Plaatsbepaling calciumantagonisten bij cardiovasculaire aandoeningen


 


Terug naar boven

Calciumantagonisten krijgen een steeds groter aandeel in de behandeling van angina pectoris, hypertensie en in de medicatie na een myocardinfarct.1 Hoewel het gebruik in ons land aanvankelijk achterbleef bij dat in andere landen, zoals Duitsland en Frankrijk, halen wij dit nu in. Zoals uit de grafiek blijkt is het aantal afgeleverde standaarddagdoseringen calciumantagonisten voor de indicatie hypertensie in Nederland in de jaren 1992-1994 met 35% gestegen. Het is de vraag of deze toename van het gebruik van calciumantagonisten te rechtvaardigen is op grond van onderzoeksgegevens. Deze vraag is vooral actueel nu steeds meer publicaties negatieve effecten van calciumantagonisten beschrijven. Verder zijn er enige tijd geleden nieuwe calciumantagonisten geïntroduceerd, met name in de dihydropyridinegroep, waartussen belangrijke verschillen bestaan.
Dit artikel heeft tot doel de betekenis te bespreken van de recente onderzoeksbevindingen voor de praktijk. Na een indeling van de calciumantagonisten, volgt een overzicht van de onderzoeken die aanleiding gaven tot controversen. Vervolgens komen per indicatie de toepassingen en aanbevelingen ter sprake. Tevens komen, voor zover voorhanden, onderzoeksgegevens over de groep van de nieuwe calciumantagonisten aan de orde.

 


Terug naar boven

Men onderscheidt drie groepen die grote farmacologische verschillen vertonen en andere bindingsplaatsen in de myocardcel hebben (zie tab. 2). Veel calciumantagonisten met een relatief korte halveringstijd hebben naast een kortwerkende toedieningsvorm met gereguleerde afgifte (mga) die geschikt is voor 1-2 dd gebruik. Verapamil (fenylalkylaminegroep) en diltiazem (benzothiazepinegroep) beïnvloeden vooral het geleidingssysteem en de contractiliteit van het hart, terwijl dihydropyridinen vooral perifere vaatverwijding veroorzaken (zie tab. 1). Voor een verdere uitleg van de farmacologische verschillen kan worden verwezen naar Gebu 1991; 25: 1-6 en het Farmacotherapeutisch Kompas 1996: 206-217. De diverse farmaceutische industrieën proberen zich van elkaar te onderscheiden met onderzoeken op surrogaat eindpunten en bijwerkingen. De belangrijkste bijwerkingen hoofdpijn, enkeloedeem en maagdarmklachten komen evenwel bij de verschillende calciumantagonisten goeddeels overeen. Obstipatie komt met name bij verapamil voor.

Tab. 1 VERSCHILLEN TUSSEN CALCIUMANTAGONISTEN

chronotopie verapamil diltiazem dihydropyridinen
vaatverwijding 0 9 0 9 0 8
inotropie 8
9 9
8
9
8 8
0 9

8=toename
9=afname
0=geen verandering

De tabel is vanwege layoutbeperkingen opgedeeld 4 stukken:
1. geneesmiddel, merknaam, dosering, sterkte, halveringstijd en inotropie
2. geneesmiddel, geregistreerde indicaties, geneesmiddel, gemiddelde dagdosis, prijs*** 30 dagen
3. prijsvergelijking

Tab. 2
(zie downloaddocument)

 


Terug naar boven

Meta-analysen.  De eerste meta-analyse die het gebruik van calciumantagonisten (verapamil, nifedipine, diltiazem en het niet in Nederland geregistreerde tiapamil en lidoflazine) bij het myocardinfarct en bij onstabiele angina pectoris onderzocht, werd reeds gepubliceerd in 1989.2 Deze omvatte 28 gerandomiseerde onderzoeken met in totaal 19.000 patiënten. Men constateerde toen al een duidelijke tendens tot een toename van de mortaliteit door het gebruik van calciumantagonisten, vooral van kortwerkend nifedipine. Die toename trad op bij onstabiele angina pectoris en bij het myocardinfarct zowel in de acute als in de late fase.2
De tweede meta-analyse, gepubliceerd in 1991, bevatte de 28 onderzoeken van de eerste meta-analyse aangevuld met drie onderzoeken over nifedipine, nicardipine en verapamil.3 Tussen de drie groepen calciumantagonisten werden geen significante verschillen gezien. Het relatieve mortaliteitsrisico bij het gebruik van dihydropyridinen, zoals nifedipine, was 1,16 [95% BI=0,99-1,35], terwijl dit voor verapamil 0,91 [95% BI=0,76-1,1] was en voor diltiazem 0,99 [95% BI = 0,8-1,24].3 Geen van de middelen liet dus een significant verhoogd risico zien, aangezien de waarde 1 binnen het betrouwbaarheidsinterval ligt.
Een derde meta-analyse, gepubliceerd in 1995, had betrekking op 16 placebogecontroleerde onderzoeken bij in totaal 8.350 patiënten met manifest coronairlijden die allen kortwerkend nifedipine gebruikten.4 Dit gebruik hing, afhankelijk van de dosering, samen met een verhoging van de mortaliteit. Het relatieve risico was voor nifedipine 30-50 mg 1,06 [95%BI=0,98-1,27] voor 60 mg 1,18 [95%BI=0,96-1,50] en voor 80 mg 2,83 [95%BI=1,35-5,93]. Hogere doseringen nifedipine van 80 mg/dag gaven dus een significant verhoogd relatief mortaliteitsrisico te zien, vergeleken met lagere doseringen of placebo.
Patiënt-controle-onderzoek. Een recent gepubliceerd patiëntcontrole-onderzoek gaf aanleiding tot veel consternatie.5 Het vergeleek de antihypertensieve medicatie van 623 hypertensiepatiënten die een myocardinfarct doormaakten met die van 2.032 controlepatiënten zonder een myocardinfarct. Men vergeleek eerst het gebruik van diuretica en kortwerkende calciumantagonisten. Het relatieve risico van een myocardinfarct was bij gebruik van een calciumantagonist 1,62 [95%BI=1,11-2,34], 60% hoger dan bij het gebruik van diuretica. Een tweede analyse betrof 384 patiënten die een myocardinfarct doormaakten en 1.108 controlepatiënten en vergeleek ß-blokkers met calciumantagonisten. Ook nu was bij gebruik van een calciumantagonist het risico van een myocardinfarct 60% groter. Het relatieve risico was 1,57 [95%BI=1,21-2,04]. Het betrof hier kortwerkende preparaten uit alle drie de groepen, met de volgende relatieve risico's: voor nifedipine 1,31 [95%BI=0,85-2,01], voor verapamil 1,61 [95%BI=1,19-2,17] en voor diltiazem 1,63 [95%BI=1,06-2,50]. Terwijl hogere doseringen ß-blokkers een lager relatief risico van een myocardinfarct lieten zien, gaven hogere doseringen calciumantagonisten een hoger relatief risico. De auteurs concluderen dat kortwerkende calciumantagonisten in vergelijking met diuretica of ß-blokkers, met name in hogere doseringen, het risico van een myocardinfarct doen toenemen. Verder menen zij dat eerst grote onderzoeken moeten worden afgewacht die een positief effect van calciumantagonisten op het verminderen van morbiditeit en mortaliteit aantonen.5
De resultaten ondersteunen de aanbeveling van de Amerikaanse consensus uit 1993 van het vijfde 'Joint National Committee on the detection, evaluation and treatment of high blood pressure'. Deze consensus beveelt voor de behandeling van hypertensie als eerste keuze de toepassing van diuretica en ß-blokkers aan.4 Deze adviezen komen overeen met die van Nederlands Huisartsen Genootschap, het Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing en het Farmacotherapeutisch Kompas. De resultaten van lopende onderzoeken met antihypertensieve medicamenten moeten worden afgewacht alvorens deze aanbevelingen kunnen worden gewijzigd.
Kritiek.  Op de meta-analysen volgde een scherp commentaar.7 De belangrijkste kritiek betrof de vraag of de groep patiënten die calciumantagonisten gebruikte wel vergelijkbaar was met de groep die diuretica of ß-blokkers kreeg of dat het hier om een groep met een verhoogd risico ging.6 In de tweede plaats zouden de negatieve aspecten van kortwerend nifedipine niet mogen worden doorgetrokken naar de andere calciumantagonisten. De verhoging van het mortaliteitsrisico bij nifedipine zou alleen gelden voor 80 mg/dag en niet voor de lagere doseringen. Ook had een bepaald onderzoek9 niet in de meta-analyse mogen worden opgenomen ('één stinkende vis kan de beste bouillabaisse verknoeien') vanwege een afwijkend risicoprofiel van de onderzoekspopulatie.
Mogelijke verklaringen.4.  Allereerste kan de toediening tijdens een myhocardinfarct hypotensie en reflextachycardie veroorzaken met een toename van ischemie of een verhoogd risico van een reïnfarct tot gevolg. Ook kan een ischemie toenemen door een 'steal effect'. Verder hebben calciumantagonisten een antitrombotische werking. Dat kan de verklaring zijn voor een verhoogd risico van bloedingen bij nifedipine en ook bij diltiazem. Zo kwam uit een onderzoek naar trombolyse bij het acute myocardinfarct een viermaal verhoogd risico van intracraniële bloedingen naar voren, indien de patiënt een calciumantagonist gebruikte.10 Bij nimodipine is dit erg uitgesproken, hetgeen aanleiding gaf tot een contra-indicatie in de perioperatieve periode. Tenslotte zijn het negatief-inotrope effect en de mogelijke proaritmogene werking van belang.
Standpunt US National Heart, Lung and Blood Institute van het US National Institute of Health (USNIH).
Naar aanleiding van de hier besproken publicaties heeft het USNIH een officiële waarschuwing doen uitgaan. Kortwerkende nifedipine, met name de hogere dosering, mag bij de behandeling van hypertensie, angina pectoris en myocardinfarct slechts met grote voorzorgen of helemaal niet worden toegepast.11 Volgens de USNIH is het nog onduidelijk of de conclusies ten aanzien van het kortwerkende nifedipine moeten worden uitgebreid naar de andere klassen calciumantagonisten, naar het langwerkende nifedipine en/of naar andere dihydropyridinen. Het instituut wijst er verder op dat gecontroleerde onderzoeken van adequate omvang met calciumantagonisten geen positieve effecten van deze middelen op de mortaliteit en op het optreden van reïnfarcten hebben aangetoond. Tenslotte benadrukt het USNIH dat van diuretica en ß-blokkers wel bekend is dat zij positieve effecten hebben op onder andere de mortaliteit. Het USNIH haalt daarbij tevens twee onderzoeken aan, waarvan er één nog niet is gepubliceerd.12 Beide maken melding van een verhoogd mortaliteitsrisico bij monotherapie van hypertensie bij ouderen met kortwerkend nifedipine (significant) en diltiazem (niet significant). Angina pectoris en myocardinfarcten kwamen ook vaker voor in een ander gecontroleerd onderzoek naar het anti-atherosclerotisch effect van isradipine in vergelijking tot dat van een diureticum.11

 


Terug naar boven

Calciumantagonisten zijn in Nederland met name geregistreerd voor de indicaties hypertensie en angina pectoris (variant en stabiel). Enkele middelen zijn daarnaast geregistreerd voor de indicatie ziekte van Raynaud, supraventriculaire ritmestoornissen, hypertrofische obstructieve cardiomyopathie en profylaxe van een reïnfarct (zie tab. 2).
De ziekte van Raynaud wordt hier niet verder besproken en voor de supraventriculaire ritmestoornissen wordt verwezen naar Gebu 1994; 28: 89-93. Nimodipine is geregistreerd voor de profylaxe van ischemische uitvalsverschijnselen na subarachnoïdale bloedingen. Het is niet geregistreerd voor de behandeling van hypertensie en angina pectoris en wordt hier niet verder besproken.
Hypertensie is, naast roken, diabetes mellitus en hypercholesterolemie, de belangrijkste risicofactor voor cardiovasculaire ziekten en cerebrovasculaire voorvallen. De behandeling van een verhoogd systolische en diastolische bloeddruk met diuretica en ß-blokkers vermindert het aantal complicaties, met name de cerebrovasculaire voorvallen en in mindere mate de acute coronaire syndromen.13 14 Calciumantagonisten verlagen de bloeddruk door perifere vasodilatatie, waardoor een lichte verhoging van de hartfrequentie kan optreden. Bij kortwerkend nifedipine is deze het grootst, bij de nieuwere dihydropyridinen, zoals nifedipine retard, amlodipine, isradipine, felodipine en lacidipine, is deze minder groot of zelfs afwezig bij langer durend gebruik.15 Verapamil en diltiazem hebben een negatief-inotrope werking, de nieuwere dihydropyridinen (nicardipine, felodipine, amlodipine, nefedipine mga) zijn nauwelijks negatief-inotroop.
Hoewel calciumantagonisten de bloeddruk verlagen, is er tot nu toe geen gunstig effect aangetoond op de complicaties van hypertensie. Monotherapie met calciumantagonisten, dus zonder een ß-blokker, is hierbij geen verstandige keuze. Een aantal onderzoeken loopt inmiddels, maar de resultaten ervan zijn nog niet gepubliceerd in tijdschriften met 'peer review'.
Middelen van eerste keuze bij hypertensie zijn diuretica (lage dosering thiazide 12,5-25 mg) of ß-blokkers en, bij bepaalde comorbiditeit, angiotensin converting enzyme (ACE)-remmers.16  Alleen bij contra-indicaties voor deze antihypertensiva komen andere groepen, zoals calciumantagonisten in aanmerking. Het is daarbij onbekend of de voorkeur uitgaat naar langwerkende vertegenwoordigers.
Bij acute behandeling van een hypertensieve crisis kan het kortwerkende nifedipine worden voorgeschreven.
Onderhoudsbehandeling van chronische (stabiele) angina pectoris is één van de belangrijkste indicaties voor calciumantagonisten. De werkzaamheid ervan op de klachten is vastgesteld, evenwel niet op de prognose. Zo bleek verapamil 360 mg/dag even effectief als propranolol 240 mg/dag17, kortwerkend nifedipine 60 mg/dag als atenolol 100 mg/dag18 en diltiazem 360 mg/dag als propranolol 240 mg/dag.17
De therapie van eerste keuze is een ß-blokker en/of een nitraat. Indien men calciumantagonisten bij deze indicatie voorschrijft moet men zich realiseren dat verapamil en diltiazem, en in mindere mate dihydropyridinen, een negatief-inotrope werking hebben. De combinatie van verapamil of diltiazem met een ß-blokker vergroot de kans op een atrioventriculair (AV) block.
Onstabiele angina pectoris is een aandoening waarbij frequente en langer durende aanvallen van angina pectoris optreden in rust en er gevaar dreigt van een myocardinfarct. In een onderzoek bij 173 patiënten met onstabiele angina pectoris is kortwerkend nifedipine 60 mg/dag vergeleken met een ß-blokker.19 Nifedipine had een nadelig effect op het ontstaan van een myocardinfarct. In de patiëntengroep die werd behandeld met nifedipine was het relatieve risico van een myocardinfarct 1,5 [95%BI=0,83-1,16]. Bij patiënten die reeds voor de aanvang van het onderzoek werden behandeld met ß-blokkers, leidde toevoeging van nifedipine tot een afname van het aantal ischemische perioden (relatief risico 0,68 [95%BI=0,47-0,97]. Het onderzoek werd voortijdig afgebroken in verband met het verhoogde risico van een myocardinfarct in de nifedipinegroep.19 Van de andere calciumantagonisten is alleen de intraveneuze toediening van diltiazem onderzocht en vergeleken met nitroglycerine bij 129 patiënten met onstabiele angina pectoris.20 Bij het gebruik van diltiazem traden in de eerste 48 uur na toediening significant minder ischemische perioden op.
Bij onstabiele angina pectoris is nifedipine dus gecontraïndiceerd, terwijl de andere calciumantagonisten hierbij onvoldoende zijn onderzocht. De therapie van eerste keuze is een ß-blokker, acetylsalicylzuur en eventueel heparine intraveneus.
Prinzmetal-angina pectoris is een zeer zeldzame variant van angina pectoris. De behandeling ervan dient door de cardioloog te geschieden. Bij een acute aanval wordt nitroglycerine sublinguaal of één capsule nifedipine sublinguaal of oraal gegeven.
Acuut myocardinfarct.  Kortwerkend nifedipine is het meest intensief onderzocht bij het acute myocardinfarct (Gebu 1995; 29: 123-129). Het heeft hierbij geen gunstig effect en veroorzaakt een lichte verhoging van de mortaliteit in de acute fase van het myocardinfarct.2-4 21 22 In een ander onderzoek bij 3.000 patiënten blood de werking van de nifedipine 4 dd 10 mg geen voordeel.23 Een vergelijkbaar resultaat werd gevonden in een ander onderzoek.24
Verapamil 3 dd 120 mg geeft geen verlaging van de mortaliteit bij toediening in de acute fase van het myocardinfarct, zoals bleek uit een groot onderzoek bij 1.436 patiënten.25 Bij 37 patiënten in de behandelde groep trad een AV-block of bradycardie op, tegenover 11 patiënten in de controlegroep (p<0,001).22 Diltiazem is voor deze indicatie niet onderzocht.
Trombolyse, acetylsalicylzuur en ß-blokkers vormen de therapie van eerste keuze in de acute fase van het myocardinfarct (Gebu 1995; 29: 123-129). Calciumantagonisten zijn gecontraïndiceerd.26
Postmyocardinfarct (secundaire preventieonderzoeken). 
Kortwerkende nifedipine 30 mg/dag,27 langwerkend verapamil 360 mg/dag28 en langwerkend diltiazem 240 mg/dag29 zijn onderzocht in de periode na het myocardinfarct. Geen van deze middelen leidde tot vermindering van de mortaliteit. Integendeel, nifedipine is zelfs gecontraïndiceerd in de postinfarctfase. In het DAVIT II-onderzoek had verapamil geen invloed op de overleving na een myocardinfarct, maar kon het de kans op een nieuw infarct verminderen. Pas in de subgroepanalyse bleek dat het voordeel van verapamil uitsluitend werd behaald in de subgroep zonder hartfalen, waarin men trouwens wel een gunstig effect op de overleving zag.28 Diltiazem verlaagde evenmin de mortaliteit, maar wel het aantal coronaire voorvallen bij patiënten met een ejectiefractie > 40%. Het aantal coronaire voorvallen nam echter toe bij patiënten met een ejectiefractie < 40%. Men dient te bedenken dat 55% van de patiënten tevens een ß-blokker gebruikte.29 Helaas zijn deze patiënten niet nader geanalyseerd.
Als secundaire preventie na het myocardinfarct zijn ß-blokkers, acetylsalicylzuur en ACE-remmers therapie van eerste keuze (Gebu 1995; 29: 123-129). Tevens is een intensieve risicoreductie noodzakelijk, waarvoor onder andere HMG-coA-reductaseremmers in aanmerking komen. Bij contra-indicaties voor ß-blokkers en bij afwezigheid van hartfalen valt de toepassing van verapamil te overwegen, dat recent voor deze indicatie is geregistreerd.
Non-Q-myocardinfarct.  Alleen diltiazem 4 dd 90 mg is onderzocht als secundaire preventie bij het non-Q-myocardinfarct, dat vroeger subendocardiaal of non-transmuraal infarct werd genoemd.30 De lage mortaliteit van het non-Q-myocardinfarct (4-5%) werd niet beïnvloed, maar wel het aantal coronaire voorvallen. Het onderzoek ondervond echter nogal wat kritiek. Twee derde van de patiënten kreeg teven een ß-blokker, de toegepaste statistische toetsing was eenzijdig en de onderzoeksduur kort, namelijk slechts 14 dagen. Voor een goed inzicht zijn onderzoeken nodig die veel langer duren, zoals die wél met ß-blokkers zijn verricht.
Diltiazem heeft derhalve geen plaats bij de secundaire preventie na het non-Q-myocardinfarct, ß-blokkers verdienen de voorkeur.
Linkerventrikelhypertrofie is een belangrijke onafhankelijke risicofactor voor cardiovasculaire ziekten.31 Door de verlaging van de bloeddruk neemt de linkerventrikelhypertrofie af, maar mogelijk spelen ook andere factoren een rol, zoals een blokkade van de sympathicus, het renine-angiotensine-aldosteron-systeem, of een afname van de calciumoverbelasting. Een geïsoleerde linkerventrikelhypertrofie zonder hypertensie vormt geen indicatie voor een behandeling met calciumantagonisten. Indien er tevens sprake is van hypertensie, zal men allereerst de hypertensie moeten behandelen. Er zijn geen gegevens bekend die wijzen op een positieve rol van calciumantagonisten bij deze diagnose.32
Atherosclerose.  In een onderzoek werd het effect werd het effect van nifedipine op de progressie van coronairlijden vergeleken met placebo. Nifedipine bleek geen effect te hebben op het voortschrijden van bestaande atherosclerotische laesies. Wel ontstonden er minder nieuwe laesies bij het gebruik van nifedipine vergeleken met placebo, maar de mortaliteit bij het gebruik van nifedipine was verhoogd. Calciumantagonisten zijn derhalve niet geïndiceerd als middel tegen atherosclerose.9 11
Hypertrofische obstructieve cardiomyopathie. 
Sommige calciumantagonisten, zoals nifedipine, verlagen de nabelasting en kunnen de drukgradiënt over het uitgangstraject van de linkerventrikel verhogen met een verergering van symptomen als gevolg. Nifedipine is dan ook gecontraïndiceerd bij patiënten met hypertrofische obstructieve cardiomyopathie.33 Verapamil 360 mg/dag werd bij 139 van deze patiënten vergeleken met propranolol 160 mg/dag.34 Verapamil gaf een beter resultaat dan propranolol, terwijl beide middelen beter waren dan geen therapie. De beste overleving (100%) vond men bij myectomie in combinatie met verapamil.34
Hartfalen. 
Verapamil, diltiazem en nifedipine zijn, vanwege het negatief-inotrope effect, gecontraïndiceerd bij hartfalen. De nieuwe dihydropyridinen zijn nauwelijks onderzocht in grote patiëntenpopulatie bij hartfalen, zodat men die niet moet toepassen. Hartfalen dient te worden behandeld met diuretica en ACE-remmers, eventueel aangevuld met digoxine en nitraten (Gebu 1992; 26: 37-39).

 


Terug naar boven

Voordat een clinicus meent calciumantagonisten voor te moeten schrijven, dient hij of zij zich te realiseren dat er voor de indicaties hypertensie en angina pectoris andere middelen van eerste en tweede keuze zijn met een bewezen effectiviteit. Een gunstig effect van calciumantagonisten op harde eindpunten, zoals mortaliteit en (re-)infarct, is bij deze indicaties niet aangetoond. Er is geen duidelijk indicatie in de eerste lijn waarvoor calciumantagonisten eerste keuze zijn, behoudens wanneer andere middelen zijn gecontraïndiceerd. Een uitzondering vormt de acute behandeling van een hypertensieve crisis. Prinzmetal-angina komt zeer zelden voor en de eventuele behandeling ervan met kortwerkend nifedipine dient door de cardioloog te geschieden. De ruime toepassing die calciumantagonisten hebben gevonden in de praktijk, staat in geen verhouding tot de bewezen positieve effecten van deze middelen.
Calciumantagonisten verlagen de bloeddruk en verminderen de symptomen bij angina pectoris. Ze werken nadelig bij onstabiele angina pectoris en vooral in de acute fase van het myocardinfarct. Een ischemie kan dan verergeren door neuronhumorale stimulatie of een 'stal effect'. Recente publicaties wijzen op het nadelige effect van kortwerkend nifedipine. Dit dient daarom niet meer te worden toegepast. Omtrent de veiligheid van langwerkende calciumantagonisten is onvoldoende bekend.
Voor de behandeling van hypertensie staan diuretica (lage dosering thiazide 12,5-25 mg) en ß-blokkers ter beschikking, beide met een bewezen effectiviteit en veiligheid. Bij bepaalde comorbiditeit komen ACE-remmers in aanmerking. Monotherapie van hypertensie met calciumantagonisten, dus zonder ß-blokkers, wordt afgeraden. Alleen bij contra-indicaties voor deze antihypertensiva komen calciumantagonisten in aanmerking, waarbij de voorkeur uitgaat naar langwerkende calciumantagoniten. Inmiddels is een groot aantal onderzoeken begonnen naar de voor- en nadelen van de calciumantagonisten bij hypertensie.
Bij chronische, stabiele angina pectoris verdienen ß-blokkers en nitraten de voorkeur. Bij contra-indicaties hiervoor kan men als monotherapie diltiazem en verapamil toepassen in niet te hoge doseringen. Als dihydropyridinen voorgeschreven worden, verdient het de voorkeur deze te combineren met ß-blokkers.
Bij onstabiele angina pectoris en het acute myocardinfarct dienen calciumantagonisten met grote terughoudendheid te worden toegepast. Kortwerkende nifedipine is hierbij gecontraïndiceerd als monotherapie. Bij onstabiele angina pectoris zijn ß-blokkers en acetylsalicylzuur, of eventueel heparine intraveneus, eerste keuze.
In de acute fase van het myocardinfarct zijn dihydropyridinen als monotherapie gecontraïndiceerd. Bij de secundaire preventie ervan zijn ß-blokkers, acetylsalicylzuur, ACE-remmers en/of HMG-coA-reductaseremmers aangewezen. Bij contra-indicaties voor deze middelen en bij het ontbreken van hartfalen (en een ejectiefractie > 40%) is verapamil een vervangend middel. De secundaire preventie van het non-Q-myocardinfarct onderscheidt zich niet van die van het myocardinfarct.
Linkerventrikelhypertrofie vormt geen indicatie voor behandeling van calciumantagonisten.
De behandeling van atherosclerose behoort niet tot het indicatiegebeid. Bij de behandeling van hypertrofische obstructieve cardiomyopathie komt verapamil in aanmerking.
Verapamil, diltiazem en nifedipine zijn gecontraïndiceerd bij hartfalen vanwege hun negatief-inotrope werking.



  1. Pilote L, Califf RM, Sapp S, Miller DP, Mark DB, Weaver WD et al. Regional variation across the United States in the management of acute myocardial infarction. N Engl J Med 1995; 333: 565-572. 
  2. Held PH, Yusuf S, Furberg CD. Calcium channel blockers in acute myocardial infarction and unstable angina: an overview. BMJ 1989; 299: 1187-1192. 
  3. Yusuf S, Held P, Furberg C. Update of effects of calcium antagonists in myocardial infarction or angina in light of the second Danish Verapamil Infraction Trial (DAVIT-II) and other recent studies. Am J Cardiol 1991; 67: 836-387. 
  4. Furberg CD, Psaty BM, Meyer JV. Nifedipine: dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation 1995; 92: 1326-1331. 
  5. Psaty BM, Heckbert SR, Koepsell TD, Siscovick DS, Raghunathan TE, Weiss NS et al. The risk of myocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies. JAMA 1995; 274: 620-625 
  6. Joint National Committee on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. The fifth report of the JNC (JNC V). Arch Intern Med 1993; 153: 154-183. 
  7. Opie LH, Messerli FH. Nifedipine and mortality: grave defects in the dossier. Circulation 1995; 92: 1068-1073. 
  8. Zwieten PA van, Tijssen JGP, Lie Kl, Leeuw PW de. Langdurige behandeling met calciumantagonisten: nuttige effecten en risico's. Ned Tijdschr Geneeskd 1995; 139: 2715-2721. 
  9. Lichtlen PR, Hugenholtz PG, Rafflenbeul W, Hecker H, Jost S, Nikutaa P et al. Retardation of coronary artery disease in humans by the calcium-channel blocker nifedipine: results of the INTACT-study (International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic Therapy). Cardiovasc Drugs Ther 1990; 4 suppl. 5: 1047-1068. 
  10. Gore JM, Sloan M, Price TR, Randall AM, Bovill E, Collen D et al. Intracerebral hemorrhage, cerebral infarction, and subdural hematoma after acute myocardial infarction and thrombolytic therapy in the Thrombolysis in Myocardial Infarction Study. Thrombolysis in myocardial infarction, phase II, pilot and clinical trial. Circulation 1991; 83: 448-459. 
  11. McCarthy M. US NIH issues warning on nifedipine. Lancet 1995; 346: 689-690. 
  12. Pahor M, Guralnik JM, Corti MC, Foley DJ, Carbonin P, Havlik RJ. Long-term survival and use of antihypertensive medications in older persons. J Am Geriatr Soc 1995; 43: 1191-1197. 
  13. The IPPPSH Collaborative Group. Cardiovascular risk and risk factors in a randomized trial of treatment based on the beta-blocker oxprenolol: the International Prospective Primary Prevention Study in Hypertension. J Hypertens 1985; 3: 379-392. 
  14. Collins R, Peto R, MacMahon S, Hebert P, Fiebach NH, Eberlein KA et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2. Short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological contaxt. Lancet 1990; 335: 827-838. 
  15. Muiesan G, Agabiti-Rosei E, Romanelli G, Muiesan ML, Castellano M, Beschi M. Adrenergic activity and left entricular. 
  16. Thien T, Lenders JWM. De NHG-Standaard Hypertensie na drie jaar ervaringen in de praktijk vanuit de tweede lijn. Hart Bulletin 1995; 26: 62-66. 
  17. Subramanian VB. Calciumantagonists in chronic stable angina pectoris. Amsterdam: Excerpta Medica, 1983, 97-116; 152-156; 217-229. 
  18. Findlay IN, MacLeod K, Ford M, Gillen G, Elliott AT, Dargie HJ et al. Treatment of angina pectoris with nifedipine and atenolol: effecacy and effect on cardiac function. Br Heart J 1986; 55: 240-245. 
  19. HINT Reserach Group. Early treatment of unstable angina in the coronary care unit: a randomised, double-blind, placebo controlled comparison of recurrent ischaemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both. Br Heart J 1986; 56: 400-413. 
  20. Göbel EJAM, Hautvast RWM, Gilst WH van, Spanjaard JN, Hillege HL, De Jongste MJL et al. Randomised, double blind trial of intravenous diltiazem versus glyceryl trinitrate for unstable angina pectoris. Lancet 1995; 346: 1653-1657. 
  21. Muller JE, Morrison J, Stone PH, Rude RE, Rosner B, Roberts R et al. Nifedipine therapy for patients with threatened and acute myocardial infarction: a randomized, double-blind, placebo-controlled comparison. Circulation 1984; 69: 740-747. 
  22. Simes PA, Overskeid K, Pedersen TR, Bathen J, Drivenes A, Froland GS et al. Evolution of infarct size during the early use of nifedipine in patients with acute myocardial infarction: the Norwegian Nifedipine Multicenter Trial. Circulation 1984; 70:"638-644. 
  23. Wilcox RG, Hampton JR, Banks DC, Birkhead JS, Brooksby IA, Burns-Cox CJ et al. Trial of early nifedipine in acute myocardial infarction: the TRENT study. Br Med J Clin Res Ed 1986; 293: 1204-1208. 
  24. Branagan JP, Walsh K, Kelly P, Collins WC, McCafferty D, Walsh MJ et al. Effect of early treatment with nifedipine in suspected acute myocardial infarction. Eur Heart J 1986; 7: 859-865. 
  25. The Danish Study Group on Verapamil in Myocardial Infarction. The Danish studies on verapamil in acute myocardial infarction. Br J Clin Pharmacol 1986; 21 suppl. 2: 197S-204S. 
  26. Pashos CL. Normand SL, Garfinkle JB, Newhouse JP, Epstein AM, McNeil BJ et al. Trends in the use of drug therapies in patients with acute myocardial infarction: 1988 to 1992. J Am Coll Cardiool 1994; 23: 1023-1030. 
  27. The Israel Sprint Study Group. Secondary prevention reinfarction Israeli nifedipine trial (SPRINT). a randomized intervention trial of nifedipine in patients with acute myocardial infarction. Eur Heart J 1988; 9: 354-364. 
  28. The Danish Verapamil Infarction Trial II (DAVIT-II). Effect of verapamil on mortality and major events after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1990; 66: 779-785. 
  29. The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. N Engl J Med 1988; 319: 385-392. 
  30. Gibson RS, Boden WE, Theroux P, Strauss HD, Pratt CM, Gheorghiade M et al. Diltiazem and reinfarction in patients with non-Q-wave myocardial infarction. Results of a double-blind, randomized, multicenter trial. N Engl J Med 1986; 315: 423-429. 
  31. Koren MJ, Devereux RB, Casale PN, Savage DD, Laragh JH. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension. Ann Intern Med 1991; 114: 345-352. 
  32. Cruickshank JM, Lewis J, Moore V, Dodd C. Reversibility of left ventricular hypertrophy by differing types of antihypertensive therapy. J Hum Hypertens 1992; 6: 85-90. 
  33. Betocchi S, Cannon RO, Watson RM, Bonow RO, Ostrow HG, Epstein SE et al. Effects of sublingual nifedipine on hemodynamics and systolic and diastolic function in patients with hypertrophic cardiomyopathy. circulation 1985; 72: 1001-1007. 
  34. Seiler C, Hess OM, Schoenbeck M, Turina J, Jenni R, Turina M et al. Longterm follow-up of medical versus surgical therapy for hypertrophic cardiomyopathy: a retrospective study. J Am Coll Cardiol 1991; 17: 634-642.

Auteurs

  • dr I.L.D. Nauta