Oseltamivir (Tamiflu®), preventie en behandeling influenza

Achtergrond.  Oseltamivir is in 2002 in Nederland geregistreerd voor de 'behandeling van influenza bij volwassenen en kinderen vanaf één jaar die de typische symptomen van influenza vertonen op het moment dat het influenzavirus circuleert onder de bevolking'. De werkzaamheid is aangetoond wanneer de behandeling wordt gestart binnen twee dagen vanaf het begin van de symptomen. Voorts is het geregistreerd voor de 'preventie van influenza na blootstelling aan een klinisch vastgesteld geval van influenza bij volwassenen en adolescenten in de leeftijd van 13 jaar en ouder'.
Oseltamivir is een selectieve remmer van neuraminidase, een oppervlakte glycoproteïne met enzymatische activiteit dat essentieel is voor de replicatie en verspreiding van zowel het influenza A- als B-virus.

Klinisch onderzoek. 
Hier wordt alleen het gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek besproken, dat is uitgevoerd met oseltamivir bij de preventie of behandeling van patiënten met influenza A of B. Onderzoeken waarbij op experimentele wijze influenzavirus werd toegediend, blijven buiten beschouwing. Voorts wordt de beoordeling van de EMEA kort besproken.

Preventie.  Er zijn 3 onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van oseltamivir is onderzocht bij de preventie van influenza.2-4 In het eerste onderzoek werd de werkzaamheid van oseltamivir onderzocht bij 955 huisgenoten (gem. leeftijd 33 jaar) van 377 personen met influenza (waarvan er 163 met een in het laboratorium bevestigde diagnose).2 Huisgenoten werden gerandomiseerd naar een behandeling met oseltamivir 1 dd 75 mg gedurende zeven dagen (n=493) of placebo (n=462). Van de deelnemers aan het onderzoek was 11-14% gevaccineerd. Bij personen met een bevestigde influenzadiagnose was het aantal bevestigde influenzagevallen significant kleiner bij oseltamivir dan bij placebo, respectievelijk 4/493 en 34/462, hetgeen een 'Number Needed to Treat' (NNT) oplevert van 15.2 Onduidelijk is het effect bij risicopatiënten en het effect op complicaties.
In het tweede onderzoek is de werkzaamheid van oseltamivir bij de preventie van influenza onderzocht bij 548 personen met een gering adaptatievermogen ('frail') ≥65 jaar (gem. 81 jaar, waarvan >80% was gevaccineerd).3   Van het onderzoek werden patiënten uitgesloten met ernstige comorbide aandoeningen. Het primaire eindpunt was de in het laboratorium bevestigde diagnose influenza (temperatuur ten minste 37,2°C en ten minste één respiratoir en één systemisch symptoom). De resultaten toonden dat bij ten minste zes weken gebruik van oseltamivir er bij één van de 276 personen influenza was opgetreden (0,4%), tegenover 12 van de 272 personen die placebo ontvingen (4,4%), hetgeen significant verschilde. In een subgroep van personen die al waren gevaccineerd, was het resultaat ook significant: bij gebruik van oseltamivir 1/222 tegenover placebo 11/218. Op het secundaire eindpunt complicaties, zoals bronchitis, pneumonie en sinusitis, was er een significante afname ten gunste van oseltamivir (resp. 1/276 en 7/272).3 De klinische relevantie van deze uitkomst staat ter discussie aangezien voor de diagnosen geen duidelijke diagnostische criteria waren opgesteld.
In het derde onderzoek is bij 1.559 gezonde en niet-gevaccineerde volwassenen (18-65 jaar) de werkzaamheid onderzocht van oseltamivir in vergelijking met placebo op de preventie van influenza tijdens een influenzapiek.4 Uitgesloten waren onder meer personen die in het voorafgaande jaar waren gevaccineerd. De dosering van oseltamivir was 1 of 2 dd 75 mg gedurende zes weken. Het primaire eindpunt was de in het laboratorium (viruskweek en antilichamen) bevestigde influenza-achtige ziekte (temperatuur ten minste 37,2°C en ten minste één respiratoir en één systemisch symptoom). De resultaten waren significant verschillend ten opzichte van placebo: bij de dosering van oseltamivir 1 dd 75 mg trad bij 1,2% influenza op, bij de dosering oseltamivir 2 dd 75 mg trad bij 1,3% influenza op en bij placebo trad bij 4,8% van de patiënten influenza op.4 

Behandeling. 
In een meta-analyse van 10 placebogecontroleerde onderzoeken (waarvan een deel niet is gepubliceerd of slechts als abstract) is bij 3.564 personen (13-97 jaar) de effectiviteit van oseltamivir onderzocht bij de behandeling van influenza-achtige symptomen.5 Eindpunten waren antibioticagebruik, die werden voorgeschreven op basis van het klinische oordeel van de behandelend arts, en ziekenhuisopname. 15-27% van de patiënten was gevaccineerd. De resultaten toonden voor personen die werden geacht extra risico te lopen (n=769), dat er bij gebruik van oseltamivir significant minder complicaties optraden dan bij placebo (12,2 vs. 18,5%). Het totale antibioticagebruik was significant geringer bij oseltamivirgebruik dan bij placebo (resp. 14,0% en 19,1%). Er was geen significant verschil in het aantal ziekenhuisopnamen. De resultaten voor de totale groep met een bevestigde diagnose influenza toonden een significant geringer percentage ziekenhuisopnamen bij gebruik van oseltamivir in vergelijking met placebo (0,7 vs. 1,7%). Er waren significant minder complicaties aan de luchtwegen, waarvoor antibiotica werden voorgeschreven bij gebruik van oseltamivir dan bij placebo (4,6 vs. 10,3%).5 15-25% van de patiënten in deze meta-analyse waren gevaccineerd. Geen van de patiënten in deze meta-analyse overleed ten gevolge van influenza. De interpretatie van de resultaten van deze meta-analyse wordt bemoeilijkt doordat geen uniforme diagnostische criteria werden toegepast (beperkte externe validiteit), de indicaties voor het voorschrijven van antibiotica niet duidelijk waren omschreven en patiënten met ernstige comorbiditeit werden uitgesloten.
Voorts zijn naast deze meta-analyse nog 4 gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd die waren uitgevoerd bij gezonde volwassenen en kinderen, maar niet bij risicopatiënten.6-9 In een onderzoek zijn 478 gezonde volwassenen met koorts en influenza-achtige symptomen gerandomiseerd naar een behandeling met oseltamivir of placebo.6 In het artikel wordt niet vermeld hoeveel patiënten waren gevaccineerd. De diagnose influenza werd bevestigd bij 273 personen, waarvan er 134 oseltamivir kregen en 139 placebo. De primaire uitkomstmaat ziekteduur was bij oseltamivir gemiddeld 91,6 uur en bij placebo 95 uur, hetgeen niet-significant verschilde. 6 
In een onderzoek werden 452 kinderen van 1-12 jaar (gem. 5,3 jaar) met aangetoonde influenza gerandomiseerd naar een behandeling met oseltamivir of placebo.7 Kinderen met ernstige comorbiditeit werden uitgesloten. 2-3% van de kinderen was gevaccineerd. De resultaten op het primaire eindpunt toonden dat de gemiddelde tijd tot het voorbijgaan van de ziekte 101,3 uur in de oseltamivirgroep in vergelijking met 137,0 uur in de placebogroep, hetgeen significant verschilde.7 
In een ander onderzoek werden 726 voorheen gezonde volwassenen met koorts en influenza-achtige symptomen die niet waren gevaccineerd, gerandomiseerd naar een behandeling met oseltamivir of placebo.8 Het primaire eindpunt was de tijdsduur tot herstel. Bij 475 personen werd de diagnose influenza bevestigd. De ziekteduur was significant korter (gem. 29 uur) bij gebruik van oseltamivir in vergelijking met placebo.8 
In een onderzoek werden 629 (18-65 jaar) niet-gevaccineerde patiënten met koorts en ten minste één respiratoir en één algemeen symptoom (hoofdpijn, malaise, spierpijn e.d.) gerandomiseerd naar een behandeling met oseltamivir of placebo.9 Bij 374 patiënten werd de diagnose influenza bevestigd. De resultaten toonden dat de ziekteduur met oseltamivir ruim 30 uur korter was dan met placebo, hetgeen een significant verschil betrof. Bij gebruik van oseltamivir duurde de koorts significant korter en de behandelde populatie hervatte de dagelijkse bezigheden 2-3 dagen eerder dan de placebogroep.9

Beoordeling EMEA. 
De EMEA heeft de werkzaamheid en effectiviteit van oseltamivir beoordeeld op basis van onderzoek bij 11.675 personen, waarvan 7.642 oseltamivir en 4.033 placebo hadden gekregen.10 Een deel van de onderzoekers is hierboven besproken. Op populatieniveau is werkzaamheid voor zowel behandeling als voor postexpositie- en seizoensprofylaxe aangetoond. Bij ouderen, kinderen, en immunogecompromitteerden is dit echter onvoldoende gebleken. Wat betreft de behandeling wordt de ziekteduur met 30 uur verkort indien binnen 36 uur na het ontstaan van symptomen wordt gestart. Bij influenza B is dit 24 uur verkorting van hoesten en coryza (neusklachten) en 17 uur wat betreft koorts. Bij ouderen en chronisch zieke patiënten liet behandeling geen statistische verbetering zien. Voorkómen van complicaties is bij de afzonderlijke onderzoeken niet duidelijk gebleken. Bij samenvoegen van de gegevens werd wel reductie gezien van antibioticagerelateerde secundaire complicaties, vooral bronchitis en de incidentie van acute otitis media bij kinderen. Zowel de veiligheid als de werkzaamheid is niet vastgesteld bij patiënten die immunogecompromitteerd zijn of chronische hart en/of ademhalingsziekte hebben. Voor de indicatie profylactisch gebruik is de laboratoriumbevestigde influenza met klinische verschijnselen de belangrijkste gunstige uitkomstmaat. Het belang van het klinische effect op populatie- en gemeenschapsniveau is echter discutabel. De waarde van oseltamivir is zeer afhankelijk van de incidentie en de 'timing' van de toepassing in relatie tot het epidemisch voorkomen. Onduidelijk zijn de gevolgen van herhaald gebruik voor de postexpositieprofylaxe en voor de mogelijke resistentieontwikkeling. Het is niet waarschijnlijk is dat influenza wordt bevestigd alvorens de behandeling wordt gestart. Geschat wordt dat bij 1 op de 3 patiënten overbehandeling zal plaatsvinden. Onduidelijk is in welke mate en met welke gevolgen resistentie kan optreden bij gebruik van oseltamivir, wat vooral van belang kan zijn bij brede toepassing van het geneesmiddel. Onbekend is het langere termijn effect op het immuunsysteem van het wel of niet doormaken van influenza-episoden.10

Bijwerkingen. 
Bij het gebruik van oseltamivir komen vaak bijwerkingen voor, maar deze zijn in het algemeen niet ernstig van aard. Het vaakst komen misselijkheid, braken en buikpijn voor. Bij langer durend gebruik komen pijn, rinorroe en infecties van de bovenste luchtwegen voor. Bij kinderen komen vooral voor braken, buikpijn, neusbloedingen, ooraandoeningen en conjunctivitis.

Contra-indicaties en interacties. 
Er zijn geen absolute contra-indicaties voor gebruik van oseltamivir, behoudens overgevoeligheid voor een van de bestanddelen.

Zwangerschap en lactatie. 
Hierover zijn onvoldoende gegevens bekend om mogelijke schadelijkheid te beoordelen.


Influenza is bij gezonde personen in het algemeen een onschuldige aandoening. Bij patiënten die behoren tot een risicogroep kunnen ten gevolge van influenza belangrijke complicaties optreden. Bij deze patiënten blijft primaire profylaxe door vaccinatie aangewezen. Voor postexpositieprofylaxe van influenza A en B is de werkzaamheid van oseltamivir vooral onderzocht bij gezonde volwassenen en slechts in beperkte mate bij risicopatiënten en bij deze laatsten werden de ernstig zieke patiënten bovendien uitgesloten. De werkzaamheid bij de postexpositieprofylaxe is onvoldoende aangetoond vanwege het grotendeels ontbreken van gegevens over het effect op complicaties. Oseltamivir is derhalve geen vervanging voor het influenzavaccin. Voor profylaxe van influenza A is in Nederland ook amantadine beschikbaar, met name voor niet-gevaccineerde risicopatiënten.
Behandeling met oseltamivir geeft bij de totale populatie van gezonde volwassenen en kinderen een geringe verkorting van de duur van de symptomen met ongeveer 30 uur. Echter ook paracetamol en neusdruppels geven verlichting van symptomen. De werkzaamheid bij de behandeling van personen die behoren tot de risicogroepen is onvoldoende aangetoond. Indien behandeling wordt gestart na 36 uur na het optreden van griepachtige verschijnselen is het effect verwaarloosbaar.
In de hier besproken onderzoeken is bij de patiënten sprake van partiële immuniteit en een weinig virulente influenzastam. Geen van de patiënten is overleden aan de gevolgen ervan. Bij zowel preventie als behandeling van influenza A en B is onvoldoende aangetoond dat het gebruik van oseltamivir bij risicogroepen complicaties voorkómt. Influenza-achtige aandoeningen en influenza zijn op klinische gronden moeilijk van elkaar te onderscheiden, hetgeen tot veel onnodig gebruik van oseltamivir zal kunnen leiden. Daarom is er bij influenza geen duidelijke waarde van oseltamivir boven symptomatische behandeling. De werkzaamheid van oseltamivir is overigens niet beoordeeld voor de indicatie pandemie.
Men hoort nogal de kritiek dat de in laboratoriumonderzoek aangetoonde effectiviteit van oseltamivir in gerandomiseerd klinisch onderzoek natuurlijk veel lastiger is vast te stellen. Maar dat gerandomiseerde onderzoek benadert de dagelijkse gang van zaken beter dan laboratoriumonderzoek.
Er is geen vergelijkend onderzoek verricht van oseltamivir en zanamivir (Relenza®). Van zanamivir is niet bekend of het bij risicopatiënten de secundaire complicaties en mortaliteit door influenza kan verminderen (Gebu 1999; 33: 134-135). Er is bij één patiënt die is overleden aan vogelgriep resistentie vastgesteld tegen oseltamivir.11 Hiermee is een beperkte aanwijzing verkregen dat het virus dat vogelgriep veroorzaakt resistent is tegen oseltamivir.



1. IB-tekst oseltamivir (Tamiflu®) via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
2. Welliver R, et al. Oseltamivir Post Exposure Prophylaxis Investigator Group. Effectiveness of oseltamivir in preventing influenza in household contacts: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 748-754.
3. Peters PH Jr, et al. Long-term use of oseltamivir for the prophylaxis of influenza in a vaccinated frail older population. J Am Geriatr Soc 2001; 49: 1025-1031.
4. Hayden FG, et al. Use of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza. N Engl J Med 1999; 341: 1336-1343.
5. Kaiser L, et al. Impact of oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract complications and hospitalizations. Arch Intern Med 2003; 163: 1667-1672.
6. Li L, et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled multicenter study of oseltamivir phosphate for treatment of influenza infection in China. Chin Med J (Engl) 2003; 116: 44-48.
7. Whitley RJ, et al. Oral oseltamivir treatment of influenza in children. Pediatr Infect Dis J 2001; 20: 127-133. Erratum in: Pediatr Infect Dis J 2001; 20: 421.
8. Nicholson KG, et al. Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza: a randomised controlled trial. Neuraminidase Inhibitor Flu Treatment Investigator Group. Lancet 2000; 355: 1845-1850. Erratum in: Lancet 2000; 356: 1856.
9. Treanor JJ, et al. Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza: a randomized controlled trial. US Oral Neuraminidase Study Group. JAMA 2000; 283: 1016-1024.
10. Productinformatie oseltamivir (Tamiflu®) via: www.emea.eu.int, human medicines, EPARs.
11. Le QM, et al. Avian flu: isolation of drug-resistant H5N1 virus. Nature 2005; 437: 1108.  

Auteurs

  • mw drs J. de Jong (CVZ)