In het kort Artikel

Overleving IC-patiënten met delierrisico

Geen nut voor preventief haloperidol


Delier is een ernstig ziektebeeld met verhoogd risico op overlijden. Het komt veel voor bij patiënten die opgenomen zijn op de intensive care (IC). Een delier dient bij deze al kwetsbare patiënten zoveel mogelijk te worden voorkomen. Naast bestrijden van predisponerende factoren is profylactisch intraveneus toegediende haloperidol daarbij niet ongebruikelijk. Onderzoek laat echter zien dat daarmee het verhoogde risico op overlijden (binnen een maand na ontslag) niet verlaagd wordt. Ook lijkt het optreden van een delier zelf er niet mee voorkomen te worden. Er is dan ook geen plaats voor het profylactisch gebruik van haloperidol op de IC.

  • Delier is een ernstig ziektebeeld met een verhoogd risico op mortaliteit, op korte en lange termijn. Dit geldt ook voor patiënten die een delier krijgen als zij opgenomen zijn op een IC-afdeling. Preventie van een delier is daarom klinisch zeer relevant, zo ook geneesmiddelenonderzoek hiernaar.
  • Recent Nederlands onderzoek concludeert: medicamenteuze delierpreventie met intraveneus toegediend haloperidol verhoogt de overlevingskansen van IC-patiënten binnen een maand niet. Ook lijkt er geen aanwijzing te zijn dat haloperidol bij hen een delier voorkomt. De incidentie van delier bleef onveranderd hoog (ca.33%).
  • Vergelijkbare conclusies kunnen (nog) niet zomaar getrokken worden voor alle op de IC opgenomen patiënten. In het besproken onderzoek werden veel patiënten van deelname uitgesloten op grond van de subjectieve klinische inschatting van de behandelaar. Maar volgens de auteurs is er geen plaats voor profylaxe van een delier met behulp van haloperidol.
  • Belangrijke nadelen van het profylactisch gebruik van haloperidol bij IC-patiënten werden in dit onderzoek niet gevonden.
  • Het besproken onderzoek is een mooi voorbeeld dat aantoont dat een logisch lijkende medicamenteuze interventie (haloperidol intraveneus toedienen ter profylaxe van delier) niet automatisch betere zorg betekent (vermindering van een verhoogde kans op toekomstig overlijden).
  • De aanbeveling is dan ook om te stoppen met deze profylactische medicamenteuze behandeling, zolang er geen bewijs is voor een relevant effect.

Een delier is een ernstig, acuut optredend ziektebeeld van wisselende intensiteit met soms levensbedreigende gevolgen. Het wordt gekenmerkt door stoornissen in aandacht en bewustzijn, verandering van cognitie en waarneemstoornissen met de mogelijkheid van paranoïde wanen of hallucinaties.1 Het kan vooral optreden bij (acuut) ziek geworden oudere patiënten. Belangrijke disponerende factoren zijn ziekenhuisopname, koorts, dehydratie, slecht gehoor of visus, verminderde cognitieve functie en slaapdeprivatie, immobilisatie, gebruik van psychofarmaca en een delier in de voorgeschiedenis (Gebu 2014; 48 (10): 116-117).

Het risico op een delier is ook groot bij patiënten die opgenomen worden op de intensive care (IC), bijvoorbeeld na chirurgie of bij een ernstig neurologisch toestandsbeeld, zoals een CVA of ernstig trauma. Een recente meta-analyse van 19 onderzoeken uit 17 landen vond een gemiddelde incidentie van delier op de IC van 29%.2 Een op een IC opgelopen delier is geassocieerd met een langere duur van kunstmatige ademhaling, langere opname op de IC en langere ziekenhuisopname.3-4 Over een verhoogd risico op overlijden van IC-patiënten met een delier tijdens opname zijn de bevindingen tegenstrijdig en afhankelijk van het gegeven of er gecorrigeerd is voor de fysieke toestand van de patiënt of verslechtering hiervan voorafgaand aan het delier. Een meta-analyse van 40 prospectieve observationele studies (studiepopulaties van 37 tot 1.824 patiënten, mediaan 185) zonder deze correctie laat wel een verband zien (relatief risico (RR) 2,19 [95% BI 1,78-2,70]),4 maar in één van de ook in deze meta-analyse ingesloten studie waarbij voor dit soort factoren wel werd gecorrigeerd  (1.112 deelnemers) bleek de associatie niet significant (hazard ratio (HR) 1,19 [0,75-1,89]).3

Ook wordt een verband verondersteld met een verhoogde mortaliteit na IC-ontslag. In een grote retrospectieve cohortstudie met gegevens van ziektekostenclaims naar aanleiding van een delier stierf 27% (7.104/26.245) van de IC-patiënten met een delier binnen één jaar versus 15% van IC-patiënten zonder delier.5 Onder IC-patiënten met een delier was de mortaliteit het hoogst binnen een termijn van 30 dagen na ontslag (HR 4.82 [4,60-5,04]).5

Als een delier optreedt op een IC is haloperidol volgens de richtlijnen van de Nederlandse Vereniging voor Intensive Care het eerstekeusmiddel bij de behandeling daarvan.6

Bestrijden of beperken van predisponerende risicofactoren met behulp van niet-medicamenteuze maatregelen (vroege fysiotherapie en mobilisatie, preventie van slaapdeprivatie en dehydratie, gebruik eigen bril of gehoorapparaat) komen op de eerste plaats om delier op een IC te voorkomen.6 Om een delier te voorkomen worden ook medicamenteuze behandelingen toegepast, maar de werkzaamheid ervan is nauwelijks onderzocht. Dit artikel bespreekt een recent gepubliceerd Nederlands onderzoek naar het gebruik van haloperidol ter voorkoming van delier bij patiënten op de intensive care.7


In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek werden circa 1.800 patiënten met een minimale IC-opname van twee dagen ingesloten.7 Twee dagen IC-opname beschouwden de auteurs als risicofactor voor het krijgen van een delier. Deze patiënten hadden bij aanvang van het onderzoek geen verschijnselen van een delier. Zij ontvingen drie maal per dag intraveneus 1 of 2 mg haloperidol of fysiologisch zout als placebobehandeling. De primaire uitkomstmaat was de mortaliteit na 28 dagen. Secundaire uitkomstmaten waren, onder andere, overlijden binnen 90 dagen, delierincidentie, tijd tot aan optreden van een eventueel delier, de noodzaak tot een open behandeling met haloperidol wanneer er toch een delier optrad en de incidentie van bijwerkingen.

Onderzoeksnaam:  REDUCE: pRophylactic haloperidol Use for delirium in iCu patiEnts with a high risk for delirium
Soort onderzoek: gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerde onderzoek, uitgevoerd in 21 Nederlandse ziekenhuizen
Financiering: het onderzoek werd mede mogelijk gemaakt door een subsidie van ZonMW (programma ‘Goed Gebruik Geneesmiddelen’)
Powerberekening: gebaseerd op een conservatievere schatting van de hazard ratio (0,85) dan die in een eerdere studie gevonden werd (0,80) voor de mortaliteit na 28 dagen waren er 715 patiënten per groep nodig voor een power van 80% en een betrouwbaarheidsinterval van 95%
Insluitingscriteria: een verwacht verblijf op een IC van minimaal twee dagen, waarbij de eerste behandelaar oordeelde over het belang van de aanwezigheid van de vastgestelde uitsluitingscriteria
Belangrijke uitsluitingscriteria: ernstige acute neurologische conditie, pre-existent delier, dementie, alcoholmisbruik, psychiatrische ziekte of gebruik van antipsychotica, klinisch relevante hartritmestoornis, verwacht overlijden binnen twee dagen
Onderzoeksduur: 28 dagen voor de primaire uitkomstmaat en tot 90 dagen voor secundaire uitkomstmaten
Randomisatie: haloperidol 1 mg, haloperidol 2 mg en placebo (1:1:1) zonder vermelding hoe de randomisatie werd bepaald 
Analyse van de resultaten: intention-to-treat
Aantal patiënten: in totaal 1.796, 350 in de 1mg-groep, 732 in de 2mg-groep en 707 in de placebogroep
Patiëntkenmerken: gemiddelde leeftijd 67 jaar, ca. 40% vrouw, ca. 80% was een spoedopname, bij 65-70% was kunstmatige beademing nodig, bij ca. 40% was sprake van een acute respiratoire insufficiëntie en bij ca. van een 35% sepsis, ca. 45% was geopereerd en ca.50% werd behandeld voor een ernstig ziektebeeld
Trialregistratie: NCT01785290

Het preventief toedienen van haloperidol bleek geen gunstig effect te hebben op de mortaliteit. Het mediane aantal dagen dat patiënten overleefden was 28 van de 28 dagen in zowel de groep die 2 mg haloperidol kreeg als in de placebogroep (HR 1,003, [0,78-1,30]). Ook in de overlevingsratio’s werd geen statistisch significant verschil gevonden met 83,3% voor de 2 mg-groep versus 82,7% voor de placebogroep.

Ook voor de secundaire uitkomstmaten, werd geen significant verschil gevonden. De incidentie van een delier was in beide groepen gelijk: 33,3% in de haloperidolgroep en 33,0% in de placebogroep. Volledige analyse van de 1 mg-groep was niet mogelijk. Na interne tussentijdse geblindeerde veiligheidsanalyse werd de inclusie van patiënten in deze groep gestaakt vanwege een mogelijk veiligheidsrisico, dat achteraf als klinisch irrelevant werd beschouwd. Vijf ernstige bijwerkingen werden gemeld, waaronder in elk van de drie groepen één maal overlijden. De ernstige bijwerkingen konden niet in verband gebracht worden met de medicatie. De overige gerapporteerde bijwerkingen waren gelijkelijk verdeeld over de drie groepen. Ook de verschillende sub-analyses in van tevoren gedefinieerde subgroepen leverde geen statistische verschillen. De auteurs concluderen dat op basis van de door hen niet gevonden verschillen er geen argumenten zijn voor het profylactisch gebruik van haloperidol bij ernstig zieke patiënten opgenomen op de IC.7


Omdat delier een ernstig verlopend ziektebeeld kan zijn, is preventie ervan belangrijk op de IC, omdat het daar veel voorkomt en met verhoogde kans op mortaliteit. Het besproken onderzoek laat zien dat medicamenteuze preventie met haloperidol geen effect heeft op het overlijdensrisico, terwijl ook het risico op een delier zelf er niet mee voorkomen lijkt te worden. De resultaten zijn niet zomaar te extrapoleren naar alle IC-patiënten. Veel potentiële studiedeelnemers werden uitgesloten op basis van het klinische oordeel van de eerste behandelaar over mogelijke risico’s (in 35,7% van de gevallen in verband met het actuele acute neurologische toestandsbeeld). Andere beperkingen waren de vroegtijdige stop van het onderzoek in de haloperidol-1mg-groep, mogelijke onderdosering, ontbrekende data voor secundaire uitkomstmaten en de insluiting van IC-patiënten met een ernstig ziektebeeld bij wie haloperidol onvoldoende effect gehad zou kunnen hebben in verband met het te zeer aangedaan zijn van de hersenen. Volgens de auteurs zijn deze beperkingen echter in de subgroepanalysen te relativeren.7

Een logisch lijkende medicamenteuze interventie (haloperidol intraveneus toedienen ter profylaxe van een delier) blijkt in dit onderzoek niet automatisch tot betere zorg te leiden (voorkomen van delier en vermindering van een verhoogde kans op toekomstig overlijden). Een aanbeveling om te stoppen met deze profylactisch medicamenteuze behandeling is gerechtvaardigd. 


  1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM-5. Washington DC: American Psychiatric Association. 2013.
  2. Rood P, Huisman-de Waal G, Vermeulen H, Schoonhoven L, Pickkers P, van den Boogaard M. Effect of organisational factors on the variation in incidence of delirium in intensive care unit patients: A systematic review and meta-regression analysis. Aust Crit Care. 2018 May;31(3):180-7.
  3. Klein Klouwenberg PM, Zaal IJ, Spitoni C, Ong DS, van der Kooi AW, Bonten MJ, et al. The attributable mortality of delirium in critically ill patients: prospective cohort study. BMJ. 2014 Nov 24;349:g6652.
  4. Salluh JI, Wang H, Schneider EB, Nagaraja N, Yenokyan G, Damluji A, et al. Outcome of delirium in critically ill patients: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2015 Jun 3;350:h2538.
  5. Israni J, Lesser A, Kent T, Ko K. Delirium as a predictor of mortality in US Medicare beneficiaries discharged from the emergency department: a national claims-level analysis up to 12 months. BMJ Open. 2018 May 5;8(5):e021258.
  6. Nederlandse Vereniging voor Intensive Care Wd. NVIC Richtlijn Delirium op de Intensive Care. 2010.  Via: https://nvic.nl/sites/nvic.nl/files/Richtlijnen%20aanmaken/NVIC-richtlijn-delirium-14-5-2010_0.pdf.
  7. van den Boogaard M, Slooter AJC, Bruggemann RJM, Schoonhoven L, Beishuizen A, Vermeijden JW, et al. Effect of Haloperidol on Survival Among Critically Ill Adults With a High Risk of Delirium: The REDUCE Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Feb 20;319(7):680-90.

Auteurs

  • dr H.J.E.M. Janssens