterkolom). Recent zijn weinig gerandomiseerde onderzoeken met dit onderwerp gepubliceerd. In één gerandomiseerd dubbelblind onderzoek uit 2000 werd de analgetische invloed van toediening van een placebo per intramusculaire injectie vergeleken met een placebo­tablet.22 De patiënten werd in beide gevallen verteld dat het een pijnstiller betrof, namelijk een NSAID. De ernst van de pijn werd door de patiënt vastgelegd op een VAS. Vooraf werd bepaald dat er 20 patiënten per groep nodig waren om een verschil van 20% of meer in uitkomst te kunnen detecteren, een grens die door de onderzoekers als klinisch relevant werd geacht. Pijn werd gemeten voor de toediening en 30, 60, 90 en 120 minuten na de toediening. Alle patiënten kregen bij de toediening van de placebo een sinaasappeldrank waarbij werd verteld dat deze was bedoeld ter hydratatie. In werkelijkheid echter bevatte deze drank 800 mg van de pijnstiller ibuprofen. In totaal werden 77 patiënten die met pijnklachten op een eerstehulpafdeling kwamen ingesloten en hiervan voltooiden 64 patiënten het gehele onderzoeksprotocol: 33 in de groep die een tablet kreeg en 31 in de injectiegroep. De onderzoekers vonden op geen enkel moment een verschil in pijnafname tussen de twee groepen. De onderzoekers gaven als mogelijke verklaring dat de patiënten geen ervaring hadden met het gebruik van NSAID’s in een injectie en daarmee dus niet geconditioneerd waren voor een grotere werkzaamheid en geen verwachting hadden aangaande een grotere werkzaamheid. Het voorafgaande geneesmiddelengebruik is in dit onderzoek echter niet onderzocht. Bovendien zouden patiënten ook zonder voorafgaande ervaring injecties in het algemeen als ’sterker werkende’ geneesmiddelen kunnen beschouwen.22

Een andere manier om de placeborespons te beïnvloeden is door patiënten te conditioneren voor een bepaald effect van een geneesmiddel. Door de behandeling met een geneesmiddel ontstaat meestal een, positief of negatief, effect. Na verloop van tijd zal de patiënt hetzelfde effect blijven ervaren ook als hij zonder het te weten een placebo krijgt voorgeschreven. Voorwaarde is wel dat er voor de patiënt een duidelijk waarneembaar effect moet zijn. Door de omstandigheden van de geneesmiddel- en placebo-inname gelijk en goed herkenbaar voor de patiënt te houden, wordt dit effect mogelijk nog verder vergroot. Dit kan bijvoorbeeld door de tabletten van zowel het geneesmiddel als de placebo een herkenbare kleur te geven en toediening steeds in dezelfde ruimte te laten plaatsvinden.19

Ondanks dat het bestaan van een placebo-effect nog valt te bediscussiëren,11 is het duidelijk dat er wel degelijk een placeborespons bestaat. Een behandeling met een placebo zou hiermee dan ook als ethisch verantwoord kunnen worden beschouwd.30 Een lastig vraagstuk is echter of placebo­behandelingen in de praktijk zijn toegestaan. In de Wet op de Geneeskundige Behandelingsovereenkomst (WGBO) staat dat een patiënt door de zorgverlener moet worden geïnformeerd over zijn behandeling. Dit houdt onder meer in dat de aard en het doel van de behandeling, de te verwachten gevolgen en risico’s, eventuele alternatieve behandelingen en de vooruitzichten moeten worden toegelicht.31 Dit betekent daarmee ook dat wanneer een placebobehandeling wordt gegeven de patiënt daarvan op de hoogte zou moeten worden gesteld. Een groot deel van de werkzaamheid van placebo’s berust echter op het feit dat de patiënt verwacht een werkzame behandeling te krijgen. Eén van de mogelijkheden om deze problematiek te omzeilen is om in overleg met de patiënt af te spreken dat op geblindeerde wijze zijn geneesmiddel zal worden vervangen door een placebo.32 In een gerandomiseerd onderzoek uit 2010 werd de werkzaamheid van conditionering bij het verminderen van de dosering van medicatie bij kinderen die waren gelabeld als ’Attention Deficit Hyperactivity Disorder’ (ADHD) onderzocht.33 70 kinderen van zes tot twaalf jaar werden gerandomiseerd naar drie groepen. De eerste maand werd bij alle patiënten vastgesteld wat bij hen de meest werkzame dosering van amfetaminezouten (niet nader gespecificeerd) was. De controlegroep kreeg deze dosering vervolgens gedurende twee maanden. De tweede groep kreeg de eerste maand de meest werkzame dosis waarna in de tweede maand de dosering werd gehalveerd. De derde groep kreeg de eerste maand de meest werkzame dosis en een duidelijk herkenbare, groen met witte placebocapsule. In de tweede maand kreeg deze groep de helft van de dosering en dezelfde placebocapsule. Ouders en kinderen waren op de hoogte van de aard van de placebocapsule. De primaire uitkomstmaat was de score op de ’Inattention/Overactivity with Aggression (IOWA) Conners Rating Scale’ (ADHD-symptoomschaal van 0 tot 30, meer symptomen betekent een hogere score), ingevuld door de ouders en de leerkrachten. Na acht weken was de score in de groep met de gehalveerde dosering zonder placebo statistisch significant lager dan in de groep met placebo (effect size1,27). De werkzaamheid in deze groep zonder placebo was ook statistisch significant lager dan in de groep die de meest werkzame dosering kreeg (effect size 1,10). Er was geen verschil in score tussen de placebogroep en de groep met de meest werkzame dosering. De toevoeging van de placebocapsule aan de behandeling zorgde er in dit onderzoek voor dat het effect van de medicatie op de ADHD-gedragingen, zoals beoordeeld door de ouders en de leerkrachten, ondanks halvering van de dosering, behouden bleef.33

In een drie weken durend onderzoek uit 2010 met 80 patiënten met het prikkelbaredarmsyndroom werd het effect van het gebruik van een placebo (een capsule met uitsluitend vulstof) vergeleken met het natuurlijke beloop van de aandoening.34 De patiënten werden gerandomiseerd naar twee groepen: de eerste groep kreeg twee keer per dag een placebo, de andere groep kreeg geen behandeling. Aan de patiënten werd verteld dat het placebo geen werkzaam geneesmiddel bevatte en dat het placebo-effect een positieve invloed kan hebben op de symptomen. De patiënten mochten hun gebruikelijke geneesmiddelen blijven gebruiken. De ernst van de symptomen werd door de patiënten zelf bepaald met de ’Irritable Bowel Syndrome (IBS) Global Improvement Scale’ (van 1 een aanzienlijke verslechtering, tot 7 een aanzienlijke verbetering). Na drie weken was de gemiddelde symptoomscore 5,0 in de controlegroep en 3,9 in de placebogroep, een statistisch significant verschil in het voordeel van de placebogroep. Een beperking van dit onderzoek is dat niet werd vermeld of de patiënten tijdens het onderzoek meer van hun geneesmiddelen voor het prikkelbaredarmsyndroom hadden gebruikt. Dit kan de resultaten hebben vertekend.34

Door patiënten op de hoogte te stellen van een mogelijke placebobehandeling wordt aan de informatieplicht uit de WGBO voldaan en blijft de placeborespons zoveel mogelijk intact. Daarnaast kan echter door het gebruik van een placebo ook een noceborespons ontstaan, wanneer de verwachtingen ten aanzien van de behandeling negatief zijn. Ondanks dat een inert middel wordt toegediend, kan de patiënt op deze manier schade worden berokkend.

Het voorschrijven van bewezen onwerkzame geneesmiddelen en de off-labeltoepassing van geneesmiddelen bij een nog niet voldoende onderzochte indicatie kan ook als placebobehandeling worden beschouwd. Dit is zoals uit eerder besproken onderzoek blijkt (pag. 16) een regelmatig toegepaste handelwijze en zal niet per definitie als onethisch worden beschouwd. De patiënt doet dit zelf veelal onbewust door zelfzorgproducten, homeopathische geneesmiddelen of voedingssupplementen te gebruiken waarvan de werking niet is aangetoond.