Palliatieve behandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom

Terug naar boven

Tumor-stroma-interacties en de pathofysiologie van metastasen. Tumor-stroma-interactie betreft de interactie tussen tumorcellen en hun omgeving. De tumor(stam)cellen kunnen alleen groeien en metastaseren in een daarvoor gunstige omgeving. Een dergelijke micro-omgeving wordt mede door de productie van daarvoor noodzakelijke eiwitten, waaronder groeifactoren (bv. vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)), door de tumorcellen geïnitieerd en in stand gehouden.
Metastasering is een meerstapsproces.6 Adequate bloedvoorziening middels nieuwe bloedvatvorming, ofwel angiogenese, is voor de prolifererende tumorcellen en metastasen noodzakelijk. Hier wordt alleen de angiogenese besproken, omdat dit de enige stap in het metastaseringsproces is waarop de thans beschikbare geneesmiddelen aangrijpen. Nieuwe bloedvaten ontstaan in eerste instantie door migratie van vasculaire endotheelcellen naar de tumorcellen die hiertoe groeifactoren produceren. Het gevormde tumorvaatbed is doorgaans van slechte kwaliteit, waardoor de perfusie van de tumorcellen niet optimaal is en delen van de tumor hypoxisch kunnen zijn.2 Dit kan de werkzaamheid van medicamenteuze behandeling of bestraling belemmeren.7 8
Tumorcellen in het skelet produceren na hechting aan de botmatrix groeifactoren die uiteindelijk osteoclasten activeren.9 10 Dit zorgt voor botafbraak die verdere ingroei van tumorcellen mogelijk maakt. Tegelijkertijd worden tijdens dit proces ook tumorstimulerende groeifactoren aangemaakt. Deze vicieuze cirkel kan tot uitgebreide botmetastasen en zelfs tot hypercalciëmie leiden.8
Diagnostiek. Bij verdenking op metastasen wordt gestreefd naar een histologische bevestiging daarvan. In een daartoe verrichte biopsie kan de hormoonreceptorstatus worden bepaald, met als doel de aan- of afwezigheid van oestrogeen (ER)- en/of (PgR)-progestageenreceptoren aan te tonen. Tevens kan de mogelijke aanwezigheid van de humane epidermale groeifactorreceptor (HER)-2 worden gemeten. Deze receptor stimuleert celgroei en -differentiatie.

In de praktijk is overleg tussen behandelaar en patiënt bij het maken van een therapiekeuze van groot belang.

Als het verrichten van een biopsie van een metastase bezwaarlijk of onmogelijk is, wordt op basis van het klinische beeld een beslissing over de aanwezigheid van metastasen genomen. Er wordt dan gebruik gemaakt van receptorgegevens uit de primaire tumor. Door middel van lichamelijk en beeldvormend onderzoek, zoals een röntgenfoto van de thorax, een echografie van de lever en een botscan (CT- of MRI-scan en eventueel een PET-scan) wordt de uitbreiding van metastasen in kaart gebracht.5
Prognose. Het risico op het ontwikkelen van metastasen neemt toe met de lokale en regionale uitbreiding van de primaire aandoening en is daarnaast afhankelijk van kenmerken van de primaire tumor (primaire tumor (pT)-status, regionale klieren (pN)-status). Mammatumoren met een hoge maligniteitsgraad en met overexpressie van HER-2 hebben een ongunstige prognose. Ook tripelnegatieve tumoren (HER-2-, ER- en PgR-negatief) hebben een ongunstige prognose, omdat tripelnegatieve tumorcellen weinig gedifferentieerd zijn en een grotere groeipotentie hebben. Deze parameters geven informatie over de mate van tumorontwikkeling en dedifferentiatie, ofwel de teruggang in ontwikkeling naar een eerder stadium, en daarmee over de kans op aanwezigheid van micrometastasen bij de detectie van de primaire tumor.8 11
De periode tussen de behandeling van de primaire tumor en het vaststellen van metastasen is het ziektevrije interval. Dit kan een maat zijn voor de groeisnelheid van de tumor. Deze informatie is niet beschikbaar als bij de detectie van de primaire tumor ook metastasen worden gevonden. Bovendien kunnen aanwezige micrometastasen langdurige perioden zonder proliferatie doormaken.
De uitgebreidheid van de tumor, en de uitgebreidheid en lokalisatie van metastasen, bijvoorbeeld alleen in de huid of oppervlakkige lymfeklieren (weke delen), het skelet of viscerale organen (hersenen, lever, long), zijn van prognostische betekenis. Tijdens het voortgaande metastaseringsproces ontwikkelen zich bij vrijwel alle patiënten metastasen in viscerale organen, die bij afnemende werkzaamheid van de behandeling de oorzaak van overlijden zullen zijn. Ook het ziektevrije interval en de hormoonreceptorstatus zijn prognostische factoren voor de overlevingsduur van patiënten.3

Terug naar boven

Voor de palliatieve farmacotherapie van gemetastaseerd mammacarcinoom komen antihormonen, namelijk anti-oestrogenen en aromataseremmers, soms corticosteroïden, geslachtshormonen (oestrogenen en progestagenen), hypothalamushormonen (gonadoreline-agonisten) en oncolytica (bv. antimetabolieten, antracyclinederivaten, signaaltransductieremmers en taxanen) in aanmerking. Overige middelen die worden ingezet, zijn de bisfosfonaten. De hieronder genoemde middelen zijn, al dan niet in combinatietherapie, allen geregistreerd voor de behandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom tenzij anders vermeld.
Antihormonen. Anti-oestrogenen, ook wel ‘Selective Estrogen Receptor Modulators’ (SERM’s) genoemd, blokkeren competitief en reversibel de binding van oestrogenen aan de oestrogeenreceptor. Ze kunnen zowel een oestrogene als anti-oestrogene werking hebben via deze receptor.12 Middelen uit deze groep zijn fulvestrant en tamoxifen.
Aromataseremmers remmen het enzym aromatase en daarmee de aromatisering van androsteendion en testosteron in estron en estradiol. Aromatase bevindt zich in 60 tot 70% van de mammatumoren, maar ook elders, zoals in het vetweefsel.13 De thans beschikbare aromataseremmers zijn selectieve remmers, waardoor er geen invloed is op de synthese van met name endogene corticosteroïden en andere hormonen. Aromataseremmers worden voorts onderscheiden in steroïde (exemestaan) en niet-steroïde (anastrozol en letrozol) aromataseremmers.
Geslachtshormonen. Oestrogenen, bijvoorbeeld ethinylestradiol (in hoge dosering: 1-3 mg/dag) of estradiol (3 dd 6-10 mg), worden off-label toegepast bij de behandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom. Ook de progestagenen medroxyprogesteron en megestrol worden in hoge dosering toegepast.
Hypothalamushormonen. Gonadoreline-agonisten zijn analogen van het ‘Luteinizing Hormone-Releasing Hormone’ (LH-RH). Ze remmen de afgifte van het luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon door de receptor ongevoelig te maken voor LH-RH. Dit gebeurt door de receptor aan een overmaat agonist bloot te stellen. Na circa één tot twee weken leidt dit tot een sterke overigens meestal reversibele daling van de gonadale hormoonproductie tot postmenopauzaal niveau.14 15 Gosereline, al dan niet in combinatie met tamoxifen, wordt toegepast bij vrouwen voor wie ovariëctomie niet geschikt is.
Oncolytica worden al dan niet in verschillende combinaties of in combinatie met één of meer van de eerder genoemde middelen toegepast. Zo worden onder meer alkylerende stoffen (cyclofosfamide), anti-metabolieten (capecitabine, fluorouracil, gemcitabine en methotrexaat), taxanen (docetaxel en paclitaxel), vinca-alkaloïden (vinblastine en vinorelbine), en de antracyclinederivaten ((liposomaal) doxorubicine en epirubicine) in combinatietherapieën toegepast.
Ook signaaltransductieremmers behoren tot de oncolytica, maar hebben een ander werkingsmechanisme dan de eerder genoemde chemotherapeutica. Signaaltransductieremmers worden onderverdeeld in monoklonale antilichamen (Gebu 2008; 42: 13-16) en tyrosinekinaseremmers. Bevacizumab en trastuzumab zijn beiden monoklonale antilichamen. De eerstgenoemde vormt een complex met VEGF, waardoor deze groeifactor niet meer aan diens receptor kan binden.16 Trastuzumab bindt aan HER-2 op het oppervlak van tumorcellen en remt de door HER-2 gemedieerde ongereguleerde celgroei.17 Lapatinib is een tyrosinekinaseremmer. Het middel remt intracellulair de signaaltransductie vanuit HER-2 en daarmee celdeling en -groei.18
Overige middelen. Bisfosfonaten, zoals clodroninezuur, ibandroninezuur, pamidroninezuur en zoledroninezuur, kunnen de vicieuze cirkel van osteoclastenactivatie, botafbraak en tumorstimulatie doorbreken en worden ingezet bij de preventie van botcomplicaties als gevolg van tumoren met aantasting van het bot of ter behandeling van tumorhypercalciëmie.

Terug naar boven

Algemeen. Met endocriene therapie beoogt men de binding van oestrogenen aan de receptor te verminderen, bijvoorbeeld door hormoondepletie, competitief antagonisme op receptorniveau of door de receptoren ongevoelig te maken door hoge doses hormoon toe te dienen. Hormoondepletie kan tot stand komen door middel van een (laparoscopische) ovariëctomie, (zelden nog) door bestraling van de gonaden of door toediening van een gonadoreline-agonist. Er wordt onderscheid gemaakt tussen pre- en postmenopauzale endocriene therapie. Zolang de ovaria nog hormonaal actief zijn en oestrogenen produceren, wordt gesproken van een premenopauzale status.5 Bij premenopauzale vrouwen kan behandeling met aromataseremmers leiden tot een verhoogde gonadale oestrogeenproductie.14 Deze behandeling is daarom gecontraïndiceerd.
Werkzaamheid premenopauzale endocriene therapie. Anti-oestrogenen versus ovariëctomie. Uit een meta-analyse van vier gerandomiseerde onderzoeken, waarvan twee niet zijn gepubliceerd, met 220 patiënten met hormoonreceptorpositief gemetastaseerd mammacarcinoom bleek dat behandeling met tamoxifen (1 dd 20-40 mg) even werkzaam was als ovariëctomie.21 Er zijn onvoldoende gegevens gepubliceerd over de werkzaamheid van de combinatie tamoxifen en ovariëctomie.
Gonadoreline-agonisten versus ovariëctomie. In twee gerandomiseerde onderzoeken bij premenopauzale patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom (n=136 en n=85) waren ovariëctomie en behandeling met gonadoreline-agonisten even werkzaam ten aanzien van de mediane algehele overleving (33 vs. 37 en 38 vs. 36 mnd.).14 22
Anti-oestrogenen en gonadoreline-agonisten versus gonadoreline-agonisten alleen. In een meta-analyse van vier gerandomiseerde onderzoeken met 506 patiënten, waarvan één niet is gepubliceerd, bleek dat een eerstelijnsbehandeling met tamoxifen en een gonadoreline-agonist significant werkzamer was dan een gonadoreline-agonist alleen. De sterftekans was 22% lager bij combinatietherapie. De mediane vervolgduur bedroeg 6,8 jaar.23 Onderzoeken naar de werkzaamheid van gonadoreline-agonisten in combinatie met aromataseremmers versus gonadoreline-agonisten alleen of met tamoxifen ontbreken.
Bijwerkingen premenopauzale endocriene therapie. Bij behandeling van premenopauzale vrouwen zijn uitingen van oestrogeendepletie te verwachten, zoals opvliegers, transpireren, vaginale slijmvliesatrofie en cyclusstoornissen.24 25 Tumor-‘flare-up’, ofwel een opvlamming of stimulatie van tumorproliferatie, gekenmerkt door bijvoorbeeld hypercalciëmie, komt met name voor in de eerste week van de behandeling met gonadoreline-agonisten.25 In de hierboven genoemde onderzoeken werden de bijwerkingen niet of nauwelijks beschreven.21 23 In één onderzoek kwamen opvliegers (66 vs. 43%) significant vaker voor bij behandeling met gosereline dan bij ovariëctomie (16 vs. 3%).14 Daarnaast werden onder meer gewrichtspijn, hoofdpijn, leukopenie, misselijkheid en transpireren gemeld.14 22 De genoemde bijwerkingen komen vaker voor als therapieën worden gecombineerd.22
Samengevat kan worden geconcludeerd dat bij de behandeling van premenopauzale vrouwen de combinatie van tamoxifen met een gonadoreline-agonist werkzamer is dan de afzonderlijke componenten. Er zijn geen gegevens bekend over deze combinatie in vergelijking met ovariëctomie. Ook is er geen fase III-onderzoek uitgevoerd naar de combinatie tamoxifen en ovariëctomie. Bij behandeling van premenopauzale vrouwen zijn uitingen van oestrogeendepletie te verwachten.
Werkzaamheid postmenopauzale endocriene therapie. Aromataseremmers versus overige endocriene therapie. In een meta-analyse werd de werkzaamheid van aromataseremmers vergeleken met endocriene therapieën met anti-oestrogenen en progestagenen. Alleen in een geprotocolleerde subgroepanalyse van zes onderzoeken (n=3.307) werd de werkzaamheid van de thans beschikbare aromataseremmers (anastrozol, exemestaan en letrozol) als eerste- en laterelijnstherapie vergeleken met andere endocriene therapieën. De analyse toonde dat deze middelen in vergelijking met andere endocriene tharapieën een significant voordeel op de algehele overleving hadden (benaderd relatief risico RR 0,88 [95%BI=0,80-0,96]). In de ingesloten onderzoeken werden verschillende eindpunten gehanteerd en ze zijn niet allemaal dubbelblind uitgevoerd, hetgeen de interpretatie van de uitkomsten belemmert.26 De uitkomst is in overeenstemming met een eerder gepubliceerde meta-analyse uit 2006, waarin de aromataseremmers eveneens een significant voordeel op de algehele overleving hadden (benaderd RR 0,87 [0,82-0,93]).27 Er zijn geen gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van aromataseremmers onderling is vergeleken.
Aromataseremmers versus anti-oestrogenen. In de hierboven genoemde meta-analyse was er geen significant verschil in algehele overleving tussen aromataseremmers en tamoxifen. Dit betrof een geprotocolleerde subgroepanalyse.26
De werkzaamheid van aromataseremmers is in drie gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken vergeleken met tamoxifen als eerstelijnsbehandeling bij in totaal 1.960 patiënten.28-30 Als de twee onderzoeken met anastrozol werden samengevat,28 29 verschilden de behandelingen niet significant ten aanzien van de tijd tot progressie (8,5 vs. 7,0 mnd.) en het objectieve responspercentage (29 vs. 27,1%).31 De mediane tijd tot progressie met letrozol bedroeg 41 weken en was significant langer dan met tamoxifen (26 wk.).30 Dit voordeel bleef ook na 32 maanden gehandhaafd (9,4 vs. 6 mnd.).32 Als derdelijnsbehandeling bleken exemestaan en fulvestrant even werkzaam (tijd tot progressie: beide 3,7 mnd.).33
Aromataseremmers versus progestagenen. Er zijn drie gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van aromataseremmers is vergeleken met megestrol bij patiënten die eerder met anti-oestrogenen zijn behandeld.34-36 In één onderzoek bij 769 patiënten verschilde het objectieve responspercentage met exemestaan en megestrol niet significant (15 vs. 12,4%).34 Letrozol gaf een significant hoger objectief responspercentage dan megestrol bij 551 patiënten (24 vs. 16%).35 In een ander onderzoek bij 602 patiënten werd geen verschil in objectieve respons waargenomen tussen letrozol en megestrol.36

Bij het voorschrijven en afleveren van oncolytica moet rekening worden gehouden met geneesmiddelinteracties.

Anti-oestrogenen. In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 587 patiënten verschilde de tijd tot progressie met fulvestrant en tamoxifen als eerstelijnsbehandeling niet (6,8 vs. 8,3 mnd.).37
Anti-oestrogenen en geslachtshormonen zijn alleen in enkele gerandomiseerde niet-geblindeerde onderzoeken met elkaar vergeleken.
Bijwerkingen postmenopauzale endocriene therapie. In de productinformatie van aromataseremmers worden opvliegers, transpireren, hoofdpijn, gastro-intestinale klachten, gewrichtspijn en een verminderde botdichtheid als voornaamste bijwerkingen genoemd.38-40 Tumorflare-up wordt bij postmenopauzale behandeling ook gezien bij tamoxifen.24 In twee onderzoeken werden bij gebruik van anastrozol en tamoxifen met name opvliegers en transpireren (33,6-38,2 vs. 27,5-38,4%) en gastro-intestinale klachten (23,7-53,5 vs. 23,1-57,1%) gemeld.28 29 Trombo-embolieën werden significant vaker gemeld bij tamoxifen (6,5%) dan bij anastrozol (3,6%).29 In de productinformatie van fulvestrant worden verhoogde serumconcentraties van leverenzymen, asthenie en reacties op de plaats van toediening als voornaamste bijwerkingen genoemd.41 Tamoxifen en fulvestrant werden in één onderzoek in gelijke mate verdragen.37
Over het algemeen geldt dat progestagenen onder meer gastro-intestinale klachten, toename van eetlust en gewicht en een verhoogde stollingsneiging geven. In hoge dosering kan medroxyprogestron glucocorticoïdeachtige effecten (gelijkend op cushingsyndroom) geven.42 43 In onderzoeken met megestrol gaf het middel significant meer klachten van dyspneu dan exemestaan (3,0 vs. 0,3%)34, maar minder opvliegers (5,0 vs. 12,6%), en voorts meer misselijkheid (9,2 vs. 5,0%) en braken (2,8 vs. 0,8%). Ernstige bijwerkingen kwamen significant vaker voor bij megestrol dan bij letrozol (29 vs. 10%)35 en in één onderzoek staakten significant meer patiënten met megestrol de behandeling ten gevolge van bijwerkingen dan bij gebruik van letrozol (11,4 vs. 6,6%).36
Samengevat zijn aromataseremmers op basis van werkzaamheid en bijwerkingen de middelen van eerste keuze bij postmenopauzale vrouwen, gevolgd door tamoxifen. Daarna kunnen eventueel fulvestrant, progestagenen en (off-labeltoepassing van) oestrogenen in aanmerking komen zonder gefundeerd advies voor een strikte volgorde.

Terug naar boven

Algemeen. Bij palliatieve chemotherapie moet de doorgaans grotere belasting ervan worden afgewogen tegen lokale palliatieve maatregelen dan wel endocriene therapie. Chemotherapie is geïndiceerd bij patiënten met een negatieve hormoonreceptorstatus en bij (aangetoond) falen van endocriene therapie bij hormoonreceptorpositieve tumoren. Omdat de kans op succes van endocriene behandeling bij patiënten met uitgebreide, vooral diffuse viscerale metastasen beperkt is, wordt ook deze categorie ongeacht de hormoonreceptorstatus meestal in eerste instantie met chemotherapie behandeld.5
Eén van de meest gebruikte chemotherapieschema’s bij mammacarcinoom was de combinatie van cyclofosfamide, methotrexaat en fluorouracil (CMF). Na de introductie van antracyclinederivaten werd methotrexaat vervangen door doxorubicine (FAC) en later epirubicine (FEC). Vereenvoudiging van deze combinaties leidde tot AC en EC. Later werden de taxanen geïntroduceerd. Hieronder volgt een overzicht van de onderzoeken naar de werkzaamheid van combinatietherapieën met en zonder antracyclinederivaten en taxanen. In deze combinatietherapieën worden ook andere oncolytica toegepast, waaronder alkylerende stoffen, anti-metabolieten en vinca-alkaloïden.?
Werkzaamheid. De belangrijkste reden om combinatietherapie te adviseren is de hogere werkzaamheid in vergelijking met sequentiële monotherapie. Dit bleek uit een meta-analyse van 43 onderzoeken bij 9.742 vrouwen, waarbij de algehele overleving en tijd tot progressie significant langer waren bij combinatietherapie vergeleken met sequentiële therapie.44 De interpretatie van deze uitkomst wordt bemoeilijkt door het feit dat in deze analyse ook onderzoeken met oude combinatietherapieën zijn ingesloten.45
De antracyclinederivaatbevattende therapieën (F)AC en (F)EC zijn werkzamer dan CMF,46 47 maar geven geen verbeterde (progressievrije) overleving ten opzichte van antracyclinederivaten als eerstelijnsmonotherapie.45
Voorts zijn gerandomiseerde niet-geblindeerde onderzoeken uitgevoerd met liposomaal doxorubicine, een nieuwe farmaceutische formulering van doxorubicine als eerstelijnsbehandeling.48-51 In een onderzoek bij 297 patiënten werden liposomaal doxorubicine en conventionele doxorubicine toegevoegd aan cyclofosfamide. Het objectieve responspercentage bedroeg voor beide behandelingen 43%.48 Als beide formuleringen werden vergeleken zonder co-medicatie als bij 224 patienten was het objectieve responspercentage in beide groepen 26%.49 Toegevoegd aan cyclofosfamide was liposomaal doxorubicine bij 160 patiënten niet minder werkzaam dan epirubicine (objectieve responspercentage 46 vs. 39%).50 In een onderzoek bij 751 patiënten verlengde liposomaal doxorubicine toegevoegd aan docetaxel de tijd tot progressie significant van 7 naar 9,8 maanden.51
Antracyclinederivaatvrije therapieën zijn onderzocht in een aantal gerandomiseerde niet-geblindeerde onderzoeken bij patiënten die eerder met een antracyclinederivaat zijn behandeld.52-59 Als tweedelijnsbehandeling verlengt capecitabine, toegevoegd aan docetaxel de tijd tot progressie significant (6,1 vs. 4,2 mnd.).52 Gemcitabine als toevoeging aan paclitaxel verlengde de algehele overleving significant van 15,8 naar 18,6 maanden.53 Toegevoegd aan vinorelbine verlengde gemcitabine de progressievrije overleving significant (6,0 vs. 4,0 mnd).54 Toegevoegd aan docetaxel zijn capecitabine en gemcitabine even werkzaam.55 De mediane tijd tot progressie verschilt niet tussen docetaxel en de combinatie fluorouracil en vinorelbine.57 Als docetaxel werd vergeleken met fluorouracil en methotrexaat (6,3 vs. 3,0 mnd.)58 of mitomycine en vinblastine (19 vs. 11 wk.) was de tijd tot progressie significant langer met docetaxel.59
Antracyclinederivaat- en taxaanbevattende versus taxaanvrije therapieën. In een meta-analyse werden 12 gerandomiseerde onderzoeken met in totaal 3.643 vrouwen ingesloten om de werkzaamheid van taxaanbevattende met taxaanvrije behandelingen te vergelijken. Er bleek een voordeel te zijn wat betreft de algehele overleving (benaderd RR 0,93 [0,86-1,00]) voor taxaanbevattende versus taxaanvrije behandelingen. Als de analyse werd beperkt tot eerstelijnsbehandelingen was het verschil niet significant.60 Echter in een meta-analyse van zeven onderzoeken (n=2.805) bleek dat een combinatietherapie met een antracyclinederivaat en een taxaan als eerstelijnsbehandeling wel significant werkzamer was dan een taxaanvrije behandeling.61 Als acht onderzoeken (n=3.034), waarvan drie alleen als ‘abstract’ beschikbaar waren, werden samengevat, was het risico op overlijden of progressie 8% lager voor taxaanbevattende therapieën.62 In een meta-analyse uit 2005 werd geen significant voordeel voor taxaanbevattende versus taxaanvrije therapieën als eerstelijnsbehandeling gevonden.63
Taxanen versus antracyclinederivaten. Doxorubicine en paclitaxel zijn als eerstelijnsmonotherapie vergeleken bij 331 patiënten.64 In dit gerandomiseerde niet-geblindeerde onderzoek was de progressievrije overleving significant langer bij doxorubicine dan bij paclitaxel (7,5 vs. 3,9 mnd.).64 Doxorubicine is tevens vergeleken met docetaxel bij patiënten die reeds met alkylerende cytostatica waren behandeld. Er werd geen significant verschil gevonden wat betreft de tijd tot progressie.65 De objectieve respons bij gebruik van doxorubicine vergeleken met paclitaxel verschilde eveneens niet in een ander eerstelijnsonderzoek bij 739 patiënten.66

Bijwerkingen. Over het algemeen geldt dat chemotherapie kan leiden tot, meestal reversibele, schade aan organen met snel prolifererende weefsels, zoals beenmerg, slijmvliezen, huid en haarwortels, en gonaden (Gebu 1997; 31: 111-117). Dit uit zich in leuko- en trombocytopenie en anemie met alle mogelijke complicaties daarvan, zoals mucositis, oesophagitis, maagklachten, diarree, bronchiale klachten, droge huid, haaruitval, tekort aan geslachtshormonen en infertiliteit. Ook geldt dat chemotherapie over het algemeen leidt tot moeheid en malaise.
Antracyclinederivaten zijn voorts geassocieerd met cardiotoxiciteit, namelijk acute reversibele aritmieën en irreversibele dosisgerelateerde cardiomyopathie. Dit risico is meer uitgesproken in combinatie met trastuzumab.67-69  In een meta-analyse van vijf onderzoeken verschilt het risico niet tussen doxorubicine en epirubicine.70 Het risico op hartfalen is bij gebruik van liposomaal doxorubicine lager dan bij conventionele doxorubicine (RR 0,20 [0,05-0,75])70 en verschilt niet tussen liposomaal doxorubicine en epirubicine in een dosering waarbij in gelijke mate beenmergsuppressie voorkomt.50 Extravasatie van antracyclinederivaten leidt tot ernstige lokale necrose en ulceratie.67 71 De productinformatie van liposomaal doxorubicine vermeldt voorts als frequentst gemelde bijwerking het hand-voetsyndroom, ofwel een diepe huidreactie met als voornaamste klachten jeuk, pijn of gevoeligheid, roodheid, schilfering en/of zwelling.72 Dit wordt ook in klinisch onderzoek bevestigd (24 vs. 0%, resp. liposomaal doxorubicine met docetaxel).51
Taxanen. Behalve de algemeen voorkomende bijwerkingen (zie hierboven) worden in de productinformatie ernstige hypo- en hyperpigmentatie van de nagel en onycholyse vermeld.73 74 In een onderzoek met paclitaxel monotherapie worden ook artralgie en myopathie (4%) en sensorische neurotoxiciteit (9%) gemeld.65
Bijzondere bijwerkingen van andere oncolytica zijn het hand-voetsyndroom (fluorouracil, capecitabine), nierschade en pneumonitis (methotrexaat), cystitis (cyclofosfamide) en zenuwschade (vinca-alkaloïden).
In onderzoeken, beschreven in de paragraaf over werkzaamheid, worden veel combinatietherapieën gebruikt met vaak twee of meer middelen. Het is zeer gecompliceerd om bijwerkingen toe te schrijven aan een specifiek middel. Over het algemeen geldt dat bijwerkingen vaker voorkomen als meer middelen worden gecombineerd of als bij monotherapie een hogere dosering wordt toegepast.
Samengevat kan worden gesteld dat antracyclinederivaten en taxanen nauwelijks verschillen in werkzaamheid. Als deze middelen, al dan niet in combinatie, niet succesvol zijn, kunnen veel verschillende therapieën worden toegepast met andere oncolytica. Hierbij is het bijwerkingenprofiel belangrijk en zal de behandelkeuze afhangen van individuele factoren, maar ook van het feit of een therapie reeds als (neo-) adjuvante behandeling is toegepast en onvoldoende werkzaam was of niet werd verdragen. Deze zaken zullen steeds met de patiënt moeten worden besproken.

Terug naar boven

Werkzaamheid. Signaaltransductieremmers in combinatie met chemotherapie. Recent is een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek gepubliceerd waarin bevacizumab werd toegevoegd aan docetaxel als eerstelijnsbehandeling en werd vergeleken met docetaxel monotherapie bij 736 patiënten met HER-2-negatief gemetastaseerd mammacarcinoom.75 Bevacizumab (15 mg/kg) gaf een significant langere progressievrije overleving (8,2 vs. 10,1 mnd.).75 In een gerandomiseerd niet-geblindeerd onderzoek werd de toevoeging van bevacizumab aan capecitabine vergeleken met capecitabine monotherapie bij patiënten die reeds met een antracyclinederivaat en een taxaan waren behandeld.76 De combinatie verlengde de progressievrije overleving niet. Bevacizumab toegevoegd aan paclitaxel als eerstelijnsbehandeling verlengde de progressievrije overleving significant in een gerandomiseerd niet-geblindeerd onderzoek bij 722 patiënten vergeleken met paclitaxel monotherapie (11,8 vs. 5,9 mnd.).77
Bisfosfonaten. In een meta-analyse werden negen zowel dubbelblinde als niet-geblindeerde gerandomiseerde onderzoeken ingesloten met in totaal 2.189 patiënten met mammacarcinoom en botmetastasen. In de analyse werd primair het effect van een behandeling met of zonder een bisfosfonaat vergeleken op het voorkomen van skeletgerelateerde complicaties, namelijk nieuwe botmetastasen, fracturen, compressie van het ruggenmerg, bestraling of chirurgie van het bot, en de ontwikkeling of progressie van botpijn. Een behandeling met een bisfosfonaat verlaagde dit risico significant (RR 0,83 [0,78-0,89]).78
Bijwerkingen. Van de signaaltransductieremmer bevacizumab worden in de productinformatie maagdarmperforaties en fistels als ernstige bijwerkingen genoemd. Bevacizumab kan de wondgenezing nadelig beïnvloeden en behandeling met het middel mag pas 28 dagen na een chirurgische ingreep worden begonnen. Bij 5% van de patiënten komen overgevoeligheids- en infusiereacties voor, voornamelijk lichte reacties en zelden ernstig van aard.79 Tevens worden hypertensie, proteïnurie en bloedingen genoemd,79 hetgeen ook in klinisch onderzoek tot uiting kwam.76 77
Over het algemeen worden bisfosfonaten, met name intraveneus toegediend, goed verdragen. De belangrijkste bijwerkingen van oraal toegediende bisfosfonaten zijn gastro-intestinale complicaties, waaronder ook irritaties van de slokdarm. Andere belangrijke bijwerkingen van vooral intraveneus toegediende bisfosfonaten zijn nierfunctiestoornissen, (zelden) hypocalciëmie en osteonecrose van de kaak.

 ?

Terug naar boven

Algemeen. Bij ongeveer 20% van de patiënten met mammacarcinoom is sprake van overexpressie van HER-2. Gerichte behandeling vindt plaats met trastuzumab of lapatinib als monotherapie, of in combinatie met endocriene therapie of chemotherapie. Een HER-2-positieve status is geen reden om af te zien van endocriene therapie als de hormoonreceptorstatus positief is.
Werkzaamheid. Signaaltransductieremmers als monotherapie. Zowel trastuzumab als lapatinib zijn als monotherapie onderzocht bij patiënten met HER-2-positief gemetastaseerd mammacarcinoom, beide als eerstelijnsbehandeling. Van lapatinib is één gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd bij 138 patiënten, waarin twee doseringen (1 dd 1.500 mg vs. 2 dd 500 mg) werden vergeleken.80 Een partiële respons werd bereikt bij 24% van alle patiënten. De progressievrije overleving na vier en zes maanden was respectievelijk 63 en 43%.80 Van trastuzumab als monotherapie gevolgd door een combinatie met docetaxel vergeleken met de combinatie, is één gerandomiseerd open onderzoek gepubliceerd bij 112 patiënten.81 De algehele overleving was bij de combinatietherapie significant groter dan bij monotherapie gevolgd door combinatietherapie (30,5 vs. 20,2 mnd.).81
Signaaltransductieremmers in combinatie met endocriene therapie. Als trastuzumab werd toegevoegd aan anastrozol als eerstelijnstherapie bij 207 hormoonreceptor- en HER-2-positieve patiënten, nam in vergelijking met anastrozol monotherapie de progressievrije overleving significant toe van 2,4 naar 4,8 maanden.82 Als lapatinib werd toegevoegd aan letrozol als eerstelijnsbehandeling bij 219 patiënten nam de progressievrije overleving significant toe van drie naar 8,2 maanden.83 Bij progressie tijdens trastuzumabbevattende therapie blijkt voortzetting van de behandeling met trastuzumab bij chemotherapie met capecitabine tot betere resultaten te leiden dan capecitabinemonotherapie: de mediane tijd tot progressie nam toe van 5,6 naar 8,2 maanden.84
Signaaltransductieremmers in combinatie met chemotherapie. In één gerandomiseerd niet-geblindeerd onderzoek bij in totaal 773 HER-2-positieve patiënten verlengde de toevoeging van trastuzumab de tijd tot progressie significant van 4,6 naar 7,4 maanden als eerstelijnsbehandeling.69 In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 579 patiënten met HER-2-negatieve of een onbekende HER-status verhoogde de toevoeging van lapatinib aan paclitaxel als eerstelijnsbehandeling de werkzaamheid niet.85 Ook is lapatinib bij HER-2-positieve patiënten onderzocht in gerandomiseerde niet-geblindeerde onderzoeken. Toegevoegd aan capecitabine verlengde het middel de tijd tot progressie significant van 4,4 naar 8,4 maanden bij 324 vrouwen die reeds met een antracyclinederivaat, taxaan en trastuzumab waren behandeld.86 Toegevoegd aan trastuzumab verlengde lapatinib ten opzichte van lapatinib monotherapie de progressievrije overleving significant van 8,1 naar 12 weken bij patiënten (n=296) bij wie trastuzumabbevattende therapie voorheen onvoldoende werkzaam was.87

Bijwerkingen. Volgens de productinformatie is trastuzumab geassocieerd met cardiotoxiciteit, met name in combinatie met antracyclinederivaten.70 71 Lapatinib wordt volgens de productinformatie onder meer in verband gebracht met een verminderde linkerventrikelejectiefractie en pulmonale toxiciteit.89 In onderzoeken waarin lapatinib alleen of in combinatie met andere oncolytica werd gegeven,85 87 werden met name bijwerkingen gerapporteerd die over het algemeen bij chemotherapie worden gemeld, zoals gastro-intestinale klachten, vermoeidheid en anorexie. Deze kwamen in de meeste gevallen significant vaker voor bij combinatietherapie dan bij monotherapie.
Samengevat hebben lapatinib en trastuzumab als palliatieve monotherapie een beperkte werkzaamheid bij patiënten met HER-2-positieve tumoren. In combinatie met endocriene (aromataseremmers) of chemotherapie kan echter een grotere werkzaamheid worden bereikt.

 ?

Terug naar boven