Ouderen en geneesmiddelen: duizeligheid en vallen

Veranderingen bij het ouder worden. Bij het ouder worden vinden diverse veranderingen plaats. Hoewel de cardiovasculaire reflexactiviteit verandert,24 25 lijkt de waarborg van de bloeddruk in staande houding bewaard te blijven26. Daarnaast neemt het bloedvolume af met de leeftijd. Het nadelige effect hiervan wordt deels tegengegaan door de gelijktijdige afname van de veneuze compliantie waardoor het volume 'gepoold' bloed geringer is. Dit verklaart de toegenomen gevoeligheid voor het effect van diuretica op orthostatische tolerantie bij ouderen.27 28
Er zijn aanwijzingen dat bij ouderen in staande houding de cerebrale oxygenatie afneemt.29 Het is niet duidelijk of dit aan een veranderde autoregulatie kan worden toegeschreven.30 Na de maaltijd dalen de bloeddruk en de cerebrale perfusie waardoor de orthostatische tolerantie, die bij ouderen toch al is verminderd,31 gedurende ongeveer drie kwartier verder afneemt32-36. Postprandiale hypotensie wordt gedefinieerd als een systolische bloeddrukdaling van 20 mm Hg of meer. De grootte van deze daling is echter minder relevant voor het al of niet ontwikkelen van symptomen. Met name de oudere patiënt met hypertensie kan reeds bij een geringe bloeddrukdaling klachten ontwikkelen.37 Lichaamsbeweging, zoals wandelen na de maaltijd, heeft een geringe positieve invloed op de postprandiale bloeddruk.38  Door lichte conditietraining nemen het plasmavolume en de beenspiertonus al toe. Dit maakt iemand minder gevoelig voor de gevolgen van orthostatische veneuze 'pooling' waardoor de orthostatische tolerantie op niet-medicamenteuze wijze kan toenemen39. Geneesmiddelen en het tijdstip van de maaltijd kunnen met name bij ouderen op een complexe wijze interfereren met orthostatische tolerantie.

Bij ouderen is de absorptie van farmaca nagenoeg vergelijkbaar met die van jongeren, doch met de verandering van samenstelling van de verschillende lichaamscompartimenten verandert de distributie ervan. Het vetpercentage neemt in de leeftijd van 20 tot 70 jaar met ongeveer 35% toe, het plasmavolume neemt met 8% af en de 'lean body mass' en het totale lichaamswater nemen met zo'n 17% af. Dit verhoogt de kans op bijwerkingen respectievelijk toxiciteit bij zowel lipofiele (bv. diazepam: groter verdelingsvolume) als hydrofiele geneesmiddelen (groter plasmaconcentratie). Ook het metabolisme van veel geneesmiddelen verandert met de leeftijd. Hepatische transformatie is nodig voor stoffen die niet snel door de nieren worden geklaard. De effectiviteit van zogenoemde fase I-reacties (oxidatieve en hydroxylatieprocessen), die meestal worden gemedieerd door het cytochroom P450-systeem, neemt enigszins af. Daarentegen veranderen de fase II-reacties (conjugatie) meestal niet en daarom verdienen geneesmiddelen die uitsluitend door fase II-processen worden gemetaboliseerd de voorkeur. Van middelen met een sterk 'first pass'-effect, zoals metoclopramide en opiaten, wordt aangeraden een lage dosis voor te schrijven. De renale excretie van geneesmiddelen wordt bepaald door de glomerulaire filtratie, tubulaire secretie en soms tubulaire terugresorptie 41. De uitscheidingshalveringstijd van een geneesmiddel is evenredig met het verdelingsvolume en omgekeerd evenredig met de klaring. Bij twee derde van de ouderen neemt de nierfunctie af door een vermindering van de renale bloeddoorstroming en van het aantal functionele nefronen. Dit leidt tot een toename van de uitscheidingshalveringstijd van renaal uitgescheiden geneesmiddelen. De effecten van veroudering op de farmacodynamiek van de meeste geneesmiddelen zijn niet goed bekend, maar er wordt aangenomen dat ze wel van praktisch belang zijn.38 Deze veranderingen zijn vooral het gevolg van door ziekte teweeggebrachte veranderingen in organen, verminderde reservecapaciteit en veranderingen van de receptorfunctie van eindorganen.

Beperking van het aantal gebruikte geneesmiddelen draagt bij aan de preventie van vallen.

Voor patiënten ouder dan 70 jaar is bijvoorbeeld de hoeveelheid diazepam om een bepaald sedatieniveau te bereiken veel lager dan voor patiënten tussen 30 en 50 jaar. In de praktijk blijkt regelmatig een toegenomen sensitiviteit voor benzodiazepinen bij ouderen, hetgeen zich op receptorniveau zou bevinden. Ook voor opiaten, anticholinergica, dopamine-agonisten en antihypertensiva is de gevoeligheid toegenomen. Daarentegen zijn ouderen minder gevoelig voor bijvoorbeeld b-blokkers en insuline5. Vanuit dit gezichtspunt worden in het hierna volgende deel relevante literatuurgegevens van antipsychotica, tricyclische antidepressiva, anticonvulsiva en cardiovasculaire medicatie besproken.

Algemeen. Het gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek geldt als het sterkste bewijs voor het werkelijke bestaan van een oorzakelijke relatie tussen een geneesmiddel en een werking of bijwerking. In het geval van een valincident geldt dit als deze relatie is gevonden in onderzoek waarbij valincidenten zowel in de interventiegroep als in de controlegroep worden geregistreerd. Dergelijke bewijzen zijn echter nauwelijks beschikbaar. De gegevens over de relatie tussen medicatie en vallen, zijn meestal ontleend aan observationeel onderzoek, zoals cohortonderzoek of patiëntcontrole-onderzoek. Deze hebben een grotere kans dat niet herkende verstorende variabelen de uitkomsten beinvloeden.
Uit een aantal klinische onderzoeken en literatuuroverzichten komt naar voren dat het risico van vallen toeneemt met het aantal gebruikte geneesmiddelen.9 40 43-53 Ook recente veranderingen in de dosering van geneesmiddelen verhogen het risico van een val. Gebruik van psychofarmaca is een risicofactor van vallen, en onttrekken van deze medicatie wordt beschouwd als een belangrijke interventie om een val te voorkómen.40 54 55 Psychofarmaca leiden waarschijnlijk via verstoring van de balans (deels ook door extrapiramidale bijwerkingen) samen met duizeligheid, orthostatische hypotensie57 en een vertraagd reactievermogen tot vallen, met een hogere incidentie bij een combinatie van middelen46.
Voorts is uit een dwarsdoorsnede-onderzoek naar voren gekomen dat indien een val bij ouderen is opgetreden voorafgaand aan een ziekenhuisopname, dit een belangrijke risicofactor is voor de aanwezigheid van een bijwerking die tot de ziekenhuisopname heeft geleid.56 De kans op vallen is groter bij een stoornis in houdingsstabiliteit, ongeacht of dit nu komt door een acute ziekte met koorts en dehydratie, een geneesmiddel dat het plasmavolume of het reactievermogen nadelig beïnvloedt, of een ongelijke vloer. De oudere persoon is minder goed in staat om te compenseren voor een dergelijke belasting.
Na een val in het voorafgaande jaar is met name bij ouderen die benzodiazepinen of anticonvulsiva gebruiken de kans op een tweede valpartij in het jaar daaropvolgend toegenomen.58
In de tabel (zie verder) zijn van enkele groepen psychofarmaca de risico's (odds ratio's) van vallen weergegeven.

Antipsychotica. Zowel klassieke als atypische antipsychotica kunnen via verschillende mechanismen leiden tot een verhoogd valrisico. In de literatuur worden onder meer de volgende mechanismen gesuggereerd: verergering van een extrapiramidale stoornis, syncope, D-blokkade, sedatie, orthostatische hypotensie en/of cognitieve stoornissen.61-63
Tricyclische antidepressiva en specifieke serotonine-heropnameremmers. Voor het beoordelen van bijwerkingen van tricyclische antidepressiva (TCA's) en specifieke serotonine-heropnameremmers (SSRI's) dient een onderscheid te worden gemaakt tussen onderzoek bij gezonde mensen en onderzoek bij patiënten met een depressie. Als er verschillende middelen worden vergeleken, blijkt dat de kans om te vallen groter is naarmate het middel meer sedatieve eigenschappen heeft. Bij gebruik van TCA's neemt het risico van een val met heupfractuur toe. Het risico daarvan hangt evenzeer samen met de reden van voorschrijven, zoals depressie of agitatie.47 De reden van voorschrijven kan de resultaten van een onderzoek beïnvloeden. Men spreekt dan van 'confounding by indication' (Gebu 1999; 33: 127-134). In een recent cohortonderzoek, waarin hiervoor werd gecorrigeerd, was er geen invloed van de reden van voorschrijven op de uitkomsten aantoonbaar.58

Bij gebruik van antidepressiva lijkt sedatie met psychomotore retardatie de meest waarschijnlijke oorzaak van vallen.64 Bij gebruik van TCA's lijken orthostatische hypotensie (t.g.v. centrale D-blokkade) en ritmestoornissen de oorzaak. Bij gebruik van SSRI's, waarvan werd geclaimd dat het minder bijwerkingen zou geven bij ouderen, lijkt het risico van vallen vergelijkbaar met TCA's65-68 en is in één onderzoek zelfs hoger dan dat van TCA's.58
Polyfarmacie bij ouderen versterkt de kans op het optreden van interacties. Sommige SSRI's zijn sterke remmers van een aantal iso-enzymen van het cytochroom P450-systeem, hetgeen tot farmacodynamische interacties aanleiding kan geven (Gebu 2002; 36: 51-59). Tussen dopamine-agonisten en SSRI's zijn nauwelijks farmacokinetische interacties beschreven. Op theoretische gronden is een interactie te verwachten tussen ropinirol en fluvoxamine, omdat ropinirol wordt gemetaboliseerd via CYP1A2, dat door fluvoxamine wordt geremd.
Benzodiazepinen. Bij gezonde mensen versterken benzodiazepinen de 'postural sway' (vanuit stilstand uitslag in het frontale en sagitale vlak in staande houding), met verlenging van de reactietijd, toename van ataxie en afname van proprioceptie gedurende een periode die overeenkomt met de uitscheidingshalveringstijd van het middel.69 Voor ouderen zijn de resultaten minder eensluidend. Hoewel in de meeste onderzoeken dit verband tussen halveringstijd en vallen wordt bevestigd, blijkt ook bij gebruik van benzodiazepinen met een korte halveringstijd de kans op vallen te zijn toegenomen.58 70 In één onderzoek was de dosis belangrijker dan de halveringstijd.71 Meer in het algemeen geldt voor de oudere patiënt dat voor elke dosis, ongeacht de dosering de bijwerkingen ernstiger zijn door de reeds beschreven veranderingen in farmacokinetiek en -dynamiek.72
Anticonvulsiva. Bijwerkingen van anticonvulsiva die in verband kunnen worden gebracht met een verhoogd valrisico zijn: sedatie, duizeligheid en evenwichtstoornissen (Gebu 2003; 37: 47-56). In één onderzoek hadden vrouwen die anticonvulsiva gebruikten 75% meer kans op één of meer keren vallen vergeleken met vrouwen die geen anticonvulsiva gebruikten. Voorts bleek dat de kans op twee keer of vaker vallen meer dan verdubbeld is.58
Cardiovasculaire medicatie. Het gebruik van antihypertensiva, diuretica en nitraten vormt een plausibele verklaring voor het vallen bij ouderen, maar de bewijsvoering blijkt in de praktijk bijzonder moeilijk. In een meta-analyse van 29 niet-gerandomiseerde onderzoeken naar de relatie tussen cardiovasculaire medicatie en vallen bij ouderen werd alleen een zwakke associatie gevonden met het gebruik van digoxine, klasse 1A-anti-aritmica en diuretica. Het bewijs was bovendien uitsluitend gebaseerd op observaties met minimale aanpassing voor confounders, dosis of duur van behandeling.45 Het blijft niettemin de moeite waard om de indicatie voor diuretica te heroverwegen, zeker in afwezigheid van manifeste decompensatio cordis.73 In een meta-analyse van gerandomiseerd onderzoek, cohortonderzoek en patiëntcontrole-onderzoek werd geen duidelijk bewijs gevonden voor een relatie tussen het gebruik van diuretica en vallen.74 Voor cardiovasculaire medicatie geldt in het bijzonder dat er vaak sprake is van (verantwoorde) polyfarmacie. Een voorbeeld is hartfalen waarbij ACE-remmers, ß-blokkers en vaak ook diuretica worden voorgeschreven. Dergelijke combinaties van middelen geven vaak tot de beoogde afname van de 'afterload' van de linkerkamer, maar arteriële hypotensie kan het ongewenste neveneffect hiervan zijn. In een recente meta-analyse van 15 gerandomiseerde onderzoeken van minimaal een jaar, naar de bijwerkingen van antihypertensiva bij meer dan 21.000 personen ouder dan 60 jaar met hypertensie werd echter geen verhoogde incidentie van vallen vastgesteld.75

Saneren van de medicatie. Bij wijzigen van of beginnen met medicatie moet kritisch worden bezien in hoeverre deze veranderingen noodzakelijk zijn en of de voordelen van het voorschrijven opwegen tegen de mogelijke nadelen. Speciale aandacht dient er te zijn voor benzodiazepinen, antipsychotica, antidepressiva, anticonvulsiva en cardiovasculaire geneesmiddelen.
Bij een harde indicatie kan een andere geneesmiddelenklasse met een ander bijwerkingenprofiel uitkomst bieden. Daarnaast is het wenselijk om bij oudere patiënten periodiek de indicatie van geneesmiddelen onder de loep te nemen en indien mogelijk het gebruik van middelen te stoppen of doseringen te verlagen. Het doel moet daarbij zijn het functioneren te optimaliseren met maximaal profijt van geneesmiddelen en met minimale bijwerkingen, zoals vallen. Uit een gerandomiseerd onderzoek, verricht bij niet-geïnstitutionaliseerde ouderen boven de 80 jaar, bleek dat oefentherapie het risico van vallen met 69% gereduceerd ten opzichte van de gebruikelijke zorg.51? Het reduceren van het aantal (tot minder dan 4) geneesmiddelen kan volgens een aantal onderzoeken op een veilige manier plaatsvinden met een duidelijke vermindering van de kans op vallen.6 54 76 77
Voorlichting en adviezen. Bij het voorschrijven en afleveren van medicatie is het voorts van belang dat door arts en/of apotheker voorlichting en adviezen over het gebruik van medicatie en het signaleren van bijwerkingen aan de patiënt worden gegeven. Daarnaast heeft de patiënt zelf ook een verantwoordelijkheid, met name ten aanzien van het gebruik van zelfmedicatie en het melden van bijwerkingen. Op dit gebied zijn er wel mogelijkheden voor zinvolle interventies om ongewenste bijwerkingen en interacties te voorkómen.