Plaats van thiazolidinedionen bij diabetes mellitus type 2

Achtergrond.  Het in Gebu 2005; 39: 114 aangekondigde 'PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events' (PRO-Active)-onderzoek is recent gepubliceerd.1

Methode. 
In dit gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek is onderzocht wat het effect is van het toevoegen van pioglitazon aan bestaande behandelingen op het ontstaan van cardiovasculaire aandoeningen of overlijden. De onderzoekspopulatie bestond uit 5.238 Europese patiënten (gem. 'body mass index' (BMI) 30,9/kg/m2) met diabetes mellitus type 2 die al een cardiovasculaire ziekte hadden of hadden doorgemaakt en dus een hoog risico van cardiovasculaire aandoeningen en overlijden hebben. 2.605 patiënten werden gerandomiseerd naar een behandeling met pioglitazon, veelal 45 mg, en 2.633 patiënten kregen placebo. Een belangrijk deel van de onderzoekspopulatie was afkomstig uit Oost-Europa. Minder dan de helft van de onderzoekspopulatie gebruikte statinen.

Resultaten. 
Ten minste één gebeurtenis van het primaire gecombineerde eindpunt van mortaliteit (alle oorzaken), niet-fataal myocardinfarct, CVA, acuut coronair syndroom, noodzaak voor arteriële interventie en amputatie boven de enkels trad op bij 514 patiënten (20%) die pioglitazon gebruikten tegenover 572 bij patiënten (22%) die placebo gebruikten, hetgeen niet-significant verschilde. Het samengestelde secundaire eindpunt van mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct en CVA trad op bij 301 patiënten in de pioglitazongroep, tegenover 358 patiënten in de placebogroep (RR 0,84 [95%BI=0,72-0,98], absolute risicoreductie 0,02, Number Needed to Treat 50).
Toevoeging van pioglitazon aan bestaande therapie verbeterde de glykemische controle (verschil in HbA1c 0,5%), en maakte de kans dat de patiënt aansluitend moest worden behandeld met insuline kleiner. Er ontstonden geringe veranderingen in de lipidenconcentraties (daling triglyceriden, stijging HDL- en, in mindere mate, LDL-cholesterol), die overeenkwamen met de veranderingen die in eerder onderzoek met pioglitazon waren vastgesteld.
In het algemeen werd pioglitazon goed verdragen. Tijdens gebruik van pioglitazon nam wel het lichaamsgewicht belangrijk toe, met gemiddeld 4 kg ten opzichte van placebo. Voor een deel berustte deze toename op vochtretentie. Meer mensen rapporteerden oedeem (562 vs. 341), het aantal patiënten met hartfalen was hoger in de pioglitazongroep (281 vs. 198), evenals het aantal patiënten dat daarvoor moest worden opgenomen (149 vs. 108). Het aantal patiënten dat overleed aan hartfalen verschilde niet significant (25 vs. 22). 

Conclusie onderzoekers. 
Pioglitazon vermindert de kans op het krijgen van een myocardinfarct, een beroerte of op overlijden bij patiënten met diabetes type 2 (BMI >27/kg/m2) die een hoog cardiovasculair risico hebben.


De conclusie van de onderzoekers heeft alleen betrekking op het samengestelde secundaire eindpunt. Op het primaire, samengestelde eindpunt was er geen significant effect van het middel. Al met al lijken de TZD's daarom geen middelen waarmee het cardiovasculaire risico substantieel kan worden gereduceerd. Welke gevolgen heeft dit onderzoek nu voor de plaatsbepaling van thiazolidinedionen in de therapie? De resultaten van het PRO-Active-onderzoek zijn te klein en te weinig eenduidig om hier duidelijke conclusies voor de klinische praktijk aan te kunnen verbinden. Zij gelden bovendien voor een subgroep van patiënten met een cardiovasculaire aandoening en centrale obesitas. Daarmee verandert er eigenlijk niets aan de conclusies zoals gesteld in de plaatsbepaling van het artikel over thiazolidinedionen in Gebu 2005; 39 107-115. Thiazolidinedionen zijn geen eerstekeuzemiddelen voor monotherapie bij patiënten met diabetes mellitus type 2. Het eerstekeuzemiddel is en blijft metformine. Bij intolerantie voor, falen van of contra-indicaties voor metformine, kan men kiezen tussen sulfonylureumderivaten en thiazolidinedionen. Het is zonder meer duidelijk dat de voor thiazolidinedionen geldende contra-indicaties, waaronder hartfalen, in acht moeten worden genomen. Nieuwe vragen die naar aanleiding van dit onderzoek kunnen worden gesteld zijn: is het positieve effect ook aanwezig bij patiënten die al worden behandeld met statinen en bij welke patiënten is het risico van hartfalen het meest uitgesproken?



1. Dormandy JA, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279-1289.   

Auteurs

  • dr C.J. Tack, prof. dr P. Smits