Orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen

Terug naar boven

Diabetes mellitus type 2 wordt gekarakteriseerd door de combinatie van een relatief tekort aan insuline en een verminderde gevoeligheid voor de metabole effecten van insuline (insulineresistentie). Voorafgaand aan het ontstaan van diabetes mellitus type 2 is er doorgaans al sprake van insulineresistentie die in deze fase nog wordt gecompenseerd door een verhoogde afgifte van insuline uit de β-cel van de alvleesklier. Indien de β-cel niet meer in staat is om volledig te compenseren voor de verminderde insulinegevoeligheid, ontstaat hyperglykemie. Aanvankelijk komt dit het duidelijkst tot uiting na de maaltijd (postprandiaal), omdat bij een verhoogd glucoseaanbod een maximaal beroep wordt gedaan op de insulinesecretiecapaciteit van de pancreas.
In de vroege fase van diabetes mellitus type 2 treedt doorgaans hyperinsulinemie op, maar de verhoogde insulineconcentraties zijn te laag om bij de verminderde insulinegevoeligheid normoglykemie te handhaven. Deze fase kan sterk worden verlengd door te vermageren en meer lichaamsbeweging uit te oefenen. Via een stadium van gestoorde glucosetolerantie ontstaat vervolgens manifeste diabetes mellitus type 2. Aangezien de reservecapaciteit van de β-cel op hogere leeftijd afneemt, zal bij een gelijkblijvende mate van insulinegevoeligheid de ernst van de hyperglykemie geleidelijk toenemen daar de hyperinsulinemie geleidelijk afneemt.

Terug naar boven

Sulfonylureumderivaten
In Nederland zijn tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, glimepiride en glipizide in de handel.
Werkingsmechanisme. De sulfonylureumderivaten stimuleren de insulinesecretie uit de β-cel van de pancreas. Dit effect komt tot stand door binding aan de sulfonylureumreceptor (subtype: SUR₁), die onderdeel uitmaakt van het zogenoemde ATP-afhankelijke kaliumkanaal (K_ATP-kanaal). Blokkade van dit K_ATP-kanaal door sulfonylureumderivaten leidt tot stimulatie van de insulinesecretie. Geneesmiddelen die kaliumkanalen openen, zoals diazoxide en minoxidil, verminderen de insulinesecretie en hebben als zodanig een diabetogeen effect.

Sulfonylureumderivaten én metformine behoren nog steeds tot de meest krachtige orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen die thans beschikbaar zijn.

Effectiviteit. De sulfonylureumderivaten behoren nog steeds tot de meest krachtige orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen die thans beschikbaar zijn. In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 249 patiënten met diabetes mellitus type 2 die met een dieet werden behandeld, bleek glimepiride de HbA_1c-waarde met gemiddeld 1,4 te verlagen ten opzichte van placebo.8 Uit het UKPDS-onderzoek bleek dit effect van sulfonylureumderivaten (n=1234) voort te duren over een periode van 10 jaar ten opzichte van een met dieet behandelde groep (n=896).2 Tot op heden is er geen klinisch bewijs dat chronische stimulatie van de insulinesecretie door middel van sulfonylureumderivaten sneller tot uitputting van de β-cel leidt dan andere bloedglucoseverlagende strategieën. Uit een subanalyse van het UKPDS-onderzoek blijkt wel dat secundair falen sneller lijkt op te treden bij glibenclamide dan bij chloorpropamide.9 Laatstgenoemd middel is in Nederland niet meer verkrijgbaar.
Op farmacokinetisch en -dynamisch gebied zijn er geringe relevante verschillen tussen de sulfonylureumderivaten. Glibenclamide heeft de hoogste affiniteit tot de SUR₁ en ook de langste werkingsduur. Desondanks wordt glibenclamide in nagenoeg alle onderzoeken tweemaal daags gedoseerd. Op grond van de farmacokinetische eigenschappen van glibenclamide zou een eenmaaldaagse dosis voldoende moeten zijn. Het enige sulfonylureumderivaat waarvan overtuigend is aangetoond dat een eenmaaldaagse dosis voldoet, is glimepiride.8 De vroegere indeling in sulfonylureumderivaten van de eerste (tolbutamide) en tweede generatie (glibenclamide, gliclazide, glimepiride, glipizide) geeft voor de praktijk weinig aanknopingspunten, omdat bij maximale doseringen de werking ongeveer even sterk is.
Bijwerkingen. De belangrijkste bijwerking betreft hypoglykemie. Door de lange werkingsduur van sommige sulfonylureumderivaten kan hardnekkige hypoglykemie optreden. Vele overzichtsartikelen wijzen op het gevaar hiervan bij ouderen, omdat hypoglykemie bij deze groep patiënten minder goed wordt herkend. In een beperkt aantal onderzoeken werd bij ouderen het risico van hypoglykemie van een aantal sulfonylureumderivaten vergeleken. Enkele van deze onderzoeken worden besproken in een overzichtsartikel.10 In een onderzoek bij 21 patiënten werd geen risicoverschil gevonden tussen glibenclamide en glipizide,11 terwijl in een ander onderzoek bij 22 patiënten die glibenclamide gebruikten significant vaker hypoglykemie optrad dan met gliclazide.12 In een onderzoek bij 145 patiënten werd geen verschil gevonden in het risico van hypoglykemie bij het gebruik van glibenclamide en glipizide.13 In een gerandomiseerd onderzoek bij 52 oudere patiënten met diabetes mellitus type 2, bleek dat vasten tijdens het gebruik van glibenclamide, glipizide of placebo geen aanleiding gaf tot hypoglykemie.14 De onderzoekers concluderen hieruit dat een hoge leeftijd niet moet worden beschouwd als een contra-indicatie voor sulfonylureumderivaten. In een dubbelblind vergelijkend onderzoek bij 577 patiënten naar het effect van glibenclamide versus glimepiride, bleek het aantal hypoglykemieën bij glimepiride iets lager dan bij glibenclamide.15 Het spreekt voor zich dat tijdens het gebruik van sulfonylureumderivaten, al dan niet in combinatie, de kans op hypoglykemie toeneemt naarmate de bloedglucoseconcentratie scherper is ingesteld. In een historisch cohortonderzoek bij ongeveer 14.000 patiënten werd het risico van ernstige hypoglykemie onderzocht van zes sulfonylureumderivaten (acetohexamide, chloorpropamide, glibenclamide, glipizide, tolazamide, tolbutamide).16 Het risico was het laagst voor tolbutamide en het hoogst voor chloorpropamide en glibenclamide.
In een wat ouder onderzoek is het gebruik van sulfonylureumderivaten in verband gebracht met een verhoogde incidentie van hart- en vaatziekten.17 Deze gedachtegang is verder aangewakkerd door de veel latere ontdekking dat in het hart- en vaatstelsel functionele K-kanalen voorkomen. De sulfonylureumreceptoren in hart en vaten zijn weliswaar van een ander subtype (resp. SUR_2a en SUR_2b) dan de SUR₁ in de β-cel, maar glibenclamide blijkt bij therapeutische concentraties de (cardio)vasculaire K-kanalen zeker niet ongemoeid te laten.18 Het UKPDS-onderzoek heeft aangetoond dat langdurig gebruik van glibenclamide geen verhoogde cardiovasculaire sterfte geeft ten opzichte van andere bloedglucoseverlagende strategieën.2 Dit sluit uiteraard niet uit dat glibenclamide door een blokkade van de SUR_2a- of SUR_2b-receptor de cardiovasculaire functie beïnvloedt. Het vergevorderde inzicht in de moleculaire farmacologie van sulfonylureumreceptoren zal waarschijnlijk leiden tot de ontwikkeling van selectieve SUR₁-blokkers. Toekomstig onderzoek moet leren of deze selectiviteit een klinisch relevant voordeel biedt bij de behandeling van diabetes mellitus type 2.
Het gebruik van sulfonylureumderivaten blijkt gepaard te gaan met gewichtstoename.2 Dit wordt veelal toegeschreven aan een stijging van de gemiddelde insulineconcentratie.
Interacties. De werking van sulfonylureumderivaten wordt onder meer versterkt door salicylaten, clofibraat, MAO-remmers, alcohol en cumarinederivaten. De werking wordt verzwakt door onder meer corticosteroïden, hormonale anticonceptiva en thiazidediuretica. De klinische relevantie van de meeste van deze interacties staat niet vast.

Andere K_ATP-kanaalblokkers
Repaglinide is tot op heden het enige geregistreerde middel uit deze groep.
Werkingsmechanisme. Repaglinide is een nieuw ontwikkeld carbamoylmethyl-benzoëzuurderivaat dat evenals de sulfonylureumderivaten het K_ATP-kanaal in de β-cel van de pancreas blokkeert, waardoor de insulinesecretie wordt gestimuleerd. Het middel grijpt aan op een andere plaats dan de sulfonylureumderivaten. Het belangrijkste verschil tussen repaglinide en de sulfonylureumderivaten is dat het eerstgenoemde middel een korte uitscheidingshalveringstijd heeft. In combinatie met een lage dissociatieconstante voor de bindingsplaats op de β-cel kan repaglinide als een kortwerkend geneesmiddel worden beschouwd. Dit middel dient dan ook driemaal daags te worden gedoseerd (bij iedere maaltijd) met als doel de postprandiale insulinesecretie te stimuleren. Aangezien de insulinesecretie tussen de maaltijden en 's nachts niet wordt gestimuleerd, is theoretisch de kans op hypoglykemie geringer en wordt het risico van een nachtelijke hyperglykemie groter.
Effectiviteit. Vergelijkende onderzoeken laten zien dat repaglinide even effectief is als glibenclamide. In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 573 patiënten met diabetes mellitus type 2 bleek dat repaglinide in een maximale dosis van driemaal daags 4 mg de HbA_1c-waarde na een jaar verlaagde van 9,4 naar 7,9. Dit effect verschilde niet van dat van glibenclamide.19 In een vergelijkend onderzoek waarbij met opzet tweemaal de lunch werd overgeslagen, bleek dat dit in de glibenclamidegroep in een kwart van de gevallen tot hypoglykemie leidde, terwijl dat in de repaglinidegroep niet het geval was.20 In tegenstelling tot de glibenclamidegroep, werd in de repaglinidegroep zowel de lunch als de bijbehorende dosis repaglinide overgeslagen. Zodoende is het verschil in het vóórkomen van hypoglykemie in dit onderzoek verklaarbaar.
Bijwerkingen. Deze komen grotendeels overeen met die van de sulfonylureumderivaten.
Interacties. Het effect van repaglinide wordt onder meer versterkt door niet-selectieve β-blokkers, salicylaten, ACE-remmers, MAO-remmers en alcohol. Het effect wordt verzwakt door onder meer corticosteroïden, hormonale anticonceptiva en thiazidediuretica. Ook van dit middel staat de klinische relevantie bij deze interacties niet vast.

Terug naar boven

Biguaniden
Van de biguaniden is in Nederland alleen metformine nog geregistreerd.
Werkingsmechanisme. Hoewel het middel al meer dan veertig jaar wordt gebruikt, is het precieze werkingsmechanisme op moleculair en cellulair niveau onbekend. Metformine verlaagt de bloedglucose-concentratie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 door de insulinegevoeligheid te verbeteren. Daarbij lijkt de toename in de insulinegevoeligheid op het niveau van de lever (onderdrukking van de glucoseproductie) belangrijker dan die op het niveau van de skeletspier (toename van de glucoseopname).21 Het maximale effect komt pas na enkele weken tot stand, en is in dezelfde orde van grootte als de bloedglucoseverlaging na maximale doseringen van het sulfonylureumderivaat glibenclamide. Als zodanig behoort metformine tot één van de krachtigste bloedglucoseverlagende middelen.

Metformine is het enige bloedglucoseverlagende middel waarbij in één onderzoek reductie van macrovasculaire complicaties is gerapporteerd.

Effectiviteit. In een gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek bij 289 patiënten was na 29 weken monotherapie met metformine de HbA_1c-waarde 7,1 terwijl dat in de placebogroep 8,6 bedroeg.3 In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek (n=632) tussen metformine, glibenclamide en de combinatie hiervan, bleek het bloedglucoseverlagende effect van beide middelen identiek, terwijl de combinatie tot een additief effect leidde.22 Het UKPDS-onderzoek toonde aan dat monotherapie met metformine niet alleen de diabetesgerelateerde, maar ook de totale mortaliteit significant verlaagde ten opzichte van een dieetbehandelde groep met overgewicht.23 Wanneer binnen het UKPDS-onderzoek de effecten van metformine werden vergeleken met die van actieve medicatie (chloorpropamide, glibenclamide of insuline), bleek metformine de totale mortaliteit significant te verlagen. Uit dit onderzoek bleek tevens dat metformine de incidentie van beroerten verlaagde, waardoor dit middel tot op heden het enige bloedglucoseverlagende middel is waarbij reductie van macrovasculaire complicaties optreedt. Twee meta-analysen van resp. 5 en 11 gerandomiseerde onderzoeken bevestigen de hierboven beschreven metabole effecten van metformine.24 25
Bijwerkingen. De ernstigste bijwerking van metformine is het optreden van lactaatacidose. In feite is dit slechts beschreven bij patiënten met nierfunctiestoornissen waarbij de dosis metformine niet werd aangepast. Nierfunctiestoornissen vormen dan ook een contra-indicatie voor het gebruik van metformine. Het risico van lactaatacidose is eveneens toegenomen bij acute alcoholvergiftiging en bij hartfalen. De behandeling met metformine dient 48 uur voor een onderzoek met röntgencontrastmiddelen te worden gestaakt en pas 48 uur erna te worden hervat. Hoewel ouderdom ook vaak wordt genoemd als een contra-indicatie, is dit waarschijnlijk gebaseerd op de daarbij optredende nierfunctiestoornissen. Er is dus geen reden om ouderen met een normale nierfunctie, bepaald met de creatinineklaring (Gebu 2000; 34: 55), dit middel te onthouden. Wel is voorzichtigheid geboden bij aanpassing van de dosering. Tijdens gebruik van metformine kunnen maag- en/of darmklachten optreden. Aangezien metformine niet direct interfereert met de insulinesecretie zal monotherapie nooit aanleiding geven tot hypoglykemie. Het gebruik van metformine leidt niet tot gewichtstoename, maar soms zelfs tot gewichtsafname, deels als gevolg van een eetlustremmend effect.
Interacties. Bij gelijktijdig gebruik van cimetidine kan de plasmaconcentratie van metformine stijgen. Verlaging van de dosis metformine wordt dan aanbevolen.

Thiazolidinedionderivaten
Een tweede groep geneesmiddelen die de insulinegevoeligheid op directe wijze beïnvloedt, zijn de thiazolidinedionderivaten. De eerste representant, troglitazon, werd in 1998 in de VS en in Japan op de markt gebracht. Troglitazon is ook in Europa ter registratie aangeboden, maar tot nu toe blijken er dusdanige onzekerheden te bestaan over de bijwerkingen dat dit middel niet tot de Europese markt is toegelaten. Onlangs, op 21 maart 2000, is troglitazon in de VS van de markt gehaald (zie onder bijwerkingen). Recent is de tweede representant van deze groep, rosiglitazon, geregistreerd in Europa. Daarbij is de indicatie beperkt tot combinatietherapie bij patiënten bij wie de bloedglucoseconcentratie onvoldoende is gereguleerd met maximale doseringen van een sulfonylureumderivaat of metformine. De combinatietherapie met metformine geldt uitsluitend voor patiënten met overgewicht en de combinatie met een sulfonylureumderivaat uitsluitend voor patiënten die metformine niet verdragen of waarbij metformine is gecontraïndiceerd.

Thiazolidinedionderivaten zijn interessante nieuwe orale bloedglucosevelagende middelen.

Werkingsmechanisme. Thiazolidinedionderivaten werken door activatie van de transcriptiefactor PPAR-γ ('peroxisome proliferator activated receptor-γ') in de celkern.26 27 Deze transcriptiefactor is betrokken bij de differentiatie van fibroblasten tot adipocyten. Uiteindelijk resulteert het effect in een toename van subcutaan vetweefsel, en met name in een gunstigere verhouding van het subcutaan vet ten opzichte van het visceraal vet. Men veronderstelt dat dit in belangrijke mate bijdraagt aan de verbeterde insulinegevoeligheid, vooral met betrekking tot de perifere glucoseopname. De glucoseproductie in de lever wordt nauwelijks beïnvloed door thiazolidinedionderivaten. Inmiddels zijn ook andere PPAR-γ-agonisten dan de thiazolidinedionderivaten in ontwikkeling.
Effectiviteit. De effectiviteit van troglitazon ten opzichte van placebo is goed aangetoond. In twee dubbelblinde, gerandomiseerde en placebogecontroleerde onderzoeken bij 350 patiënten28 en 219 patiënten29 met diabetes mellitus type 2 bleek toevoeging van troglitazon aan zowel insulinetherapie als aan een sulfonylureumderivaat, de HbA_1c-waarde significant te verlagen. Een interessant aspect van dit type geneesmiddelen is dat zij in een goed gecontroleerd onderzoek ook een gering bloeddrukverlagend effect toonden,30 een eigenschap die overigens ook geldt voor metformine.31
Hoewel thiazolidinedionderivaten de insulineresistentie verminderen, is het effect op het lipidenprofiel niet onverdeeld gunstig. In verschillende onderzoeken is een geringe maar significante toename van het gehalte aan 'Low Density Lipoproteins' (LDL) en het Lipoproteïne(a) (Lp(a)) waargenomen.32 33 Gunstige aspecten betreffen de verhoging van het 'High Density Lipoproteins' (HDL)-gehalte, de verschuiving van het LDL-subfractiepatroon waarbij het gehalte aan 'small dense LDL' afneemt, èn de verminderde oxideerbaarheid van het LDL onder invloed van troglitazon.32
Het aantal gepubliceerde klinische onderzoeken over rosiglitazon is nog beperkt. In een gerandomiseerd en placebogecontroleerd onderzoek bij 574 patiënten met diabetes mellitus type 2, bleek toevoeging van een relatief lage dosis rosiglitazon aan een bestaande therapie met sulfonylureumderivaten de HbA_1c-waarde significant te verlagen van 9,2 naar 8,2.34 In een ander gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek bij 348 patiënten met diabetes mellitus type 2, bleek toevoeging van rosiglitazon 4 en 8 mg per dag aan een behandeling met metformine de gemiddelde HbA_1c-waarde significant te reduceren van 8,9 tot 7,9 resp. 7,7.35

Vanwege onduidelijkheid over de langetermijnveiligheid dient rosiglitazon niet te worden voorgeschreven buiten het beperkte, geregistreerde indicatiegebied.

Bijwerkingen. Uit de gepubliceerde onderzoeken blijkt dat het gebruik van troglitazon tot ernstige leverfunctiestoornissen kan leiden, zelfs resulterend in een dodelijke afloop of levertransplantatie,32. Uiteindelijk heeft dit geleid tot terugtrekking van de markt. In het hierboven besproken onderzoek van rosiglitazon traden geen hepatotoxische effecten op. Ook andere onderzoeken wijzen op een lage incidentie van hepatotoxische effecten.36 Dit neemt niet weg dat er casuïstiek is gepubliceerd over leverfalen tijdens het gebruik van rosiglitazon.37 Geadviseerd wordt het middel niet voor te schrijven buiten het beperkte, geregistreerde indicatiegebied.
Chronisch gebruik van thiazolidinedionderivaten leidt ondanks de verlaging van de plasma-insulineconcentratie tot gewichtstoename. In beide onderzoeken was er bij de met troglitazon behandelde patiënten sprake van een geringe maar significante gewichtstoename van enkele kilogrammen.27 28 Dit is deels toe te schrijven aan de toegenomen subcutane vetmassa en deels aan een geringe vochtretentie.
Interacties. De beschikbare gegevens wijzen er op dat bij gelijktijdig gebruik van paclitaxel een remming van het metabolisme van rosiglitazon kan optreden.

Terug naar boven

In Nederland zijn van deze groep acarbose en miglitol geregistreerd voor de behandeling van niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus type 2 als een dieet alleen of een dieet in combinatie met andere bloedglucoseverlagende middelen onvoldoende resultaat biedt. Miglitol is in Nederland niet in de handel.
Werkingsmechanisme. Het effect berust op een competitieve remming van het enzym α-glucosidase in de dunne darm, waardoor de afbraak van di-, oligo- en polysachariden tot monosachariden wordt vertraagd. Na orale inname wordt acarbose vrijwel niet en miglitol voor 60% tot 90% geabsorbeerd. De remming van de koolhydraatafbraak is onvolledig zodat bij normale doseringen geen malabsorptie optreedt, maar slechts vertraging van de glucoseopname. Bij diabetes mellitus type 2 schiet vooral na de maaltijd de insulinesecretie tekort, en als zodanig heeft iedere vertraging van de glucoseopname, ook die veroorzaakt door een vezelrijke voeding, een gunstig effect op de postprandiale glucoseconcentratie. Deze middelen hebben geen direct effect op de nuchtere glucoseconcentratie. De dagelijkse schommelingen in de bloedglucoseconcentratie nemen wel af.
Effectiviteit. De klinische effecten van acarbose zijn veel beter gedocumenteerd dan die van miglitol. In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij 212 patiënten met obesitas en diabetes mellitus type 2 bleek er na 24 weken behandeling een verschil in HbA_1c-waarde van 0,59 te bestaan.38 Ook uit een meta-analyse van vijf gerandomiseerde en gecontroleerde onderzoeken blijkt dat acarbose de HbA_1c-waarde en de postprandiale bloedglucoseconcentratie significant verlaagt ten opzichte van placebo.39 Het maximale effect van acarbose is echter geringer dan dat van sulfonylureumderivaten of van metformine. Indien submaximale doseringen van glibenclamide of van metformine worden gebruikt, laten vergelijkende onderzoeken eenzelfde bloedglucoseverlagend effect van deze middelen zien als bij maximale doseringen acarbose.40 41 Toevoeging van acarbose aan één van de andere groepen van bloedglucoseverlagende middelen werkt additief: met de combinatie was de extra daling van de HbA_1c-waarde 0,39.39
Bijwerkingen. Flatulentie, buikklachten en diarree vormen relatief vaak aanleiding tot stoppen of tot therapieontrouw, zeker indien met de maximaal aanbevolen dosis van driemaal daags 100 mg wordt begonnen. Geadviseerd wordt dan ook om insluipend te doseren. Bij monotherapie met acarbose treedt geen hypoglykemie op. Uiteraard kunnen bij combinatietherapie de hypoglykemische effecten van sulfonylureumderivaten en andere K_ATP-kanaalblokkers optreden indien met acarbose de gemiddelde metabole instelling verbetert. Een hypoglykemie tijdens het gebruik van α-glucosidaseremmers moet worden behandeld met glucose, en niet met di-, oligo- of polysachariden. Qua effectiviteit en bijwerkingenprofiel is miglitol vergelijkbaar met acarbose.42
Interacties. Gelijktijdig gebruik van colestyramine, geactiveerde kool of spijsverteringsbevorderende middelen kan de werking van acarbose nadelig beïnvloeden. Bij gelijktijdig gebruik van laxantia kan het nodig zijn de dosering hiervan te verlagen.

Terug naar boven

Vanuit farmacologisch oogpunt kan men verwachten dat geneesmiddelen die een verschillend aangrijpingspunt hebben, in combinatie ook additief werken. Bij de behandeling van diabetes mellitus type 2 gaat dit zeker op. In principe zijn alle combinaties van twee bloedglucoseverlagende middelen rationeel indien het werkingsmechanisme van beide middelen verschillend is. Men moet zich echter realiseren dat de combinatie van middelen niet alleen een optelsom is van werkingsmechanismen, maar ook een optelsom van bijwerkingen.

Orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen die een verschillend aangrijpingspunt hebben, zullen in combinatie toegepast, additief werken.

 Van alle mogelijke combinaties is in feite alleen de combinatie van een sulfonylureumderivaat met repaglinide niet onderzocht. Laatstgenoemde combinatie geeft op theoretische gronden geen additief effect. Toevoegen van acarbose aan een bestaande, onvoldoende effectieve, monotherapie heeft een significant gering positief effect. Bij het combineren van meer dan twee groepen kan het aantal te slikken geneesmiddelen alsmede het aantal bijwerkingen, onacceptabel hoog worden. Zeker indien de metabole regulatie tijdens combinatietherapie nog niet optimaal is, dient (additionele) behandeling met subcutaan insuline te worden overwogen.

Plaatsbepaling

Ondanks alle nieuwe ontwikkelingen is het beleid zoals geformuleerd in de NHG-Standaard (eerste herziening) nog steeds actueel.3 Sulfonylureumderivaten en het biguanide metformine behoren nog steeds tot de meest effectieve bloedglucoseverlagende middelen. Het bijwerkingenprofiel en de veiligheid op de lange termijn is voor deze middelen het gunstigst. Farmacotherapie van diabetes mellitus type 2 kan dan ook het beste worden gestart met één van de sulfonylureumderivaten of met metformine. Binnen de groep der sulfonylureumderivaten bestaat er een voorkeur voor tolbutamide vanwege het geringere risico van hypoglykemie. Bij onvoldoende effect kan vervolgens worden overgegaan op een combinatie van een sulfonylureumderivaat met metformine. Aangezien het gebruik van sulfonylureumderivaten gepaard gaat met gewichtstoename, verdient het de voorkeur om bij adipeuze patiënten ('body mass index' (BMI) > 27) te starten met metformine. Voorts verdient het overweging om bij patiënten met diabetes mellitus type 2 met een goede nierfunctie te starten met metformine, aangezien dit middel de cardiovasculaire mortaliteit vermindert en géén aanleiding geeft tot hypoglykemie. Monotherapie met metformine is lange tijd beperkt gebleven tot adipeuze patiënten. Klinisch farmacologisch onderzoek leert echter dat het bloedglucoseverlagende effect van metformine bij slanke patiënten met diabetes mellitus type 2 niet anders is dan bij patiënten met obesitas.43
Van alle sulfonylureumderivaten hebben glibenclamide en glimepiride de hoogste affiniteit tot de SUR₁-receptor. Ten einde hypoglykemie te voorkomen kan farmacotherapie met sulfonylureumderivaten het beste worden gestart met tolbutamide, hoewel een lage dosis van een ander sulfonylureumderivaat eenzelfde effect heeft. Voor glimepiride is een dergelijk effect goed gedocumenteerd.8 De positie van repaglinide lijkt vooralsnog vergelijkbaar met die van de sulfonylureumderivaten.
De verhouding tussen effectiviteit en bijwerkingen is bij α-glucosidaseremmers aanzienlijk minder gunstig dan bij metformine en sulfonylureumderivaten en bovendien ontbreekt er onderzoek op harde eindpunten. Indien een van beide laatstgenoemde middelen niet kan worden toegepast, vormt acarbose een waardevol alternatief. Binnenkort komt rosiglitazon beschikbaar (Gebu 2000; 34: 113). De effectiviteit daarvan zal groter zijn, maar de langetermijnveiligheid van acarbose is beter bekend dan die van rosiglitazon. Tot slot blijft er altijd een categorie van patiënten met diabetes mellitus type 2 die ondanks combinatietherapie, al dan niet met insuline, onvoldoende scherp kan worden ingesteld. Het is op dit moment niet duidelijk of bij deze patiënten, waar vaak extreme insulineresistentie in het spel is, de toevoeging van een thiazolidinedionderivaat aan de bestaande therapie de resultaten zal verbeteren zonder een verhoogd risico van ernstige bijwerkingen.

Terug naar boven