In het kort Artikel

PCSK9-remmers bij familiaire hypercholesterolemie


Samenvatting

Een verhoogde LDL-cholesterolconcentratie is één van de risicofactoren voor atherosclerotisch vaatlijden die met leefstijlmaatregelen of medicatie te beïnvloeden zijn. Patiënten met familiaire hypercholesterolemie (FH) hebben ten gevolge van een sterk verhoogd LDL-cholesterol een hoog risico op het ontwikkelen van deze vorm van vaatlijden op jonge leeftijd. Er is vrijwel altijd farmacotherapie nodig om de LDL-cholesterolconcentratie te verlagen. Er zijn bij FH echter geen gerandomiseerde studies verricht naar het effect van het verlagen van het LDL-cholesterol op cardiovasculaire eindpunten. Op basis van observationele onderzoeken is aannemelijk dat verlaging van het cholesterol, de dominante risicofactor bij FH, leidt tot een reductie van het risico op atherosclerotisch vaatlijden. Daarnaast is het effect van het verlagen van het LDL-cholesterol bij patiënten zonder FH wel aangetoond in gerandomiseerde studies. Ook is in gerandomiseerd onderzoek aangetoond dat PCSK9-remmers toegepast naast een statine het LDL-cholesterol aanvullend verlagen bij patiënten zonder FH en daarmee ook een rol kunnen hebben. Vanwege de relatief hoge prijs worden de PCSK9-remmers gereserveerd voor patiënten met een hoog cardiovasculair risico en een te hoge LDL-cholesterolconcentratie volgens de richtlijn, ondanks behandeling met reguliere cholesterolverlagende middelen in maximaal verdraagbare dosering, zoals een potente statine en ezetimib.

CME-toets 
Bij dit artikel horen geaccrediteerde toetsvragen (i.s.m. NTvG CME).
Maak toets


Wat is het standpunt van het Ge-Bu?
  • Er zijn geen gerandomiseerde studies verricht naar het effect van de verlaging van de LDL-cholesterolconcentratie op het risico op atherosclerotisch vaatlijden bij patiënten met familiaire hypercholesterolemie. Dergelijke studies zijn op ethische gronden onaanvaardbaar en zullen daarom niet worden uitgevoerd.
  • Uit de resultaten van observationeel onderzoek kan worden aangetoond dat bij patiënten met familiaire hypercholesterolemie een causaal verband bestaat tussen de hoogte van de LDL-cholesterolconcentratie en het ontstaan van atherosclerotisch vaatlijden.
  • Het gebruik van PCSK9-remmers leidt bij patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie die al worden behandeld met een statine en/of ezetimib tot een daling van de LDL-cholesterolconcentratie van circa 50% in gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies.
  • In navolging van nationale en internationale richtlijnen wordt het effect van PCSK9-remmers bij heterozygote familiaire hypercholesterolemie voldoende bewezen geacht om de prognose op atherosclerotisch vaatlijden te verbeteren.

Eind 2020 heeft het televisieprogramma Radar (AVRO/TROS) een uitzending gemaakt over de relatie tussen de hoogte van het ‘low density’-lipoproteïne (LDL)-cholesterol en atherosclerotisch vaatlijden (hartinfarct, cerebrovasculair accident (CVA)/transient ischemic attack (TIA) of claudicatio intermittens) (Radar 2020). In de uitzending is het bestaan van familiaire hypercholesterolemie (FH) en het belang van het verlagen van het LDL-cholesterol bij patiënten met FH in twijfel getrokken. De behandeling van patiënten met FH met de cholesterolverlagende PCSK (proproteïne-convertase subtilisine-kexine) type 9-remmers werd als onvoldoende bewezen aangemerkt. Er werd gesteld dat deze middelen onterecht werden toegepast bij patiënten met FH. De Nederlandse Hartstichting heeft in samenwerking met de beroepsverenigingen van cardiologen, internisten, kinderartsen en huisartsen direct afstand genomen van de uitzending.1 Het belangrijkste argument in de uitzending om terughoudend te zijn met cholesterolverlagende behandeling bij FH was het ontbreken van het hoogste niveau van wetenschappelijk bewijs, de gerandomiseerde dubbelblinde studie naar harde klinische eindpunten. 

Is onderzoek naar harde eindpunten haalbaar?

Bewijs voor de effectiviteit van LDL-cholesterolverlaging uit gerandomiseerd onderzoek ontbreekt. Ondanks de ernst van FH is het echter onwaarschijnlijk dat er ooit gerandomiseerde studies naar LDL-cholesterolverlaging bij FH zullen worden opgezet. Voor onderzoek naar klinisch relevante eindpunten is een groot aantal patiënten nodig of een jarenlange follow-up. Er bestaat echter uitgebreid bewijs voor de oorzakelijke relatie tussen de hoogte van het LDL-cholesterol en vasculaire eindpunten bij patiënten zonder FH. Ook zijn er aanwijzingen voor gebruik van cholesterolverlagers bij FH uit observationele studies naar het natuurlijk beloop bij patiënten met FH en het beloop na behandeling. Tenslotte zijn er ook gegevens uit gerandomiseerde studies naar het effect van PCSK9-remmers op de LDL-cholesterolconcentratie bij FH.

De bewezen oorzakelijke relatie tussen LDL-cholesterol en atherosclerotisch vaatlijden maakt het onthouden van een behandeling aan patiënten met FH in gerandomiseerde placebogecontroleerde studies ethisch onaanvaardbaar. ‘Normalisatie’ van het LDL-cholesterol als surrogaateindpunt is in nationale en internationale richtlijnen een onderbouwd behandeldoel voor de behandeling van patiënten met FH.

Kan een klinisch relevant effect worden verwacht?

Cholesterolverlaging is geen wondermiddel. Zonder behandeling zal niet iedere patiënt atherosclerotisch vaatlijden ontwikkelen, en bij preventieve behandeling zullen niet alle eindpunten worden voorkomen. Het aantal patiënten dat behandeld dient te worden om één relevant eindpunt te voorkomen (number needed to treat, NNT) toont het effect van de behandeling. Het NNT is afhankelijk van twee factoren, het absolute risico op vaatlijden en het effect van een behandeling op de risicofactor. Bij patiënten met FH is het absolute risico op atherosclerotisch vaatlijden groot en ontwikkelen deze patiënten vroegtijdig (veelal voor het 50ste levensjaar) atherosclerotisch vaatlijden. De meeste winst van de behandeling valt te verwachten bij patiënten met het hoogste LDL-cholesterol, zoals patiënten met FH. Hoewel de NNT bij patiënten met FH niet bekend is, zal deze lager zijn dan in een populatie zonder FH.


De hoogte van de LDL-cholesterolconcentratie draagt oorzakelijk bij aan het risico op atherosclerotisch vaatlijden zoals een myocardinfarct of CVA/TIA. Of een patiënt uiteindelijk een uiting van atherosclerose ontwikkelt is ook afhankelijk van de aanwezigheid van andere risicofactoren, waaronder toenemende leeftijd, mannelijk geslacht, roken, hypertensie of diabetes mellitus. 

Er bestaat veel literatuur die een oorzakelijke relatie tussen het LDL-cholesterol en de ontwikkeling en progressie van atherosclerose onderbouwt.2,3 Aan de hand van de Bradford-Hill-criteria (tabel 1) is te bepalen hoe sterk het bewijs is voor deze oorzakelijke relatie. In observationele cohortstudies wordt gezien dat het LDL-cholesterol een onafhankelijke risicofactor voor vaatlijden is. Diverse meta-analyses met meer dan 200 prospectieve en genetische studies (Mendeliaanse randomisatiestudies) tonen een relatie tussen LDL-cholesterol en cardiovasculaire eindpunten.4 Deze Mendeliaanse randomisatiestudies tonen dat erfelijke variaties die leiden tot een lager LDL-cholesterol geassocieerd zijn met een circa 50% afname van cardiovasculaire eindpunten per 1 mmol/l daling van het LDL-cholesterol ten opzichte van de bevolking zonder FH met een ‘normale’, gemiddelde LDL-cholesterolconcentratie. Tenslotte tonen gerandomiseerde placebogecontroleerde interventiestudies aan dat verlaging van het LDL-cholesterol door behandeling met geneesmiddelen leidt tot een afname van het risico op atherosclerotisch vaatlijden in een populatie zonder FH.2 In een meta-analyse wordt een circa 20% afname van vasculaire eindpunten (sterfte, myocardinfarcten en CVA’s) gezien per 1 mmol/l daling van de LDL-cholesterolconcentratie.3 Een grotere daling van het LDL-cholesterol leidt tot grotere, evenredige afname van het risico op eindpunten, zo leidt 2 mmol/l daling van de LDL-cholesterolconcentratie tot een 36% afname van atherosclerotische eindpunten.3

Tabel 1. Bradford-Hill-criteria toegepast op het verband tussen de hoogte van het LDL-cholesterol en atherosclerotisch vaatlijden2

Bradford Hill criteria

Verband tussen hoogte LDL-cholesterol en atherosclerotisch vaatlijden

Sterkte van verband

genetische verhoging van het LDL-cholesterol leidt tot een levenslang groter risico op atherosclerotisch vaatlijden dan een verhoogd LDL-cholesterol door een ongezonde leefstijl. In totaal leidt 1 mmol/l LDL-cholesteroldaling tot een 50% risicoreductie op cardiovasculaire eindpunten.

Consistentie

meer dan 200 studies (in meta-analyses met meer dan 2.000.000 deelnemers met 20.000.000 persoonsjaren follow-up en met meer dan 150.000 cardiovasculaire eindpunten) tonen een evenredige/lineaire relatie tussen de hoogte van het LDL-cholesterol en atherosclerotisch vaatlijden.

Specificiteit

Mendeliaanse randomisatiestudies en gerandomiseerde interventiestudies met een minimaal risico op confounding tonen dat het LDL-cholesterol betrokken is bij het ontwikkelen van atherosclerotisch vaatlijden, onafhankelijk van andere risicofactoren.

Relatie in de tijd

monogenetische mutaties in het cholesterolmetabolisme en Mendeliaanse randomisatiestudies tonen dat een verhoogd LDL-cholesterol voorafgaat aan atherosclerotisch vaatlijden en dat de duur van de expositie aan een verhoogd LDL-cholesterol geassocieerd is met atherosclerotisch vaatlijden.

Dosis-responsrelatie

diverse studies (observationele studies, genetisch en niet-genetisch, en zowel medicamenteuze als niet-medicamenteuze interventiestudies), tonen een dosisafhankelijke, lineaire relatie tussen (cumulatieve blootstelling aan) LDL-cholesterol en het risico op atherosclerotisch vaatlijden.

Plausibiliteit

LDL-cholesterol en andere apoB-houdende lipoproteïnen zijn direct betrokken bij de initiatie en progressie van atherosclerotisch vaatlijden. Experimenteel geïnduceerde verhoging van het LDL-cholesterol en apoB-houdende lipoproteïnen leidt tot atherosclerose in onderzochte zoogdieren.

Coherentie

monogenetische cholesterolaandoeningen, prospectieve cohortstudies, Mendeliaanse randomisatiestudies en gerandomiseerde interventiestudies tonen een dosisafhankelijke, lineaire relatie tussen langdurige blootstelling aan LDL-cholesterol en het risico op atherosclerotisch vaatlijden.

Experimenteel bewijs

zowel dierexperimentele als humane interventiestudies tonen een relatie tussen LDL-cholesterol en atherosclerotisch vaatlijden.

Analogie

relatie met hartinfarcten, CVA’s en cardiovasculaire sterfte wordt ook gezien bij andere risicofactoren, zoals bloeddruk


De risicofactor LDL-cholesterol is bij patiënten met FH uitzonderlijk hoog vergeleken met patiënten zonder FH. Er is geen duidelijke afkapwaarde om te spreken van ‘een hoog LDL-cholesterol’. De normaalwaarde van de LDL-cholesterolconcentratie is afhankelijk van de leeftijd en het geslacht van de patiënt. Het gaat bij FH om een sterk verhoogde LDL-cholesterolconcentratie ten opzichte van leeftijdsgenoten van hetzelfde geslacht. Voor FH geldt dat het LDL-cholesterol al van jongs af aan sterk verhoogd is. Veelal is de concentratie boven de 99ste percentiel. Dit hoge LDL-cholesterol leidt ertoe dat deze populatie een aanzienlijk risico heeft op atherosclerotisch vaatlijden naast cholesteroldeposities in de pezen en het gezicht (zie Achtergrondinformatie). Het risico op vaatlijden is afhankelijk van de hoogte van de LDL-cholesterolconcentratie en het type genmutatie. Patiënten met homozygote FH hebben een genmutatie van beide ouders geërfd waardoor er minder of geen werkend eiwit kan worden gemaakt. Dit heeft een sterk effect op de stofwisseling van het LDL-cholesterol en daarmee het risico op vaatlijden. Bij homozygote FH met zeer hoge LDL-cholesterolconcentraties (circa > 10 mmol/l) worden al op vroege kinder- of adolescente leeftijd hartinfarcten gezien. Onbehandeld overlijden de meeste patiënten vóór het 20ste tot 25ste levensjaar.5 Bij patiënten met heterozygote FH is er één defect gen. Er wordt op 20- tot 39-jarige leeftijd een circa tienmaal groter risico op hart- en vaatziekten gevonden ten opzichte van mensen zonder FH.6 Van 1980 tot 1995, toen beperkt behandeling voorhanden was, steeg het jaarlijks risico op sterfte ten gevolge van een hartinfarct van 0,2% voor vrouwen en 0,5% per jaar vanaf 20-jarige leeftijd naar 1,1% per jaar vanaf 60-jarige leeftijd.7,8 De soort mutatie is voorspellend voor de hoogte van het LDL-cholesterol en daarmee het risico op atherosclerotisch vaatlijden. Bij patiënten met FH wordt een circa tweemaal groter risico op hartinfarcten gezien dan bij patiënten met dezelfde leeftijd en een gelijkwaardig LDL-cholesterol door multifactoriële hypercholesterolemie door onder meer een ongezonde leefstijl. De hypothese is dat patiënten met FH vanaf de geboorte worden blootgesteld aan een hoog LDL-cholesterol in tegenstelling tot patiënten met multifactoriële hypercholesterolemie waarbij het LDL-cholesterol op latere leeftijd oploopt.9

Onderzoek naar klinisch relevante eindpunten 

Het gunstige effect van cholesterolverlaging op klinisch relevante eindpunten bij homozygote FH wordt aannemelijk gemaakt in kleine cohortstudies met minder dan 100 tot 150 patiënten per studie. In dergelijke studies zijn patiënten geïncludeerd met een LDL-cholesterolconcentratie > 10 mmol/l. De onderzochte behandeling is veelal plasmaferese (bloedplasmawisseling), dunnedarmchirurgie en/of statinetherapie. De behandeling is vergeleken met de dossiers van eerdere patiënten (historische controles) of controles uit een ander geografisch gebied. Hoewel bij dergelijke studies diverse epidemiologische beperkingen zijn aan te merken, wordt een sterke verbetering van de prognose gezien bij verlagen van de verhoogde LDL-cholesterolconcentratie. Desalniettemin wordt, ondanks alle mogelijke behandelingen gericht op het cholesterol, nog een sterk afgenomen levensverwachting gezien bij patiënten met homozygote FH.10,11

Ook bij heterozygote FH zijn geen gerandomiseerde studies om het effect op harde eindpunten te beoordelen. Het effect van behandeling kan worden beschouwd in observationele onderzoeken.7,12,13,14 Verlaging van het LDL-cholesterol met een statine bij patiënten met heterozygote FH in de primaire preventie zou zelfs tot normalisatie van het risico op atherosclerotische eindpunten leiden.8 Ook dergelijke onderzoeken zijn onderhevig aan confounding. Laagdrempelige preventie met een gezonde leefstijl en behandeling van andere cardiovasculaire risicofactoren naast cholesterol door zowel de patiënt als behandelaar spelen hierin mogelijk een rol.


PCSK9-remmers worden bij patiënten met FH ingezet als de LDL-cholesterolconcentratie boven de streefwaarde is ondanks de maximaal verdraagbare behandeling met een statine en/of ezetimib (zie ook Achtergrondinformatie). Op dit moment zijn er twee PCSK9-remmers op de markt, alirocumab (Praluent®) en evolocumab (Repatha®).

Werkingsmechanisme

PCSK9 in het plasma bindt aan LDL-cholesterolreceptoren in de lever. Dit leidt ertoe dat de LDL-cholesterolreceptor in de levercel wordt afgebroken na opname van cholesterol gebonden aan de receptor (figuur 1). Bij een afname van LDL-cholesterolreceptoren wordt minder LDL-cholesterol uit de circulatie door de lever opgenomen, waardoor de concentratie LDL-cholesterol stijgt. PCSK9-remmers remmen dit proces en maken het mogelijk de LDL-cholesterolreceptor opnieuw te gebruiken. De plasmaklaring van het LDL-cholesterol neemt daarmee toe en de concentratie van het LDL-cholesterol in het bloed neemt af.15

Figuur 1. Werkingsmechanisme van PCSK9-remmers

A: Binding van LDL-cholesterol aan de receptor en de daaropvolgende lysis van LDL-cholesterol inclusief de receptor
B: Binding van LDL-cholesterol aan de receptor in aanwezigheid van een PCSK9-remmer, en daaropvolgende regeneratie van de LDL-C-receptor en lysis van de LDL-cholesterol.

Een voorwaarde voor de werking van een PCSK9-remmer is dat de patiënt functionerende LDL-cholesterolreceptoren kan maken. Bij heterozygote FH-patiënten met één gemuteerd allel is er veelal nog voldoende mogelijkheid normaal functionerende LDL-receptoren te produceren. Homozygote FH-patiënten reageren over het algemeen minder goed op PCSK9-remmers. Er wordt alleen een afname van het LDL-cholesterol gezien wanneer er nog voldoende restfunctie is van de gemuteerde LDL-cholesterolreceptor. Dit is afhankelijk van het type mutatie. Omdat PCSK9-remmers vooral effectief zijn bij heterozygote FH beperkt het vervolg van dit artikel zich tot het onderzoek van PCSK9-remmers bij deze doelgroep.

Effectiviteit van alirocumab bij heterozygote FH

Het effect van alirocumab op het LDL-cholesterol bij patiënten met heterozygote FH is onderzocht in de ODYSSEY-studies. Dit overkoepelende onderzoek bestaat uit tien deelstudies die het effect van alirocumab in verschillende populaties onderzoeken. In de FH 1, FH 2 en HIGH FH-studie werd gezien dat het gebruik van alirocumab gecombineerd met een statine en/of ezetimib leidt tot een daling van de LDL-cholesterolconcentratie met 40 tot 50% bij patiënten met heterozygote FH. De voornaamste bijwerking die werd gezien was een huidreactie ter plaatse van de injectie bij ruim 10% van de deelnemers.16,17 

Onderzoeksopzet FH 1 en 2

In de ODYSSEY FH 1 en FH 2-studie werd alirocumab toegepast bij patiënten met heterozygote FH. De twee studies zijn gepubliceerd in een gecombineerd artikel. Beide studies waren gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde studies. Deelnemende patiënten hadden een LDL-cholesterolconcentratie boven de streefwaarde volgens internationale richtlijnen (primaire preventie hart- en vaatziekten ≥ 2,6 mmol/l en secundaire preventie ≥ 1,8 mmol/l) ondanks behandeling met een hoog potente statine en ezetimib. Patiënten werden gerandomiseerd naar alirocumab in een dosering van één keer per twee weken 75 mg of placebo in een verhouding van 2:1 respectievelijk. Wanneer de LDL-cholesterolconcentratie op week 12 hoger of gelijk aan 1,8 mmol/l was, werd de dosering alirocumab verhoogd naar 150 mg per twee weken. De primaire uitkomstmaten waren de procentuele daling van de LDL-cholesterolconcentratie bij 24 weken en de bijwerkingen.16 

Resultaten FH 1 en 2

In FH 1 werden 486 patiënten met heterozygote FH geïncludeerd en 249 patiënten in FH 2. De gemiddelde leeftijd in beide studies was 52 jaar. In FH 1 had 45% van de patiënten eerder een myocardinfarct doorgemaakt en in FH 2 circa 35%. Circa 85% van de patiënten gebruikte bij aanvang van de studie een statine en circa 60% ezetimib.

De gemiddelde LDL-cholesterolconcentratie bij aanvang van FH 1 was 3,7 mmol/l. Bij gebruik van alirocumab daalde het LDL-cholesterol met 57,9% (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 52,6 tot 63,3%) na 24 weken behandeling. Bij alirocumab was de gemiddelde LDL-cholesterolconcentratie na behandeling 1,7 en bij placebo 4,0 mmol/l. Bij FH 2 was de gemiddelde LDL-cholesterolconcentratie bij aanvang van de studie 3,5 mmol/l en daalde bij gebruik van alirocumab na 24 weken behandeling met 51,4% (44,8 tot 58,1%). Bij alirocumab was de gemiddelde cholesterolconcentratie na behandeling 1,8 versus 3,5 mmol/l bij placebo.16

In totaal stopte circa 3,4% van de patiënten met het gebruik van alirocumab versus 6,1% met placebo in FH 1 en 3,6% met alirocumab versus 1,2% met placebo in FH 2. Met name huidreacties op de injectieplek kwamen voor. Deze bijwerking werd gemeld door 12,4% van de patiënten met alirocumab versus 11,0% met placebo in FH 1. Bij FH 2 was dit respectievelijk 11,4% en 7,4%.16

Onderzoeksopzet HIGH FH

De onderzoeksopzet ODYSSEY HIGH FH komt overeen met die van FH 1 en FH 2. De deelnemende patiënten met heterozygote FH hadden echter een LDL-cholesterolconcentratie gelijk of hoger dan 4,1 mmol/l ondanks het gebruik van een maximaal getolereerde dosering van een statine, ezetimib en/of fenofibraat. Patiënten werden gerandomiseerd naar het gebruik van alirocumab in een dosering van één keer per twee weken 150 mg of een placebo in een verhouding 2:1. Na 24 weken werd het effect op het LDL-cholesterol en het optreden van bijwerkingen geëvalueerd.17

Resultaten HIGH FH

In totaal werden 107 patiënten geïncludeerd. Alle patiënten gebruikten een statine en circa 15% gebruikte ook ezetimib. Bij aanvang van de studie was de gemiddelde LDL-cholesterolconcentratie 5,1 mmol/l. Bij gebruik van alirocumab daalde het LDL-cholesterol met 39,1% (95%BI 27,1 tot 51,1) na 24 weken behandeling. De gemiddelde LDL-cholesterolconcentratie na behandeling met alirocumab was 2,8 mmol/l en bij placebo 4,7 mmol/l.17

In totaal stopte 4,2% van de patiënten met het gebruik van alirocumab en 5,7% met placebo. De meest voorkomende bijwerking was een huidreactie, dit kwam voor bij 8,3% van de patiënten met alirocumab en 5,7% van de patiënten met placebo.17

Evolocumab

Ook het effect van evolocumab is beoordeeld in een serie onderzoeken waaronder ook een patiëntenpopulatie met heterozygote FH. In de RUTHERFORD-1- en RUTHERFORD-2-studie werd bij het gebruik van evolocumab in een dosering van 420 mg eenmaal per maand een daling van de LDL-cholesterolconcentratie van circa 55% gezien en bij 140 mg eenmaal per twee weken een daling van circa 60%. De meest voorkomende bijwerking was nasofaryngitis. Dit kwam voor bij circa 15% van de patiënten.18,19

Onderzoeksopzet RUTHERFORD-1 en RUTHERFORD-2

RUTHERFORD-1 (fase 2-studie) en RUTHERFORD-2 (fase 3-studie) zijn onderzoeken naar het effect van evolocumab op het LDL-cholesterol bij volwassen patiënten met heterozygote FH. Beide studies waren gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde studies. Alle deelnemende patiënten hadden heterozygote FH en een LDL-cholesterolconcentratie van 2,6 mmol/l of hoger ondanks reguliere cholesterolverlagende behandeling. In RUTHERFORD-1 werden patiënten gerandomiseerd naar één keer per maand 350 mg of 420 mg evolocumab of placebo. In RUTHERFORD-2 werden patiënten in een ratio van 2:2:1:1 gerandomiseerd naar respectievelijk één keer per twee weken 140 mg evolocumab, één keer per maand 420 mg evolocumab, één keer per twee weken placebo of één keer per maand placebo. Het primaire eindpunt was de LDL-cholesterolconcentratie na twaalf weken behandeling.18,19

Resultaten RUTHERFORD-1 en RUTHERFORD-2

RUTHERFORD-1 includeerde 168 patiënten en RUTHERFORD-2 331 patiënten. In RUTHERFORD-1 had circa 20% van de patiënten eerder een myocardinfarct doorgemaakt en in RUTHERFORD-2 circa 35%. In RUTHERFORD-1 was de gemiddelde LDL-cholesterolconcentratie bij aanvang 4,0 mmol/l en daalde het 43,8% (95%BI 36,5 tot 51,4) bij 420 mg per maand en 56,4% (48,8 tot 64,0) bij 350 mg evolocumab per maand ten opzichte van placebo. De gemiddelde LDL-cholesterolconcentratie daalde bij behandeling met 350 mg evolocumab naar 2,3 mmol/l en bij 420 mg evolocumab naar 1,7 mmol/l. Bij behandeling met placebo steeg de gemiddelde LDL-cholesterolconcentratie naar 4,2 mmol/l.18

In RUTHERFORD-2 was de gemiddelde LDL-cholesterolconcentratie bij aanvang 4,0 mmol/l en daalde bij het gebruik van evolocumab tweewekelijks met 59,2% (53,4 tot 65,1) en bij evolocumab maandelijks 61,3% (53,6 tot 69,0) na 12 weken ten opzichte van placebo. De gemiddelde LDL-cholesterolconcentratie daalde bij evolocumab tweewekelijks naar 1,7 mmol/l en bij placebo naar 3,8 mmol/l, en bij evolocumab maandelijks naar 1,8 mmol/l en bij placebo naar 4,1 mmol/l.19

In RUTHERFORD-1 stopte in iedere behandelarm één patiënt en in RUTHERFORD-2 geen van de patiënten vanwege bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerking was nasofaryngitis bij circa 15% van de deelnemers.18,19,20


PCSK9-remmers bij patiënten zonder FH

Bij patiënten zonder FH met eerder atherosclerotisch vaatlijden en een LDL-cholesterolconcentratie > 1,8 mmol/l is aangetoond dat het gebruik van PCSK9-remmers het risico op een nieuwe vaatziekte verkleint. Het gebruik van alirocumab gedurende gemiddeld 2,8 jaar leidde tot een 15% (95%BI 12 tot 17) afname van het gecombineerde eindpunt (fatale coronaire hartziekte, niet-fataal myocardinfarct, fataal of niet-fataal ischemische beroerte of instabiele angina pectoris waarvoor ziekenhuisopname nodig was).21 Ook het gebruik van evolocumab gedurende gemiddeld 2,2 jaar in een gelijkwaardige populatie zonder FH leidde tot een 15% (11 tot 18) afname van het gecombineerde eindpunt (vasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct, niet-fataal CVA, instabiele angina pectoris waarvoor ziekenhuisopname of cardiale revascularisatie).22 Ingezet in een populatie zonder FH is de NNT circa 67. Deze waarde van de NNT wordt voor diverse preventieve behandelingen als acceptabel beschouwd. Daarentegen is er ook veel discussie of de kosten opwegen tegen het effect van de behandeling voor patiënten zonder FH.23,24

Nieuw type PCSK9-remmers

De huidige geregistreerde PCSK9-remmers zijn monoklonale antilichamen die circulerend PCSK9 neutraliseren. Deze therapie vereist regelmatige toediening van een subcutane injectie (meestal 1 keer per 2 weken of 4 weken). De behandeling kan minder effectief zijn bij therapieontrouw of wanneer in zeldzame gevallen de ontvanger antilichamen ontwikkelt gericht tegen de toegediende PCSK9-remmer. Deze beperkingen worden (deels) ondervangen door een nieuwe klasse geneesmiddelen, de antisense oligonucleotiden tegen PCSK9. Deze middelen remmen de synthese van PCSK9 door binding aan het messenger-RNA (mRNA) van PCSK9. Vervolgens degradeert het mRNA en wordt de PCSK9-synthese geremd. Het fase 3-onderzoek naar de eerste vertegenwoordiger van deze nieuwe klasse (inclisiran) is afgerond en is ter beoordeling voor registratie aangeboden.25 

LDL-cholesterolmetabolisme

De vetoplosbare triglyceriden en cholesterolesters worden in het bloed getransporteerd door ze te verpakken in een wateroplosbaar deeltje. Het skelet van dit partikel bestaat uit apolipoproteïne (apo) en wordt omringd door een hydrofiele schil met fosfolipiden. Het ‘very low-density lipoprotein’(VLDL)-, ‘intermediate-density lipoprotein’(IDL)- en ‘low-densitiy lipoprotein’(LDL)-cholesterol bestaan uit apolipoproteïne B (apoB) en het ‘high-density lipoproprotein’ (HDL)-cholesterol uit apolipoproteïne A (apoA). Het relatief grote VLDL wordt door de lever uitgescheiden en voorziet de perifere weefsels van lipiden. In de circulatie worden voornamelijk triglyceriden en in mindere mate cholesterolesters opgenomen waardoor de partikels kleiner worden tot IDL-cholesterol en uiteindelijk het kleinste deeltje LDL-cholesterol. Het IDL- en LDL-cholesterol wordt in de lever opgenomen middels de LDL-cholesterolreceptor om de resterende triglyceriden en cholesterolesters opnieuw te verpakken tot VLDL.20 

Familiaire hypercholesterolemie

FH is één van de meest voorkomende erfelijke stofwisselingsaandoeningen in Nederland. Het is een autosomaal dominante aandoening waarbij er een pathogene variant is in het LDL-cholesterolreceptorgen, het apoB-gen, of een ‘gain of function’-mutatie van het PCSK9-gen. Naar schatting wordt bij circa 1 op de 200 tot 600 Nederlanders één pathogene mutatie gevonden die leidt tot heterozygote FH. Afhankelijk van het type mutatie zorgt deze voor een defect of afwezig eiwit, waardoor het LDL-cholesterol minder of niet door de lever kan worden uitgescheiden. Bij heterozygote FH wordt een twee- tot driemaal zo hoog LDL-cholesterolconcentratie gevonden als in een ‘gezonde’ populatie. De hoogte van de LDL-cholesterolconcentratie is deels te verklaren door het type mutatie, hoewel er ook variabiliteit door omgevingsfactoren wordt gezien. Bij patiënten met homozygote FH wordt in beide allelen een pathogene mutatie gevonden. Dit leidt veelal tot een LDL-cholesterolconcentratie die tot tienmaal hoger is dan in de algemene populatie. Homozygote FH is zeldzaam en komt voor bij circa 1 op de 160.000 tot 300.000 inwoners.26

De hoogte van de LDL-cholesterolconcentratie is sterk voorspellend voor het risico op een premature hart-vaatziekte.2 Bij zeer hoge LDL-cholesterolconcentraties (> 10 mmol/l) zoals bij homozygote FH wordt aortaklepstenose en/of hart- of vaatziekte gezien bij jonge kinderen.27 Daarnaast kan vroegtijdige atherosclerose van de kransslagaders en sterfte optreden bij jongeren van 20 tot 30 jaar.28 Bij lagere LDL-cholesterolconcentraties treden hart- en vaatziekten gemiddeld later in het leven op.

Klinische en genetische familiaire hypercholesterolemie

Van oudsher wordt de diagnose FH in de spreekkamer aan de hand van de anamnese en lichamelijk onderzoek gesteld (klinische diagnose).29 De diagnose kan gesteld worden aan de hand van de ‘Simon Broome criteria’ uit 199130 of de ‘Dutch Lipid Clinic Network’ (DLCN)-criteria uit 201331. Zowel de hoogte van de LDL-cholesterolconcentratie als klinische symptomen zoals vroegtijdig vaatlijden (in de familie), peesxanthomen en arcus lipoides worden meegenomen in de DLCN-criteria. Aan de hand van de klinische criteria wordt een score berekend die de waarschijnlijkheid van de diagnose FH weerspiegelt. Sinds het laagdrempelig beschikbaar komen van genetische diagnostiek wordt in Nederland in de meeste gevallen ‘next generation sequencing’ verricht om de diagnose te bevestigen via het Amsterdam UMC (zie https://leefh.nl/ voor praktische zaken rondom klinische en genetische diagnostiek van FH in Nederland). Er wordt gesproken van genetisch FH bij een bevestigde pathogene mutatie. Bij een genetische diagnose FH wordt screening op FH aangeboden bij eerstegraads familieleden. De klinische diagnose en genetische diagnose komen niet altijd overeen, maar beiden volstaan voor de diagnose FH. 

Details PCSK9-remmers

Alirocumab

Alirocumab (Praluent®) is beschikbaar als injectievloeistof voor subcutane injectie in een voorgevulde injectiepen van 75, 150 of 300 mg. De dosering is, afhankelijk van de gewenste LDL-cholesterolverlaging, 1 maal in de 2 weken 75 of 150 mg subcutaan, of 300 mg 1 maal in de 4 weken. Alirocumab is een humaan IgG1 monoklonaal antilichaam dat via recombinant-DNA-technologie in ovariumcellen van Chinese hamsters wordt geproduceerd.32 De officiële inkoopprijs voor een maandtoediening van alle sterkten Praluent is € 406,96.33

Evolocumab

Evolocumab (Repatha®) is beschikbaar als injectievloeistof voor subcutane injectie in een voorgevulde injectiepen van 140 mg. De dosering is 1 maal in de 2 weken 140 mg of 1 keer in de maand 420 mg, afhankelijk van de toepassing. Bij patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie is de maximale dosering 1 maal in de 2 weken 420 mg. Evolocumab is een humaan monoklonaal IgG2-antilichaam dat in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO) door middel van recombinant-DNA-techniek is geproduceerd.34 De officiële inkoopprijs voor een maandtoediening van 1 maal per 2 weken 140 mg is € 390.33

Geregistreerde indicatie

Beide PCSK9-remmers zijn geregistreerd:
“Bij volwassenen met primaire hypercholesterolemie (heterozygoot familiair en niet-familiair) of gemengde dyslipidemie, ter aanvulling op een dieet:

  • in combinatie met een statine of een statine met andere lipidenverlagende therapieën bij patiënten bij wie de LDL-C-streefwaarden niet bereikt worden met maximaal verdraagbare doseringen van een statine, of
  • alleen of in combinatie met andere lipidenverlagende therapieën bij patiënten die statine-intolerant zijn, of voor wie een statine gecontra-indiceerd is.” 
     

“Bij volwassenen met vastgestelde atherosclerotische cardiovasculaire ziekte om het cardiovasculair risico te verminderen door de LDL-C-waarden te verlagen, als aanvulling op de correctie van andere risicofactoren:

  • in combinatie met de maximaal verdragen dosis van een statine, met of zonder andere lipidenverlagende behandelingen, of
  • apart of in combinatie met andere lipidenverlagende behandelingen bij patiënten die statine-intolerant zijn of bij wie een statine gecontra-indiceerd is.”

Onderzoeksdetails

FH 1 en 216
Onderzoeksnaam: ODYSSEY FH 1 en 2 (naam niet uitgelegd)
Opzet: gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase 3-onderzoek
Insluitingscriteria: patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie zonder voorafgaande cardiovasculaire gebeurtenissen of patiënten met een doorgemaakt myocardinfarct of herseninfarct. LDL-cholesterolconcentratie ≥ 2,6 mmol/l bij primaire preventie en ≥ 1,8 mmol/l bij secundaire preventie. Alle patiënten werden behandeld met een statine met of zonder fenofibraat
Belangrijke uitsluitingscriteria: homozygote FH of triglycerideconcentratie ≥ 4,5 mmol/l bij vasten
Interventie: elke 2 weken 75 mg alirocumab of placebo per subcutane injectie
Primair(e) eindpunt(en) en looptijd: % verandering in LDL-cholesterolconcentratie vanaf baseline tot week 24. Primaire eindpunt m.b.t. veiligheid was het aantal bijwerkingen. De looptijd was 78 weken
Beoogd patiëntenaantal en power: er zijn in totaal 45 patiënten nodig om een verschil van 30% aan te tonen met een power van 95% en een tweezijdige alfa van 0,05. Voor het eindpunt veiligheid was dit onvoldoende dus zijn er meer patiënten ingesloten
Randomisatie: 2:1 (alirocumab:placebo), methode niet vermeld
Blindering: zowel alirocumab als placebo werden toegediend als geblindeerde subcutane injectie
Geanalyseerde populatie: intention-to-treat (patiënten met een valide test op baseline en tenminste één test daarna)
Aantal ingesloten patiënten en patiëntenkenmerken: in totaal werden 735 ingesloten, 486 in FH 1 (323 kregen alirocumab en 163 placebo) en 249 in FH 2 (167 kregen alirocumab en 82 placebo). Gemiddelde leeftijd was 52,9 en 53,2 jaar in resp. FH 1 en FH 2, 56,7 en 53,2% mannen, BMI 29,5 en 29
Trialregistratie: Clinicaltrials.gov NCT01623115 en NCT01709500
Financiering: Sanofi en Regeneron Pharmaceuticals
Belangenverstrengeling: 15 van de 16 auteurs
HIGH FH17
Onderzoeksnaam: ODYSSEY HIGH FH (naam niet uitgelegd)
Opzet: gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase 3-onderzoek
Insluitingscriteria: patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie met een LDL-cholesterolconcentratie ≥ 1,6 mmol/l. Alle patiënten werden behandeld met een statine met of zonder andere cholesterolverlagende middelen 
Belangrijke uitsluitingscriteria: homozygote FH of triglycerideconcentratie ≥ 4,5 mmol/l bij vasten of gebruik van een fibraat anders dan fenofibraat
Interventie: elke 2 weken 150 mg alirocumab of placebo per subcutane injectie
Primair(e) eindpunt(en) en looptijd: % verandering in LDL-cholesterolconcentratie vanaf baseline tot week 24. De looptijd van het onderzoek was 78 weken
Beoogd patiëntenaantal en power: er zijn in totaal 45 patiënten nodig om een verschil van 30% aan te tonen met een power van 95% en een tweezijdige alfa van 0,05. Voor het eindpunt veiligheid was dit onvoldoende dus zijn er meer patiënten ingesloten
Randomisatie: 2:1 (alirocumab:placebo), methode niet vermeld
Blindering: niet vermeld
Geanalyseerde populatie: intention-to-treat (patiënten met een valide test op baseline en tenminste één test daarna)
Aantal ingesloten patiënten en patiëntenkenmerken: in totaal werden 107 patiënten ingesloten, 72 kregen alirocumab en 35 placebo. Gemiddelde leeftijd was 51. In de alirocumab groep was 48,6% man en in de placebogroep 62,9%, BMI 28,9
Trialregistratie: Clinicaltrials.gov NCT01617655
Financiering: Sanofi en Regeneron Pharmaceuticals
Belangenverstrengeling: 8 van de 8 auteurs
RUTHERFORD18
Onderzoeksnaam: The Reduction of LDL-C With PCSK9 Inhibition in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Disorder (RUTHERFORD) study
Opzet: gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase 2-onderzoek
Insluitingscriteria: patiënten van 18-75 jaar met heterozygote FH volgens klinische criteria (Simon Broome) en LDL-cholesterol ≥ 2.6 mmol/l en triglyceriden ≤ 4.5 mmol/l ondanks 4 weken statine en alternatieve behandeling (ezetimib, hars, niacine)
Belangrijke uitsluitingscriteria: homozygote FH
Interventie: elke 4 weken 350 of 420 mg evolocumab of placebo per subcutane injectie
Primair(e) eindpunt(en) en looptijd: % verandering in LDL-cholesterolconcentratie vanaf baseline tot week 12
Beoogd patiëntenaantal en power: er zijn in totaal 50 patiënten per groep nodig om een verschil van 16,5% aan te tonen met een power van 89% en een standaarddeviatie van 23%
Randomisatie: 1:1:1 (350 mg:420 mg:placebo), individuele randomisatie gestratificeerd op LDL-cholesterol en ezetimibgebruik
Blindering: met subcutane placebo-injecties
Geanalyseerde populatie: intention-to-treat (patiënten die tenminste één dosis hadden gehad)
Aantal ingesloten patiënten en patiëntenkenmerken: in totaal werden 167 patiënten ingesloten, 55  pat. kregen 350 mg evolocumab, 56 pat. 420 mg evolocumab en 56 pat. placebo. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 50 jaar, 53% was man, 89% had een Kaukasische achtergrond
Trialregistratie: Clinicaltrials.gov NCT01763918
Financiering: Amgen Inc
Belangenverstrengeling: 7 van de 7 auteurs
RUTHERFORD-219
Onderzoeksnaam: The Reduction of LDL-C With PCSK9 Inhibition in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Disorder (RUTHERFORD)-2 study
Opzet: gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek
Insluitingscriteria: patiënten van 18-80 jaar met heterozygote FH volgens klinische criteria (Simon Broome) en LDL-cholesterol ≥ 2.6 mmol/l ondanks stabiele cholesterolverlagende behandeling
Belangrijke uitsluitingscriteria: homozygote FH
Interventie: elke 2 weken 140 mg of elke 4 weken 420 mg evolocumab of elke 2 of 4 weken placebo per subcutane injectie
Primair(e) eindpunt(en) en looptijd: % verandering in LDL-cholesterolconcentratie vanaf baseline tot week 12, en het gemiddelde van week 10 en 12
Beoogd patiëntenaantal en power: er zijn in totaal 300 patiënten per groep nodig om een verschil van 20% aan te tonen met een power van 96% en een standaarddeviatie van 20%
Randomisatie: 2:2:1:1 (140 mg:420 mg:placebo:placebo), individuele randomisatie gestratificeerd op LDL-cholesterol en ezetimibgebruik
Blindering: met subcutane placebo-injecties
Geanalyseerde populatie: intention-to-treat (patiënten die tenminste één dosis hadden gehad)
Aantal ingesloten patiënten en patiëntenkenmerken: in totaal werden 325 patiënten ingesloten, 55 kregen placebo elke 2 weken, 110 pat. 140 mg evolocumab elke twee weken, 54 pat. placebo elke 4 weken en 108 pat. 420 mg evolocumab elke 4 weken. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 51 jaar, 53% was man, 89% had een Kaukasische achtergrond
Trialregistratie: Clinicaltrials.gov NCT01763918
Financiering: Amgen Inc
Belangenverstrengeling: 15 van de 18 auteurs

  1. NVVC, NIV, NVIVG, NHG, NVK, Hartstichting. Reactie op Radar m.b.t. LDL-cholesterol en hart- en vaatziekten. 26 oktober 2020. Via: https://www.nvvc.nl/Vereniging%20-%20bestuur/Nieuws/201026-reactie-op-radar-m-b-t-ldl-cholesterol-en-hart-en-vaatziekten. Geraadpleegd op 08-07-2021.
  2. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, Ray KK, Packard CJ, Bruckert E, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017 Aug 21;38(32):2459-2472. doi: 10.1093/eurheartj/ehx144.
  3. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010 Nov 13;376(9753):1670-81. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61350-5.
  4. Dekkers OM. Bewijskracht: gerandomiseerd of observationeel onderzoek? Gebu. 2020;54(1):1-8.
  5. Raal FJ, Santos RD. Homozygous familial hypercholesterolemia: current perspectives on diagnosis and treatment. Atherosclerosis. 2012 Aug;223(2):262-8. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2012.02.019.
  6. Mundal L, Igland J, Ose L, Holven KB, Veierød MB, Leren TP, et al. Cardiovascular disease mortality in patients with genetically verified familial hypercholesterolemia in Norway during 1992-2013. Eur J Prev Cardiol. 2017 Jan;24(2):137-144. doi: 10.1177/2047487316676135.
  7. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Mortality in treated heterozygous familial hypercholesterolaemia: implications for clinical management. Atherosclerosis. 1999 Jan;142(1):105-12.
  8. Versmissen J, Oosterveer DM, Yazdanpanah M, Defesche JC, Basart DC, Liem AH, et al. Efficacy of statins in familial hypercholesterolaemia: a long term cohort study. BMJ. 2008 Nov 11;337:a2423. doi: 10.1136/bmj.a2423.
  9. Khera AV, Won HH, Peloso GM, Lawson KS, Bartz TM, Deng X, et al. Diagnostic Yield and Clinical Utility of Sequencing Familial Hypercholesterolemia Genes in Patients With Severe Hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol. 2016 Jun 7;67(22):2578-89. doi: 10.1016/j.jacc.2016.03.520.
  10. Bélanger AM, Akioyamen L, Alothman L, Genest J. Evidence for improved survival with treatment of homozygous familial hypercholesterolemia. Curr Opin Lipidol. 2020 Aug;31(4):176-181. doi: 10.1097/MOL.0000000000000686.
  11. Thompson GR, Blom DJ, Marais AD, Seed M, Pilcher GJ, Raal FJ. Survival in homozygous familial hypercholesterolaemia is determined by the on-treatment level of serum cholesterol. Eur Heart J. 2018 Apr 7;39(14):1162-1168. doi: 10.1093/eurheartj/ehx317.
  12. Humphries SE, Cooper JA, Seed M, Capps N, Durrington PN, Jones B, et al. Simon Broome Familial Hyperlipidaemia Register Group. Coronary heart disease mortality in treated familial hypercholesterolaemia: Update of the UK Simon Broome FH register. Atherosclerosis. 2018 Jul;274:41-46. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2018.04.040.
  13. Luirink IK, Wiegman A, Kusters DM, Hof MH, Groothoff JW, de Groot E, et al. 20-Year Follow-up of Statins in Children with Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2019 Oct 17;381(16):1547-1556. doi: 10.1056/NEJMoa1816454.
  14. Harada-Shiba M, Sugisawa T, Makino H, Abe M, Tsushima M, Yoshimasa Y, et al. Impact of statin treatment on the clinical fate of heterozygous familial hypercholesterolemia. J Atheroscler Thromb. 2010 Jul 30;17(7):667-74. doi: 10.5551/jat.4143.
  15. Lambert G, Sjouke B, Choque B, Kastelein JJ, Hovingh GK. The PCSK9 decade. J Lipid Res. 2012 Dec;53(12):2515-24. doi: 10.1194/jlr.R026658.
  16. Kastelein JJ, Ginsberg HN, Langslet G, Hovingh GK, Ceska R, Dufour R, et al. ODYSSEY 95% and FH II: 78 week results with alirocumab treatment in 735 patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J. 2015 Nov 14;36(43):2996-3003. doi: 10.1093/eurheartj/ehv370.
  17. Ginsberg HN, Rader DJ, Raal FJ, Guyton JR, Baccara-Dinet MT, Lorenzato C, et al. Efficacy and Safety of Alirocumab in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia and LDL-C of 160 mg/dl or Higher. Cardiovasc Drugs Ther. 2016 Oct;30(5):473-483. doi: 10.1007/s10557-016-6685-y.
  18. Raal FJ, Scott R, Somaratne R, Bridges I, Li G, Wasserman SM, et al. Low-density lipoprotein cholesterol-lowering effects of AMG 145, a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: the Reduction of LDL-C with PCSK9 Inhibition in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Disorder (RUTHERFORD) randomized trial. Circulation. 2012 Nov 13;126(20):2408-17. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.144055.
  19. Raal FJ, Stein EA, Dufour R, Turner T, Civeira F, Burgess L, et al. RUTHERFORD-2 Investigators. PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2015 Jan 24;385(9965):331-40. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61399-4.
  20. Hovingh GK, Raal FJ, Dent R, Stefanutti C, Descamps O, Masana L, et al. Long-term safety, tolerability, and efficacy of evolocumab in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. J Clin Lipidol. 2017 Nov-Dec;11(6):1448-1457. doi: 10.1016/j.jacl.2017.09.003.
  21. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, et al. ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2097-2107. doi: 10.1056/NEJMoa1801174. 
  22. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, et al. FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1713-1722. doi: 10.1056/NEJMoa1615664.
  23. Correspondence. Evolocumab in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 Aug 24;377(8):785-8. doi: 
  24. Correspondence. Alirocumab after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2019 May 23;380(21):2074-7. doi: 10.1056/NEJMc1902955. 
  25. Debacker AJ, Voutila J, Catley M, Blakey D, Habib N. Delivery of Oligonucleotides to the Liver with GalNAc: From Research to Registered Therapeutic Drug. Mol Ther. 2020 Aug 5;28(8):1759-1771. doi: 10.1016/j.ymthe.2020.06.015.
  26. Raal FJ, Hovingh GK, Catapano AL. Familial hypercholesterolemia treatments: Guidelines and new therapies. Atherosclerosis. 2018 Oct;277:483-492. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2018.06.859
  27. France M. Homozygous familial hypercholesterolaemia: update on management. Paediatr Int Child Health. 2016 Nov;36(4):243-247. doi: 10.1080/20469047.2016.1246640. 
  28. Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg HN, Raal FJ, Santos RD, Hegele RA, et al. European Atherosclerosis Society Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2014 Aug 21;35(32):2146-57. doi: 10.1093/eurheartj/ehu274.
  29. Walma EP, Wiersma Tj. NHG-Standpunt Diagnostiek en behandeling van familiaire hypercholesterolemie. Huisarts Wet. 2006;49(4):202-4. Via: https://richtlijnen.nhg.org/files/2020-05/standpunt_diagnostiek_en_behandeling_van_familiaire_hypercholesterolemie.pdf.
  30. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. BMJ. 1991 Oct 12;303(6807):893-6. doi: 10.1136/bmj.303.6807.893.
  31. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, Ginsberg HN, Masana L, Descamps OS, et al. European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2013 Dec;34(45):3478-90a. doi: 10.1093/eurheartj/eht273. Erratum in: Eur Heart J. 2020 Dec 14;41(47):4517. 
  32. EMA. Productinformatie Praluent. Via: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/praluent-epar-product-information_nl.pdf. Geraadpleegd op 20-09-2021.
  33. G-standaard Z-Index. september 2021. Via: kennisbank.knmp.nl. Geraadpleegd op 20-09-2021.
  34. EMA. Productinformatie Repatha. Via: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/repatha-epar-product-information_nl.pdf. Geraadpleegd op 20-09-2021.

Auteurs

  • dr Melvin Lafeber, internist - vasculair geneeskundige/ klinisch farmacoloog, klinische epidemioloog Afdeling Interne geneeskunde
    ErasmusMC Medical Center, Rotterdam
  • Prof. dr Gerard A. Rongen, internist-vasculair geneeskundige, klinisch farmacoloog Afdeling Interne Geneeskunde
    Radboudumc, Nijmegen