Oseltamivir voor influenza bij volwassenen: werpt een door de industrie gesponsorde nieuwe meta-analyse een ander licht op dezelfde feiten?

Achtergrond. Oseltamivir (Tamiflu®) is in 2002 geregistreerd voor de behandeling en preventie van influenza bij volwassenen en kinderen vanaf één jaar.1 Sinds 2005 is het middel vrijwel onafgebroken in de belangstelling van wetenschappelijke tijdschriften en de media.De laatste wetenschappelijke publicatie hierover was die van onafhankelijke onderzoekers van de Cochrane Collaboration, waarin op basis van alle aan de registratieautoriteit aangeboden gegevens (clinical study reports) werd geconcludeerd dat het gebruik van oseltamivir de duur van de symptomen van influenza met gemiddeld 16,7 uur bekortte (Gebu 2015; 49: 6-7).2 De klinische relevantie van deze uitkomst werd betwijfeld. Er was geen verschil in gerapporteerde influenzagerelateerde uitkomstmaten, zoals pneumonie. Er werd wel een verschil gevonden in de onderzoeken waarin dit door patiënten werd gerapporteerd maar dat werd niet geobjectiveerd door de onderzoekers. Zeer recent verscheen een nieuwe meta-analyse over de werkzaamheid van oseltamivir bij influenza, ditmaal een industriegesponsorde.3

Methode. Er werd een meta-analyse gedaan op basis van individuele patiëntengegevens van zowel gepubliceerde als niet-gepubliceerde gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken die door Roche, die een ’unrestricted educational grant’ voor de uitvoering van deze meta-analyse gaf, werden aangeleverd.3 Patiënten werden opgenomen in de meta-analyse als zij respiratoire en algemene ziekteverschijnselen hadden die pasten bij influenza. De primaire uitkomstmaat was de tijd tot het verminderen van alle symptomen. De belangrijkste complicatie was een lage luchtweginfectie, zoals pneumonie of bronchitis. Er vond geen nader onderzoek plaats ter bevestiging van deze diagnosen. Er werd een ’intention-to-treat’-analyse gedaan met alle patiënten maar ook eenzelfde analyse met alleen de patiënten bij wie de diagnose influenza in het laboratorium was bevestigd, de zogenoemde ’intention-to-treat-infected’-populatie. De analyse werd gedaan met een ’fixed effects’-model, omdat de onderzoeken een vergelijkbare opzet hadden (Gebu 2012; 46: 85-92).

Resultaat. Alle onderzoeken die door Roche waren uitgevoerd met oseltamivir bij volwassen patiënten met influenza werden opgenomen in de meta-analyse. Het betrof volgens de referentielijst in het artikel negen onderzoeken, waarvan twee zijn gepubliceerd in een tijdschrift met een systeem van peer review, één in het Japans is gepubliceerd, twee als abstract en één in de ’proceedings’ ofwel het gepubliceerde verslag van een internationaal symposium is opgenomen, met in totaal 4.328 patiënten. Gegevens over de drie overige onderzoeken worden niet vermeld in het artikel. Ruim twee derde van de patiënten had een in het laboratorium bevestigde diagnose influenza. Het resultaat toonde volgens een intention-to-treatanalyse dat bij patiënten die oseltamivir gebruikten de symptomen gemiddeld 25,2 (95%BI=16,0-36,2) uur eerder waren verdwenen dan bij placebo, een significant effect. In de intention-to-treat-infectedpopulatie was dit 17,8 uur (9,3-27,1), eveneens een significant verschil. In deze laatste populatie was ook sprake van een significante reductie van lage luchtweginfecties (die niet werden geobjectiveerd) in vergelijking met placebo (relatief risico RR 0,56 [0,42-0,75]). Voorts werden patiënten in deze populatie minder vaak opgenomen in het ziekenhuis ongeacht de reden, dan patiënten die een placebo gebruikten. Bij de patiënten die volgens een intention-to-treatmethode werden geanalyseerd, was er geen effect op het verminderen van het aantal ziekenhuisopnamen, maar wel een significante vermindering van complicaties.
Patiënten die oseltamivir gebruikten, hadden vaker last van gastro-intestinale bijwerkingen, zoals misselijkheid en braken. Daarentegen hadden patiënten die oseltamivir gebruikten minder vaak diarree. Er was geen verschil tussen beide groepen wat betreft ernstige bijwerkingen of uitval vanwege bijwerkingen.

Conclusie onderzoekers. Oseltamivir vermindert bij volwassenen met influenza de duur van de symptomen, vermindert het risico op lage luchtwegcomplicaties en ziekenhuisopnamen, maar geeft vaker aanleiding tot misselijkheid en braken.

Plaatsbepaling

Deze meta-analyse naar de werkzaamheid van oseltamivir bij de behandeling en preventie van influenza toont overeenkomstige resultaten als die van de onafhankelijke onderzoekers verbonden aan de Cochrane Collaboration: een vermindering van de duur van de symptomen van ongeveer een dag, een vermindering van het aantal ziekenhuisopnamen vanwege complicaties en een verhoogd risico op bijwerkingen.
In de media zijn de resultaten van deze meta-analyse gepresenteerd alsof er nog steeds onduidelijkheid zou bestaan over de werkzaamheid van oseltamivir bij de behandeling van influenza. De auteurs van deze meta-analyse geven aan dat zij hebben gestreefd naar maximale ’objectiviteit’ bij hun onderzoek. Er zijn echter zaken die opvallen in deze meta-analyse. Slechts twee van de negen onderzoeken zijn gepubliceerd in een peer-reviewedtijdschrift, hetgeen de geloofwaardigheid van de resultaten van deze meta-analyse sterk ondermijnt. Roche heeft het onderzoek financieel mogelijk gemaakt met behulp van een unrestricted educational grant en zou geen invloed hebben gehad op de analyse en uitkomsten. Echter twee van de vier onderzoekers hebben wel degelijk belangenverstrengelingen aangegeven. Voorts zijn er bij het Geneesmiddelenbulletin geen gevallen bekend waarin een fabrikant een unrestricted educational grant aan een onderzoek heeft geleverd zonder dat dit positieve uitkomsten voor hun product heeft opgeleverd.
Het feit dat Roche de gegevens voor de meta-analyse ter beschikking heeft gesteld, is opvallend en contrasteert sterk met de moeite die de onafhankelijke onderzoekers van de Cochrane Collaboration hebben moeten doen om de gegevens te krijgen van Roche.4 Ook dient zich een sterke gelijkenis aan met de discussie over de influenzavaccinatie. Toen werd ook opeens een meta-analyse gepubliceerd die de werkzaamheid juist wel aantoonde, terwijl het beschikbare onderzoek geen werkzaamheid of effectiviteit had aangetoond.5 Nadere analyse liet evenwel zien dat deze meta-analyse juist hetgeen bevestigde dat al was aangetoond, namelijk het ontbreken van werkzaamheid en effectiviteit (Gebu 2012; 46: 8-12).
Het grote aandeel van patiënten met in het laboratorium bevestigde influenza is merkwaardig en weerspiegelt geenszins de praktijksituatie waarin influenza slechts een gering deel uitmaakt van de influenzagerelateerde aandoeningen. Daarom is de gebruikte analysemethode, namelijk die van de intention-to-treat-infectedpopulatie niet de aangewezen analysemethode en zijn de resultaten niet generaliseerbaar. Ofschoon onderzoekers een grote mate van vrijheid hebben bij het kiezen van de analysemethode, leidt de keuze voor deze methode op voorhand tot positievere resultaten. De resultaten van alleen de intention-to-treatanalyse zijn bijvoorbeeld veel minder positief en komen meer overeen met die van de onafhankelijke onderzoekers, namelijk geen effect op ziekenhuisopnamen. De uitkomsten wat betreft lage luchtweginfecties zijn moeilijk te interpreteren, aangezien deze infecties niet adequaat zijn geobjectiveerd. Dat de vermindering van de duur van de symptomen in de intention-to-treat-infectedpopulatie geringer is dan bij de gewone intention-to-treatanalyse wekt bevreemding: juist bij de patiënten waarbij het middel geacht wordt te werken, werkt het minder goed dan bij de andere patiënten.
De keuze voor een fixed-effects-analyse (Gebu 2012; 46: 85-92) is niet overtuigend, zeker gezien de al jaren bestaande discussie over de werkzaamheid van het middel. De auteurs hadden op zijn minst aannemelijk moeten maken dat een random-effects-analyse die over het algemeen een conservatievere schatting van het effect geeft, overeenkomstige resultaten zou hebben opgeleverd, maar dat hebben zij nagelaten.
Industriegesponsord onderzoek leidt vaker tot positieve conclusies over een geneesmiddel dan onafhankelijk onderzoek(Gebu 2012; 46:137-138 en Gebu 2012; 46: 138-145) en dat is ook bij dit onderzoek het geval. Voor deze meta-analyse geldt dat de daarin opgenomen onderzoeken van een bedenkelijk niveau zijn en de onderzoeksgegevens niet controleerbaar zijn voor anderen: de selectie van de onderzoeken voor deze meta-analyse is niet duidelijk, de herkomst van de gegevens van drie van de negen onderzoeken is niet bekend, slechts twee onderzoeken zijn gepubliceerd in een peer-reviewedtijdschrift en er wordt gebruik wordt gemaakt van onderzoeksgegevens uit een lage tot zeer lage categorie van wetenschappelijk bewijs, zoals proceedings en abstracts. Vastgesteld kan worden dat deze door de industrie gesponsorde meta-analyse geen nieuw licht werpt op de bekende feiten over oseltamivir. Dit is wel een mager en zeer bedenkelijk resultaat nu de fabrikant al ruim 12 jaar een handelsvergunning voor oseltamivir heeft en vele miljarden euro’s omzet heeft behaald.


Literatuurreferenties
1.
Productinformatie oseltamivir (Tamiflu®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
2. Jefferson T, et al. Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments. BMJ 2014; 348: g2545.
3. Dobson J, et al. Oseltamivir treatment for influenza in adults: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2015; 385: 1729-1737.
4. Jefferson T, et al. Multisystem failure: the story of anti-influenza drugs. BMJ 2014; 348: g2263.
5. Osterholm MT, et al. Efficacy and effectiveness of influenza vaccines: systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2012; 12: 36-44.