Pancreatitis en geneesmiddelen die aangrijpen op het incretinesysteem

Achtergrond. Incretinen zijn darmhormonen die onder meer de glucoseregulatie van de pancreas reguleren. Incretinen stimuleren de afgifte van insuline bij hoge bloedglucoseconcentraties en remmen tegelijkertijd de glucagonafgifte van de ß-cellen. Geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 die aangrijpen op het incretinesysteem worden ingedeeld in twee groepen: de dipeptidylpeptidase (DPP)-4-remmers ofwel incretineafbraakremmers, en de glucagonachtige peptide (GLP)-1-receptoragonisten (GLP-1-agonisten) ofwel incretinemimetica. Deze middelen verhogen de insulinesecretie en verlagen de glucagonsecretie, hetgeen leidt tot lagere nuchtere en postprandiale bloedglucoseconcentraties en een lagere HbA1c-waarde (Gebu 2010; 44: 49-55).1-3

De DPP-4-remmers linagliptine (Trajenta®), saxagliptine (Onglyza®), sitagliptine (Januvia® en in combinatie met metformine Janumet®) en vildagliptine (Galvus®, Eucreas®), en de GLP-1-agonisten exenatide (Bydureon®, Byetta®) en liraglutide (Victoza®) zijn geregistreerd voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 als monotherapie en/of combinatietherapie met andere orale bloedglucoseverlagende middelen.1 2 4-10
In de productinformatie van de bovengenoemde middelen wordt pancreatitis beschreven als mogelijke bijwerking. Acute pancreatitis is een ernstig ziektebeeld met een klinisch beeld gekarakteriseerd door persisterende abdominale pijn (epigastrisch en periumbilicaal) uitstralend naar de rug en flanken met vaak misselijkheid en soms braken. Bevindingen bij het klinische onderzoek zijn tachycardie, lichte koorts, hypotensie en soms een opgezette buik. Er zijn verschillende oorzaken van acute pancreatitis bekend: cholelithiasis, alcoholgebruik, hypertriglyceridemie, endoscopische retrograde cholangiopancreaticografie (ERCP), trauma en abdominale en niet-abdominale ingrepen (postoperatief). Ook geneesmiddelen kunnen pancreatitis veroorzaken.11
Casuïstiek. Het Nederlands Bijwerking Centrum Lareb ontving tot juli 2012 tien meldingen van pancreatitis in associatie met de bovengenoemde middelen. Van deze tien meldingen waren twee van vildagliptine, drie van sitagliptine, één van saxagliptine, één van exenatide en drie van liraglutide. De leeftijd van de patiënten bij de zes meldingen van DPP-4-remmers was tussen 56 en 87 jaar en vijf van deze meldingen betroffen mannen. De latentietijd varieerde van 14 dagen tot twee jaar. Bij vijf van de zes patiënten herstelde de patiënt na het staken van de DPP-4-remmer. Bij de vier meldingen van GLP-1-agonisten varieerde de leeftijd van de patiënten van 43 tot 58 jaar en drie van deze meldingen betroffen mannen. Drie patiënten herstelden na het staken van de GLP-1-agonist. Eén patiënt herstelde zonder exenatide te staken en de specialist vermoedde een biliaire pancreatitis. Bij enkele van de genoemde patiënten waren risicofactoren aanwezig voor pancreatitis, zoals dyslipidemie, galstenen bij één patiënt en bij twee andere patiënten het gelijktijdige gebruik van celecoxib (merkloos, Celebrex®) en ezetimib (merkloos, Ezetrol®) (die ook pancreatitis als mogelijke bijwerking kunnen hebben).12 13 Laboratoriumwaarden waren bij deze tien meldingen niet bekend bij Lareb.
Literatuur. In de productinformaties van exenatide en sitagliptine wordt beschreven dat er bij het gebruik van deze middelen ernstige gevallen van necrotiserende en hemorragische pancreatitis, waarvan enkele met fatale afloop, zijn gemeld.1 6 9 Dit wordt niet beschreven in de productinformatie van de andere genoemde middelen. In de productinformaties van linagliptine, saxagliptine en vildagliptine wordt het voorkomen van acute pancreatitis gemeld.4 5 7 10 In de klinische onderzoeken met liraglutide, die waren verricht voor de registratieaanvraag, waren er 13 gevallen van pancreatitis gemeld (2,7 per 1.000 patiëntjaren). Van deze 13 gevallen werden negen gerapporteerd als acute pancreatitis en vier als chronische pancreatitis.14 In een artikel uit 2010 worden 36 gevallen na de registratie beschreven van acute pancreatitis in associatie met exenatide.15 In een retrospectieve analyse van gegevens van de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) vonden onderzoekers in 2011 al aanwijzingen voor een verhoogd risico op pancreatitis en pancreaskanker bij het gebruik van GLP-1-agonisten.16 In een casuïstische mededeling wordt een vrouw van 61 jaar beschreven met diabetes mellitus type 2 die abdominale pijn ontwikkelde vijf weken nadat zij met vildagliptine was begonnen. Haar serumamylase- (1.205 U/l) en serumlipaseconcentratie (8.846 U/l) waren verhoogd en een CT-scan van het abdomen toonde een diffuus opgezwollen pancreas, cystevorming en necrose in het corpus van de pancreas. Andere mogelijke oorzaken voor de pancreatitis waren uitgesloten. Na het staken van het gebruik van vildagliptine herstelde de patiënte.17 Ook bij saxagliptine en linagliptine zijn meldingen van pancreatitis bekend.7 10 Het farmacologische mechanisme van het ontstaan van pancreatitis bij DPP-4-remmers en GLP-1-agonisten is nog onduidelijk.
Conclusie. Acute pancreatitis is een ernstige mogelijke bijwerking van geneesmiddelen die aangrijpen op het incretinesysteem. Aan de mogelijke bijwerking pancreatitis moet worden gedacht bij het gebruik van DPP-4-remmers en GLP-1-agonisten. Zoals aangegeven in enkele productinformaties moeten patiënten worden geïnformeerd over symptomen van een mogelijke pancreatitis (persisterende, vaak ernstige abdominale pijn) en bij twijfel over de aanwezigheid hiervan, hierop worden onderzocht om tijdig te kunnen ingrijpen.1 2 9

U wordt verzocht bijwerkingen te melden aan het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Meldingsformulieren kunt u vinden op www.lareb.nl en als bijlage bij het Geneesmiddelenbulletin.

1. Productinformatie sitagliptine (Januvia®), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
2. Productinformatie liraglutide (Victoza®), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
3. Morales J. The pharmacologic basis for clinical differences among GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors. Postgrad Med 2011; 123: 189-201.
4. Productinformatie vildagliptine (Galvus®), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
5. Productinformatie vildagliptine (Eucreas®), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
6. Productinformatie sitagliptine (Janumet®), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
7. Productinformatie saxagliptine (Onglyza®), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
8. Productinformatie sitagliptine (Januvia®), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
9. Productinformatie exenatide (Byetta®), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
10. Productinformatie linaglitpine (Trajenta®), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
11. Fauci AS, et al. (red.). Harrison’s principles of internal medicine. New York: McGraw-Hill, 2008.
12. Productinformatie celecoxib (Celebrex®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
13. Productinformatie ezetimib (Ezetrol®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
14. Productinformatie liraglutide (Victoza®), via: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/022341s007s009s013lbl.pdf.
15. Anderson SL, et al. Association of pancreatitis with glucagon-like peptide-1 agonist use. Ann Pharmacother 2010; 44: 904-909.
16. Elashoff M, et al. Pancreatitis, pancreatic and thyroid cancer with glucagon-like peptide-1-based therapies. Gastroenterology 2011; 141: 150156.
17. Girgis CM, et al. Vildagliptin-induced acute pancreatitis. Endocr Pract 2011; 17: e48-50.

Plaatsbepaling
De bijwerking acute pancreatitis van de DPP-4-remmers en GLP-1-agonisten moet worden beschouwd als een ernstige. De FDA heeft in maart 2013 tevens gewaarschuwd dat er van deze middelen aanwijzingen zijn voor premaligne afwijkingen in de pancreas.1 Bij een aantal patiënten met diabetes mellitus type 2 die deze middelen gebruikten en die waren overleden met onbekende oorzaak waren namelijk bij obductie aanwijzingen voor metaplasie van de ductus pancreaticus gevonden. Aangezien pancreatitis een relatief frequent voorkomende aandoening bij patiënten met diabetes mellitus is, is het aangewezen om de associatie tussen het gebruik van middelen die aangrijpen in het incretinesysteem en het voorkomen van pancreatitis te onderzoeken in een patiëntcontrole-onderzoek. Recent zijn de resultaten van een dergelijk op de algemene populatie gebaseerd patiëntcontrole-onderzoek gepubliceerd.2 In de periode 2005 tot 2008 werden in de Verenigde Staten 1.269 patiënten geïdentificeerd die waren opgenomen in een ziekenhuis met acute pancreatitis en die tevens GLP-1-agonisten (exenatide of sitagliptine) gebruikten en hieraan werden 1.269 controlepersonen gekoppeld met diabetes mellitus (waarvoor zij medicatie gebruikten) van gelijke leeftijd, geslacht en complicaties van diabetes mellitus maar zonder pancreatitis. Bij patiënten die acute pancreatitis hadden, was significant vaker sprake van hypertriglyceridemie, alcoholgebruik, galstenen, roken, obesitas, gal- en pancreaskanker, cystische fibrose en kanker ongeacht de oorzaak. Na correctie voor deze mogelijk verstorende factoren ofwel confounders bleek het huidige gebruik van GLP-1-agonisten in vergelijking met geen gebruik, binnen 30 dagen te zijn geassocieerd met een verhoogd risico op acute pancreatitis (odds ratio OR 2,24 [95%BI=1,36-3,68]). Recent gebruik tot minder dan twee jaar en meer dan 30 dagen geleden was eveneens geassocieerd met een verhoogd risico (OR 2,01 [1,37-3,18]).2 De conclusie van de onderzoekers beperkt zich niet tot GLP-1-agonisten maar omvat ook sitagliptine dat zij weliswaar als een GLP-1-agonist beschouwen maar in Nederland tot de DPP-4-remmers wordt gerekend. In een begeleidend commentaar worden als sterke punten van dit onderzoek genoemd het grote patiëntenaantal, de mogelijkheid om voor confounders te corrigeren en de onafhankelijkheid van de onderzoekers van de farmaceutische industrie.3 De frequentie van voorkomen van pancreatitis is met 2,7 per 1.000 patiëntjaren of een ruim tweemaal verhoogd risico betrekkelijk zeldzaam. Vooralsnog zijn er door de registratieautoriteiten of de fabrikanten geen adviezen, behoudens de hierboven genoemde, gegeven of het zinvol is bij patiënten die deze middelen gebruiken leverenzymen of de amylaseconcentratie in het bloed of de urine te controleren en hoe frequent dat moet gebeuren. De meldingen die bij Lareb zijn gedaan tonen dat de fabrikanten succes hebben gehad met de promotie van de DPP-4-remmers en de GLP-1-agonisten juist aan ouderen. In de fase III-onderzoeken ten behoeve van de registratie van deze middelen waren vooral relatief vitale (en jonge) ouderen opgenomen. Het extrapoleren van de resultaten naar de groep ouderen met comorbiditeit is (opnieuw) niet veilig gebleken. Deze nieuwe gegevens over bijwerkingen ondersteunen het eerder gegeven advies om DPP-4-remmers en GLP-1-agonisten niet voor te schrijven aan patiënten met diabetes mellitus type 2. Ons Duitse zusterblad Arznei-Telegramm (2013; 44: 34-35) en ons Franse zusterblad La Revue Prescrire (2013; 33: 97) kwamen recent ook tot dezelfde conclusie. Het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) ziet voor de nieuwe middelen geen plaats bij de behandeling van diabetes mellitus.4 In Gebu 2012; 46: 80-81 is aangegeven dat voor alle DPP-4-remmers geldt dat er geen bewijs voor werkzaamheid op de lange termijn en op harde eindpunten is en dat eveneens onduidelijk is wat de bijwerkingen op de lange termijn zijn. Hetzelfde geldt voor de GLP-1-agonisten.


1. Incretin Mimetic Drugs for Type 2 Diabetes: Early Communication - Reports of Possible Increased Risk of Pancreatitis and Pre-cancerous Findings of the Pancreas [document op het internet]. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Via: http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm343805.htm.
2. Singh S, et al. Glucagonlike peptide 1-based therapies and risk of hospitalization for acute pancreatitis in type 2 diabetes mellitus. JAMA Intern Med 2013; 173: 534-539.
3. Gier B, et al. Glucagonlike peptide 1-based drugs and pancreatitis [invited commentary]. JAMA Intern Med 2013; 173: 539-541.
4. Verduijn MM, Janssen PGH. NHG-Standpunt DPP-4-remmers en GLP-1-agonisten [document op het internet]. Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG). Via: https://www.nhg.org/sites/default/files/content/nhg_org/uploads/standpunt_dpp-4-remmers_en_glp-1-agonisten.pdf

Auteurs

  • Lareb