Overlijden aan mammacarcinoom door interactie SSRI’s en tamoxifen

Achtergrond. Tamoxifen is een selectieve oestrogeenreceptormodulator die wordt gebruik bij de behandeling van mammacarcinoom. Het middel vermindert het risico op recidieven met circa 50%. Tamoxifen is een ‘prodrug’ die in het lichaam door CYP2D6 wordt omgezet in de actieve metaboliet endoxifen die 30 tot 100 maal sterker werkt. Een aanzienlijk deel (geschat ca. 25%) van de vrouwen met mammacarcinoom maakt wel eens een depressieve stoornis door. Van selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s) is bekend dat zij in wisselende mate het enzym CYP2D6 remmen.1 Dit geldt vooral voor paroxetine (merkloos, Seroxat®) dat een zeer sterke remmer is van dit enzym. De gevolgen van de interactie tamoxifen-SSRI’s worden veelal pas vertraagd zichtbaar na het staken van de behandeling met tamoxifen. Onderzoekers wilden weten wat de klinische gevolgen zijn van de potentiële interactie tussen SSRI’s en tamoxifen.

Methode. Daartoe verrichtten zij een retrospectief cohortonderzoek, dat op de algemene populatie was gebaseerd, bij vrouwen die in de periode 1993 tot en met 2005 waren begonnen met tamoxifen.2 De onderzoekers hadden toegang tot geautomatiseerde gegevensbestanden van prescripties, kankerregistratie, ziekenhuisopnamen en artsenbezoek en konden die gegevens anoniem koppelen. De onderzochte antidepressiva waren citalopram (merkloos, Cipramil®), fluoxetine (merkloos, Prozac®), fluvoxamine (merkloos, Fevarin®), paroxetine, sertraline (merkloos, Zoloft®) en venlafaxine (merkloos, Efexor®). De onderzoekers berekenden onder meer de totale duur van de behandeling met tamoxifen. Het primaire eindpunt was overlijden ten gevolge van mammacarcinoom. Een secundair eindpunt was overlijden ongeacht de oorzaak. Er werd geen gebruik gemaakt van een controlegroep. Dat was volgens de onderzoekers ook niet nodig, aangezien in het regressiemodel de relatie werd onderzocht tussen een continue maat (namelijk het percentage overlap [resp. 25, 50 en 75%] ofwel gelijktijdig gebruik van een SSRI en tamoxifen) en overlijden door mammacarcinoom. Hoe meer gelijktijdig gebruik van beide middelen, hoe groter het risico op overlijden.

Resultaat. Er werden 24.430 vrouwen gevonden die in de onderzoeksperiode een behandeling met tamoxifen waren begonnen. Voor de primaire analyse konden 2.430 vrouwen worden ingesloten met een mediane leeftijd van 74 jaar. De mediane duur van de behandeling bedroeg 4,0 jaar. Aan het einde van de vervolgperiode (gem. duur 2,38 jaar) waren 1.074 (44,2%) vrouwen overleden, waaronder 374 (15,4%) bij wie mammacarcinoom was geregistreerd als doodsoorzaak. De toename van het percentage tijdsoverlap van 25, 50 en 75% van het gelijktijdig gebruik van tamoxifen met paroxetine ging gepaard met toenamen van het benaderde relatieve risico op overlijden door mammacarcinoom van respectievelijk 1,24, 1,54 en 1,91. Bij de andere onderzochte middelen was er geen sprake van een toegenomen risico op overlijden. Ook wat betreft overlijden ongeacht de oorzaak, nam het risico toe met het percentage overlap van respectievelijk 1,13, 1,28 en 1,46. Wederom was dit risico niet verhoogd bij de andere SSRI’s. De onderzoekers schatten dat bij een mediane overlapduur van 41% gedurende vijf jaar er één extra vrouw overlijdt op elke 19,7 behandelden.

Conclusie onderzoekers. Het gebruik van paroxetine tijdens een behandeling met tamoxifen gaat gepaard met een verhoogd risico van overlijden door mammacarcinoom. Dit ondersteunt de hypothese dat paroxetine het voordeel dat vrouwen met mammacarcinoom hebben van tamoxifen reduceert of opheft.

Plaatsbepaling

De onderzoekers geven aan dat zij met dit onderzoek een bijdrage leveren aan het groeiende bewijs dat CYP2D6 een belangrijke rol speelt bij de metabole activatie en klinische werkzaamheid van tamoxifen bij vrouwen met mammacarcinoom. In patiëntcontrole-onderzoeken die ook de relatie tamoxifengebruik en paroxetine onderzochten, werd geen positieve associatie gevonden. Maar, zo geven de onderzoekers aan, dergelijke onderzoeken zijn meer geschikt om risico’s op de korte termijn te onderzoeken.
De onderzoekers geven een, verplichte, analyse van de beperkingen van hun onderzoek. Zo konden zij niet de indicatie voor de behandeling met een SSRI vaststellen, maar het is niet waarschijnlijk dat zij hierdoor selectiebias zouden hebben gemist. Ook hadden zij geen informatie over het stadium van de mammacarcinomen. Aangezien zij een analyse met één middel deden, is er geen reden aan te nemen dat dit de uitkomsten zou hebben beïnvloed. Wel is het opmerkelijk dat er geen positieve relatie is gevonden met fluoxetine, waarvan bekend is dat het een sterke remmer is van CYP2D6. Mogelijk is dat toe te schrijven aan het geringe aandeel van de patiënten dat fluoxetine gebruikte (ca. 10%). Naar een eventueel nadelige invloed van fluoxetine op het therapeutisch effect van tamoxifen is dan ook meer onderzoek nodig.
Dit onderzoek bevestigt dat paroxetine een nadelige invloed op het therapeutisch effect van tamoxifen bij vrouwen met mammacarcinoom lijkt te hebben. Het belangrijkste advies is dat paroxetine in elk geval niet moet worden gekozen bij tamoxifengebruiksters en dat ook fluoxetine op farmacologische gronden geen goede keuze is. Veiliger is het een tricyclisch antidepressivum of een SSRI dat niet via CYP2D6 wordt gemetaboliseerd, zoals fluvoxamine, voor te schrijven als zich een indicatie voordoet. In de G-Standaard, een elektronisch bestand met informatie over producten die in de apotheek worden verkocht of afgeleverd, is de interactie van tamoxifen met paroxetine, citalopram, fluoxetine en sertraline opgenomen en wordt geadviseerd deze combinaties te vermijden. [3] Apothekers bewaken op deze interactie.


1. Borges S, et al. Quantitative effect of CYP2D6 genotype and inhibitors on tamoxifen metabolism: implication for optimization of breast cancer treatment. Clin Pharmacol Ther 2006; 80: 61-74.
2. Kelly CM, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer in women receiving tamoxifen: a population based cohort study. BMJ: 2010; 340: c693.
3. http://www.knmp.nl/vakinhoud/farmacotherapie/g-standaard.

Auteurs

  • dr D. Bijl