Orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen


Orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen worden ingezet bij de behandeling van diabetes mellitus type 2 indien dieet en leefregels (meer bewegen!) onvoldoende effect hebben. Door het bloedglucoseverlagende effect verminderen deze middelen de symptomen, de kans op acute metabole ontregeling en de kans op chronische microvasculaire complicaties. In de strijd tegen hart- en vaatziekten bij patiënten met diabetes mellitus type 2 dient naast bloedglucoseregulering aandacht te worden besteed aan het rookgedrag, een optimale instelling van het bloeddrukniveau en het lipidenprofiel.

Binnen de groep van orale bloedglucoseverlagende middelen is de verhouding tussen effectiviteit en bijwerkingen/veiligheid nog steeds het gunstigst voor de sulfonylureumderivaten en metformine.
Metformine is het enige bloedglucoseverlagende middel waarbij in één onderzoek reductie van macrovasculaire complicaties is gerapporteerd.
Het combineren van twee middelen uit verschillende groepen werkt in principe additief.
Thiazolidinedionderivaten vormen een interessante groep nieuwe orale bloedglucoseverlagende middelen. Rosiglitazon is recent als eerste vertegenwoordiger uit deze groep in Nederland geregistreerd. Vanwege onduidelijkheid over de lange termijnveiligheid van dit middel, dient het niet te worden voorgeschreven buiten het beperkte, geregistreerde indicatiegebied.

 


Terug naar boven

Diabetes mellitus type 2, ook wel ouderdomsdiabetes genoemd, is een ziekte met een toenemende incidentie en prevalentie. De prevalentie neemt vooral met de leeftijd toe, van ongeveer 3% bij 50- tot 54-jarigen tot 16% bij 70- tot 74-jarigen.1 Voorts is de prevalentie hoger bij bepaalde groepen allochtonen en bij personen met overgewicht. Omdat de ziekte gemiddeld pas na 7-10 jaar wordt herkend, zal bij circa de helft van de patiënten de diagnose nog niet zijn gesteld. Screening op diabetes mellitus type 2 zou derhalve mogelijk een hogere incidentie laten zien. Naast acute complicaties, zoals dehydratie en hyperosmolaire ontregeling, wordt de patiënt met diabetes mellitus type 2 bedreigd met chronische microvasculaire complicaties, zoals diabetische retinopathie, neuropathie en nefropathie.
Naast de genoemde typisch diabetische complicaties, gaat diabetes mellitus type 2 gepaard met een verhoogde incidentie van hart- en vaatziekten. Tevens is er dikwijls sprake van het gelijktijdig vóórkomen van hypertensie, hyperlipidemie en obesitas, een combinatie van risicofactoren die bekend staan als het insulineresistentiesyndroom.
Het verlagen van de bloedglucoseconcentratie kan diabetesgerelateerde symptomen verminderen, en reduceert niet alleen het optreden van de acute complicaties, maar ook die van de microvasculaire langetermijncomplicaties.2 Uit een grootschalig prospectief onderzoek is echter niet gebleken dat het verlagen van de bloedglucoseconcentratie bij diabetes mellitus type 2 ook altijd tot een daling van de cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit leidt.2 Daarentegen staat wel vast dat het behandelen van hypertensie of hyperlipidemie bij deze patiënten de sterfte aan hart- en vaatziekten verlaagt.3 4
Dit artikel beperkt zich tot de behandeling van diabetes mellitus type 2 met orale bloedglucoseverlagende middelen. Voor andere aspecten rond deze behandeling, zoals de combinatiebehandeling met insuline, het belang van voeding en de samenwerking met een diabetesverpleegkundige, kan men de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (eerste herziening) raadplegen.5
In dit artikel worden eerst de pathofysiologie, de effecten van farmacotherapie en de effectmaten in klinisch onderzoek besproken. Vervolgens komen de verschillende groepen van orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen en combinaties daarvan bij de behandeling van diabetes mellitus type 2 aan de orde. Ten slotte wordt een plaatsbepaling gegeven.

 


Terug naar boven

Diabetes mellitus type 2 wordt gekarakteriseerd door de combinatie van een relatief tekort aan insuline en een verminderde gevoeligheid voor de metabole effecten van insuline (insulineresistentie). Voorafgaand aan het ontstaan van diabetes mellitus type 2 is er doorgaans al sprake van insulineresistentie die in deze fase nog wordt gecompenseerd door een verhoogde afgifte van insuline uit de β-cel van de alvleesklier. Indien de β-cel niet meer in staat is om volledig te compenseren voor de verminderde insulinegevoeligheid, ontstaat hyperglykemie. Aanvankelijk komt dit het duidelijkst tot uiting na de maaltijd (postprandiaal), omdat bij een verhoogd glucoseaanbod een maximaal beroep wordt gedaan op de insulinesecretiecapaciteit van de pancreas.
In de vroege fase van diabetes mellitus type 2 treedt doorgaans hyperinsulinemie op, maar de verhoogde insulineconcentraties zijn te laag om bij de verminderde insulinegevoeligheid normoglykemie te handhaven. Deze fase kan sterk worden verlengd door te vermageren en meer lichaamsbeweging uit te oefenen. Via een stadium van gestoorde glucosetolerantie ontstaat vervolgens manifeste diabetes mellitus type 2. Aangezien de reservecapaciteit van de β-cel op hogere leeftijd afneemt, zal bij een gelijkblijvende mate van insulinegevoeligheid de ernst van de hyperglykemie geleidelijk toenemen daar de hyperinsulinemie geleidelijk afneemt.

 



Terug naar boven

Sulfonylureumderivaten
In Nederland zijn tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, glimepiride en glipizide in de handel.
Werkingsmechanisme. De sulfonylureumderivaten stimuleren de insulinesecretie uit de β-cel van de pancreas. Dit effect komt tot stand door binding aan de sulfonylureumreceptor (subtype: SUR1), die onderdeel uitmaakt van het zogenoemde ATP-afhankelijke kaliumkanaal (KATP-kanaal). Blokkade van dit KATP-kanaal door sulfonylureumderivaten leidt tot stimulatie van de insulinesecretie. Geneesmiddelen die kaliumkanalen openen, zoals diazoxide en minoxidil, verminderen de insulinesecretie en hebben als zodanig een diabetogeen effect.

Sulfonylureumderivaten én metformine behoren nog steeds tot de meest krachtige orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen die thans beschikbaar zijn.

Effectiviteit. De sulfonylureumderivaten behoren nog steeds tot de meest krachtige orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen die thans beschikbaar zijn. In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 249 patiënten met diabetes mellitus type 2 die met een dieet werden behandeld, bleek glimepiride de HbA1c-waarde met gemiddeld 1,4 te verlagen ten opzichte van placebo.8 Uit het UKPDS-onderzoek bleek dit effect van sulfonylureumderivaten (n=1234) voort te duren over een periode van 10 jaar ten opzichte van een met dieet behandelde groep (n=896).2 Tot op heden is er geen klinisch bewijs dat chronische stimulatie van de insulinesecretie door middel van sulfonylureumderivaten sneller tot uitputting van de β-cel leidt dan andere bloedglucoseverlagende strategieën. Uit een subanalyse van het UKPDS-onderzoek blijkt wel dat secundair falen sneller lijkt op te treden bij glibenclamide dan bij chloorpropamide.9 Laatstgenoemd middel is in Nederland niet meer verkrijgbaar.
Op farmacokinetisch en -dynamisch gebied zijn er geringe relevante verschillen tussen de sulfonylureumderivaten. Glibenclamide heeft de hoogste affiniteit tot de SUR1 en ook de langste werkingsduur. Desondanks wordt glibenclamide in nagenoeg alle onderzoeken tweemaal daags gedoseerd. Op grond van de farmacokinetische eigenschappen van glibenclamide zou een eenmaaldaagse dosis voldoende moeten zijn. Het enige sulfonylureumderivaat waarvan overtuigend is aangetoond dat een eenmaaldaagse dosis voldoet, is glimepiride.8 De vroegere indeling in sulfonylureumderivaten van de eerste (tolbutamide) en tweede generatie (glibenclamide, gliclazide, glimepiride, glipizide) geeft voor de praktijk weinig aanknopingspunten, omdat bij maximale doseringen de werking ongeveer even sterk is.
Bijwerkingen. De belangrijkste bijwerking betreft hypoglykemie. Door de lange werkingsduur van sommige sulfonylureumderivaten kan hardnekkige hypoglykemie optreden. Vele overzichtsartikelen wijzen op het gevaar hiervan bij ouderen, omdat hypoglykemie bij deze groep patiënten minder goed wordt herkend. In een beperkt aantal onderzoeken werd bij ouderen het risico van hypoglykemie van een aantal sulfonylureumderivaten vergeleken. Enkele van deze onderzoeken worden besproken in een overzichtsartikel.10 In een onderzoek bij 21 patiënten werd geen risicoverschil gevonden tussen glibenclamide en glipizide,11 terwijl in een ander onderzoek bij 22 patiënten die glibenclamide gebruikten significant vaker hypoglykemie optrad dan met gliclazide.12 In een onderzoek bij 145 patiënten werd geen verschil gevonden in het risico van hypoglykemie bij het gebruik van glibenclamide en glipizide.13 In een gerandomiseerd onderzoek bij 52 oudere patiënten met diabetes mellitus type 2, bleek dat vasten tijdens het gebruik van glibenclamide, glipizide of placebo geen aanleiding gaf tot hypoglykemie.14 De onderzoekers concluderen hieruit dat een hoge leeftijd niet moet worden beschouwd als een contra-indicatie voor sulfonylureumderivaten. In een dubbelblind vergelijkend onderzoek bij 577 patiënten naar het effect van glibenclamide versus glimepiride, bleek het aantal hypoglykemieën bij glimepiride iets lager dan bij glibenclamide.15 Het spreekt voor zich dat tijdens het gebruik van sulfonylureumderivaten, al dan niet in combinatie, de kans op hypoglykemie toeneemt naarmate de bloedglucoseconcentratie scherper is ingesteld. In een historisch cohortonderzoek bij ongeveer 14.000 patiënten werd het risico van ernstige hypoglykemie onderzocht van zes sulfonylureumderivaten (acetohexamide, chloorpropamide, glibenclamide, glipizide, tolazamide, tolbutamide).16 Het risico was het laagst voor tolbutamide en het hoogst voor chloorpropamide en glibenclamide.
In een wat ouder onderzoek is het gebruik van sulfonylureumderivaten in verband gebracht met een verhoogde incidentie van hart- en vaatziekten.17 Deze gedachtegang is verder aangewakkerd door de veel latere ontdekking dat in het hart- en vaatstelsel functionele K-kanalen voorkomen. De sulfonylureumreceptoren in hart en vaten zijn weliswaar van een ander subtype (resp. SUR2a en SUR2b) dan de SUR1 in de β-cel, maar glibenclamide blijkt bij therapeutische concentraties de (cardio)vasculaire K-kanalen zeker niet ongemoeid te laten.18 Het UKPDS-onderzoek heeft aangetoond dat langdurig gebruik van glibenclamide geen verhoogde cardiovasculaire sterfte geeft ten opzichte van andere bloedglucoseverlagende strategieën.2 Dit sluit uiteraard niet uit dat glibenclamide door een blokkade van de SUR2a- of SUR2b-receptor de cardiovasculaire functie beïnvloedt. Het vergevorderde inzicht in de moleculaire farmacologie van sulfonylureumreceptoren zal waarschijnlijk leiden tot de ontwikkeling van selectieve SUR1-blokkers. Toekomstig onderzoek moet leren of deze selectiviteit een klinisch relevant voordeel biedt bij de behandeling van diabetes mellitus type 2.
Het gebruik van sulfonylureumderivaten blijkt gepaard te gaan met gewichtstoename.2 Dit wordt veelal toegeschreven aan een stijging van de gemiddelde insulineconcentratie.
Interacties. De werking van sulfonylureumderivaten wordt onder meer versterkt door salicylaten, clofibraat, MAO-remmers, alcohol en cumarinederivaten. De werking wordt verzwakt door onder meer corticosteroïden, hormonale anticonceptiva en thiazidediuretica. De klinische relevantie van de meeste van deze interacties staat niet vast.

Andere KATP-kanaalblokkers
Repaglinide is tot op heden het enige geregistreerde middel uit deze groep.
Werkingsmechanisme. Repaglinide is een nieuw ontwikkeld carbamoylmethyl-benzoëzuurderivaat dat evenals de sulfonylureumderivaten het KATP-kanaal in de β-cel van de pancreas blokkeert, waardoor de insulinesecretie wordt gestimuleerd. Het middel grijpt aan op een andere plaats dan de sulfonylureumderivaten. Het belangrijkste verschil tussen repaglinide en de sulfonylureumderivaten is dat het eerstgenoemde middel een korte uitscheidingshalveringstijd heeft. In combinatie met een lage dissociatieconstante voor de bindingsplaats op de β-cel kan repaglinide als een kortwerkend geneesmiddel worden beschouwd. Dit middel dient dan ook driemaal daags te worden gedoseerd (bij iedere maaltijd) met als doel de postprandiale insulinesecretie te stimuleren. Aangezien de insulinesecretie tussen de maaltijden en 's nachts niet wordt gestimuleerd, is theoretisch de kans op hypoglykemie geringer en wordt het risico van een nachtelijke hyperglykemie groter.
Effectiviteit. Vergelijkende onderzoeken laten zien dat repaglinide even effectief is als glibenclamide. In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 573 patiënten met diabetes mellitus type 2 bleek dat repaglinide in een maximale dosis van driemaal daags 4 mg de HbA1c-waarde na een jaar verlaagde van 9,4 naar 7,9. Dit effect verschilde niet van dat van glibenclamide.19 In een vergelijkend onderzoek waarbij met opzet tweemaal de lunch werd overgeslagen, bleek dat dit in de glibenclamidegroep in een kwart van de gevallen tot hypoglykemie leidde, terwijl dat in de repaglinidegroep niet het geval was.20 In tegenstelling tot de glibenclamidegroep, werd in de repaglinidegroep zowel de lunch als de bijbehorende dosis repaglinide overgeslagen. Zodoende is het verschil in het vóórkomen van hypoglykemie in dit onderzoek verklaarbaar.
Bijwerkingen. Deze komen grotendeels overeen met die van de sulfonylureumderivaten.
Interacties. Het effect van repaglinide wordt onder meer versterkt door niet-selectieve β-blokkers, salicylaten, ACE-remmers, MAO-remmers en alcohol. Het effect wordt verzwakt door onder meer corticosteroïden, hormonale anticonceptiva en thiazidediuretica. Ook van dit middel staat de klinische relevantie bij deze interacties niet vast.

 


Terug naar boven

Biguaniden
Van de biguaniden is in Nederland alleen metformine nog geregistreerd.
Werkingsmechanisme. Hoewel het middel al meer dan veertig jaar wordt gebruikt, is het precieze werkingsmechanisme op moleculair en cellulair niveau onbekend. Metformine verlaagt de bloedglucose-concentratie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 door de insulinegevoeligheid te verbeteren. Daarbij lijkt de toename in de insulinegevoeligheid op het niveau van de lever (onderdrukking van de glucoseproductie) belangrijker dan die op het niveau van de skeletspier (toename van de glucoseopname).21 Het maximale effect komt pas na enkele weken tot stand, en is in dezelfde orde van grootte als de bloedglucoseverlaging na maximale doseringen van het sulfonylureumderivaat glibenclamide. Als zodanig behoort metformine tot één van de krachtigste bloedglucoseverlagende middelen.

Metformine is het enige bloedglucoseverlagende middel waarbij in één onderzoek reductie van macrovasculaire complicaties is gerapporteerd.

Effectiviteit. In een gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek bij 289 patiënten was na 29 weken monotherapie met metformine de HbA1c-waarde 7,1 terwijl dat in de placebogroep 8,6 bedroeg.3 In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek (n=632) tussen metformine, glibenclamide en de combinatie hiervan, bleek het bloedglucoseverlagende effect van beide middelen identiek, terwijl de combinatie tot een additief effect leidde.22 Het UKPDS-onderzoek toonde aan dat monotherapie met metformine niet alleen de diabetesgerelateerde, maar ook de totale mortaliteit significant verlaagde ten opzichte van een dieetbehandelde groep met overgewicht.23 Wanneer binnen het UKPDS-onderzoek de effecten van metformine werden vergeleken met die van actieve medicatie (chloorpropamide, glibenclamide of insuline), bleek metformine de totale mortaliteit significant te verlagen. Uit dit onderzoek bleek tevens dat metformine de incidentie van beroerten verlaagde, waardoor dit middel tot op heden het enige bloedglucoseverlagende middel is waarbij reductie van macrovasculaire complicaties optreedt. Twee meta-analysen van resp. 5 en 11 gerandomiseerde onderzoeken bevestigen de hierboven beschreven metabole effecten van metformine.24 25
Bijwerkingen. De ernstigste bijwerking van metformine is het optreden van lactaatacidose. In feite is dit slechts beschreven bij patiënten met nierfunctiestoornissen waarbij de dosis metformine niet werd aangepast. Nierfunctiestoornissen vormen dan ook een contra-indicatie voor het gebruik van metformine. Het risico van lactaatacidose is eveneens toegenomen bij acute alcoholvergiftiging en bij hartfalen. De behandeling met metformine dient 48 uur voor een onderzoek met röntgencontrastmiddelen te worden gestaakt en pas 48 uur erna te worden hervat. Hoewel ouderdom ook vaak wordt genoemd als een contra-indicatie, is dit waarschijnlijk gebaseerd op de daarbij optredende nierfunctiestoornissen. Er is dus geen reden om ouderen met een normale nierfunctie, bepaald met de creatinineklaring (Gebu 2000; 34: 55), dit middel te onthouden. Wel is voorzichtigheid geboden bij aanpassing van de dosering. Tijdens gebruik van metformine kunnen maag- en/of darmklachten optreden. Aangezien metformine niet direct interfereert met de insulinesecretie zal monotherapie nooit aanleiding geven tot hypoglykemie. Het gebruik van metformine leidt niet tot gewichtstoename, maar soms zelfs tot gewichtsafname, deels als gevolg van een eetlustremmend effect.
Interacties. Bij gelijktijdig gebruik van cimetidine kan de plasmaconcentratie van metformine stijgen. Verlaging van de dosis metformine wordt dan aanbevolen.

Thiazolidinedionderivaten
Een tweede groep geneesmiddelen die de insulinegevoeligheid op directe wijze beïnvloedt, zijn de thiazolidinedionderivaten. De eerste representant, troglitazon, werd in 1998 in de VS en in Japan op de markt gebracht. Troglitazon is ook in Europa ter registratie aangeboden, maar tot nu toe blijken er dusdanige onzekerheden te bestaan over de bijwerkingen dat dit middel niet tot de Europese markt is toegelaten. Onlangs, op 21 maart 2000, is troglitazon in de VS van de markt gehaald (zie onder bijwerkingen). Recent is de tweede representant van deze groep, rosiglitazon, geregistreerd in Europa. Daarbij is de indicatie beperkt tot combinatietherapie bij patiënten bij wie de bloedglucoseconcentratie onvoldoende is gereguleerd met maximale doseringen van een sulfonylureumderivaat of metformine. De combinatietherapie met metformine geldt uitsluitend voor patiënten met overgewicht en de combinatie met een sulfonylureumderivaat uitsluitend voor patiënten die metformine niet verdragen of waarbij metformine is gecontraïndiceerd.

Thiazolidinedionderivaten zijn interessante nieuwe orale bloedglucosevelagende middelen.

Werkingsmechanisme. Thiazolidinedionderivaten werken door activatie van de transcriptiefactor PPAR-γ ('peroxisome proliferator activated receptor-γ') in de celkern.26 27 Deze transcriptiefactor is betrokken bij de differentiatie van fibroblasten tot adipocyten. Uiteindelijk resulteert het effect in een toename van subcutaan vetweefsel, en met name in een gunstigere verhouding van het subcutaan vet ten opzichte van het visceraal vet. Men veronderstelt dat dit in belangrijke mate bijdraagt aan de verbeterde insulinegevoeligheid, vooral met betrekking tot de perifere glucoseopname. De glucoseproductie in de lever wordt nauwelijks beïnvloed door thiazolidinedionderivaten. Inmiddels zijn ook andere PPAR-γ-agonisten dan de thiazolidinedionderivaten in ontwikkeling.
Effectiviteit. De effectiviteit van troglitazon ten opzichte van placebo is goed aangetoond. In twee dubbelblinde, gerandomiseerde en placebogecontroleerde onderzoeken bij 350 patiënten28 en 219 patiënten29 met diabetes mellitus type 2 bleek toevoeging van troglitazon aan zowel insulinetherapie als aan een sulfonylureumderivaat, de HbA1c-waarde significant te verlagen. Een interessant aspect van dit type geneesmiddelen is dat zij in een goed gecontroleerd onderzoek ook een gering bloeddrukverlagend effect toonden,30 een eigenschap die overigens ook geldt voor metformine.31
Hoewel thiazolidinedionderivaten de insulineresistentie verminderen, is het effect op het lipidenprofiel niet onverdeeld gunstig. In verschillende onderzoeken is een geringe maar significante toename van het gehalte aan 'Low Density Lipoproteins' (LDL) en het Lipoproteïne(a) (Lp(a)) waargenomen.32 33 Gunstige aspecten betreffen de verhoging van het 'High Density Lipoproteins' (HDL)-gehalte, de verschuiving van het LDL-subfractiepatroon waarbij het gehalte aan 'small dense LDL' afneemt, èn de verminderde oxideerbaarheid van het LDL onder invloed van troglitazon.32
Het aantal gepubliceerde klinische onderzoeken over rosiglitazon is nog beperkt. In een gerandomiseerd en placebogecontroleerd onderzoek bij 574 patiënten met diabetes mellitus type 2, bleek toevoeging van een relatief lage dosis rosiglitazon aan een bestaande therapie met sulfonylureumderivaten de HbA1c-waarde significant te verlagen van 9,2 naar 8,2.34 In een ander gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek bij 348 patiënten met diabetes mellitus type 2, bleek toevoeging van rosiglitazon 4 en 8 mg per dag aan een behandeling met metformine de gemiddelde HbA1c-waarde significant te reduceren van 8,9 tot 7,9 resp. 7,7.35

Vanwege onduidelijkheid over de langetermijnveiligheid dient rosiglitazon niet te worden voorgeschreven buiten het beperkte, geregistreerde indicatiegebied.

Bijwerkingen. Uit de gepubliceerde onderzoeken blijkt dat het gebruik van troglitazon tot ernstige leverfunctiestoornissen kan leiden, zelfs resulterend in een dodelijke afloop of levertransplantatie,32. Uiteindelijk heeft dit geleid tot terugtrekking van de markt. In het hierboven besproken onderzoek van rosiglitazon traden geen hepatotoxische effecten op. Ook andere onderzoeken wijzen op een lage incidentie van hepatotoxische effecten.36 Dit neemt niet weg dat er casuïstiek is gepubliceerd over leverfalen tijdens het gebruik van rosiglitazon.37 Geadviseerd wordt het middel niet voor te schrijven buiten het beperkte, geregistreerde indicatiegebied.
Chronisch gebruik van thiazolidinedionderivaten leidt ondanks de verlaging van de plasma-insulineconcentratie tot gewichtstoename. In beide onderzoeken was er bij de met troglitazon behandelde patiënten sprake van een geringe maar significante gewichtstoename van enkele kilogrammen.27 28 Dit is deels toe te schrijven aan de toegenomen subcutane vetmassa en deels aan een geringe vochtretentie.
Interacties. De beschikbare gegevens wijzen er op dat bij gelijktijdig gebruik van paclitaxel een remming van het metabolisme van rosiglitazon kan optreden.

 


Terug naar boven

In Nederland zijn van deze groep acarbose en miglitol geregistreerd voor de behandeling van niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus type 2 als een dieet alleen of een dieet in combinatie met andere bloedglucoseverlagende middelen onvoldoende resultaat biedt. Miglitol is in Nederland niet in de handel.
Werkingsmechanisme. Het effect berust op een competitieve remming van het enzym α-glucosidase in de dunne darm, waardoor de afbraak van di-, oligo- en polysachariden tot monosachariden wordt vertraagd. Na orale inname wordt acarbose vrijwel niet en miglitol voor 60% tot 90% geabsorbeerd. De remming van de koolhydraatafbraak is onvolledig zodat bij normale doseringen geen malabsorptie optreedt, maar slechts vertraging van de glucoseopname. Bij diabetes mellitus type 2 schiet vooral na de maaltijd de insulinesecretie tekort, en als zodanig heeft iedere vertraging van de glucoseopname, ook die veroorzaakt door een vezelrijke voeding, een gunstig effect op de postprandiale glucoseconcentratie. Deze middelen hebben geen direct effect op de nuchtere glucoseconcentratie. De dagelijkse schommelingen in de bloedglucoseconcentratie nemen wel af.
Effectiviteit. De klinische effecten van acarbose zijn veel beter gedocumenteerd dan die van miglitol. In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij 212 patiënten met obesitas en diabetes mellitus type 2 bleek er na 24 weken behandeling een verschil in HbA1c-waarde van 0,59 te bestaan.38 Ook uit een meta-analyse van vijf gerandomiseerde en gecontroleerde onderzoeken blijkt dat acarbose de HbA1c-waarde en de postprandiale bloedglucoseconcentratie significant verlaagt ten opzichte van placebo.39 Het maximale effect van acarbose is echter geringer dan dat van sulfonylureumderivaten of van metformine. Indien submaximale doseringen van glibenclamide of van metformine worden gebruikt, laten vergelijkende onderzoeken eenzelfde bloedglucoseverlagend effect van deze middelen zien als bij maximale doseringen acarbose.40 41 Toevoeging van acarbose aan één van de andere groepen van bloedglucoseverlagende middelen werkt additief: met de combinatie was de extra daling van de HbA1c-waarde 0,39.39
Bijwerkingen. Flatulentie, buikklachten en diarree vormen relatief vaak aanleiding tot stoppen of tot therapieontrouw, zeker indien met de maximaal aanbevolen dosis van driemaal daags 100 mg wordt begonnen. Geadviseerd wordt dan ook om insluipend te doseren. Bij monotherapie met acarbose treedt geen hypoglykemie op. Uiteraard kunnen bij combinatietherapie de hypoglykemische effecten van sulfonylureumderivaten en andere KATP-kanaalblokkers optreden indien met acarbose de gemiddelde metabole instelling verbetert. Een hypoglykemie tijdens het gebruik van α-glucosidaseremmers moet worden behandeld met glucose, en niet met di-, oligo- of polysachariden. Qua effectiviteit en bijwerkingenprofiel is miglitol vergelijkbaar met acarbose.42
Interacties. Gelijktijdig gebruik van colestyramine, geactiveerde kool of spijsverteringsbevorderende middelen kan de werking van acarbose nadelig beïnvloeden. Bij gelijktijdig gebruik van laxantia kan het nodig zijn de dosering hiervan te verlagen.

 


Terug naar boven

Vanuit farmacologisch oogpunt kan men verwachten dat geneesmiddelen die een verschillend aangrijpingspunt hebben, in combinatie ook additief werken. Bij de behandeling van diabetes mellitus type 2 gaat dit zeker op. In principe zijn alle combinaties van twee bloedglucoseverlagende middelen rationeel indien het werkingsmechanisme van beide middelen verschillend is. Men moet zich echter realiseren dat de combinatie van middelen niet alleen een optelsom is van werkingsmechanismen, maar ook een optelsom van bijwerkingen.

Orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen die een verschillend aangrijpingspunt hebben, zullen in combinatie toegepast, additief werken.

 Van alle mogelijke combinaties is in feite alleen de combinatie van een sulfonylureumderivaat met repaglinide niet onderzocht. Laatstgenoemde combinatie geeft op theoretische gronden geen additief effect. Toevoegen van acarbose aan een bestaande, onvoldoende effectieve, monotherapie heeft een significant gering positief effect. Bij het combineren van meer dan twee groepen kan het aantal te slikken geneesmiddelen alsmede het aantal bijwerkingen, onacceptabel hoog worden. Zeker indien de metabole regulatie tijdens combinatietherapie nog niet optimaal is, dient (additionele) behandeling met subcutaan insuline te worden overwogen.

 

Plaatsbepaling

Ondanks alle nieuwe ontwikkelingen is het beleid zoals geformuleerd in de NHG-Standaard (eerste herziening) nog steeds actueel.3 Sulfonylureumderivaten en het biguanide metformine behoren nog steeds tot de meest effectieve bloedglucoseverlagende middelen. Het bijwerkingenprofiel en de veiligheid op de lange termijn is voor deze middelen het gunstigst. Farmacotherapie van diabetes mellitus type 2 kan dan ook het beste worden gestart met één van de sulfonylureumderivaten of met metformine. Binnen de groep der sulfonylureumderivaten bestaat er een voorkeur voor tolbutamide vanwege het geringere risico van hypoglykemie. Bij onvoldoende effect kan vervolgens worden overgegaan op een combinatie van een sulfonylureumderivaat met metformine. Aangezien het gebruik van sulfonylureumderivaten gepaard gaat met gewichtstoename, verdient het de voorkeur om bij adipeuze patiënten ('body mass index' (BMI) > 27) te starten met metformine. Voorts verdient het overweging om bij patiënten met diabetes mellitus type 2 met een goede nierfunctie te starten met metformine, aangezien dit middel de cardiovasculaire mortaliteit vermindert en géén aanleiding geeft tot hypoglykemie. Monotherapie met metformine is lange tijd beperkt gebleven tot adipeuze patiënten. Klinisch farmacologisch onderzoek leert echter dat het bloedglucoseverlagende effect van metformine bij slanke patiënten met diabetes mellitus type 2 niet anders is dan bij patiënten met obesitas.43
Van alle sulfonylureumderivaten hebben glibenclamide en glimepiride de hoogste affiniteit tot de SUR1-receptor. Ten einde hypoglykemie te voorkomen kan farmacotherapie met sulfonylureumderivaten het beste worden gestart met tolbutamide, hoewel een lage dosis van een ander sulfonylureumderivaat eenzelfde effect heeft. Voor glimepiride is een dergelijk effect goed gedocumenteerd.8 De positie van repaglinide lijkt vooralsnog vergelijkbaar met die van de sulfonylureumderivaten.
De verhouding tussen effectiviteit en bijwerkingen is bij α-glucosidaseremmers aanzienlijk minder gunstig dan bij metformine en sulfonylureumderivaten en bovendien ontbreekt er onderzoek op harde eindpunten. Indien een van beide laatstgenoemde middelen niet kan worden toegepast, vormt acarbose een waardevol alternatief. Binnenkort komt rosiglitazon beschikbaar (Gebu 2000; 34: 113). De effectiviteit daarvan zal groter zijn, maar de langetermijnveiligheid van acarbose is beter bekend dan die van rosiglitazon. Tot slot blijft er altijd een categorie van patiënten met diabetes mellitus type 2 die ondanks combinatietherapie, al dan niet met insuline, onvoldoende scherp kan worden ingesteld. Het is op dit moment niet duidelijk of bij deze patiënten, waar vaak extreme insulineresistentie in het spel is, de toevoeging van een thiazolidinedionderivaat aan de bestaande therapie de resultaten zal verbeteren zonder een verhoogd risico van ernstige bijwerkingen.

Terug naar boven

Trefwoorden: orale bloedglucoseverlagende middelen; α-glucosidaseremmers; sulfonylureumderivaten; KATP-kanaalblokkers; biguaniden; thiazolidinedionderivaten, combinatietherapie; diabetesmellitus type 2


overige stofnamen merknamen®
cimetidine merkloos, div. fabr., Tagamet
clofibraat  merkloos, div. fabr. 
colestyramine  merkloos, div. fabr., Questran 
diazoxide  Proglicem 
kool, geactiveerde  Norit 
minoxidil  Lonnoten 
paclitaxel  Taxol 

Zoekactie
De onderzoeken die in dit artikel worden geciteerd, werden gevonden na een zoekactie in Medline en de Cochrane-bibliotheek met als trefwoorden: 'oral hypoglycemic drugs', 'sulphonylurea derivatives', 'glibenclamide', 'repaglinide', 'α-glucosidase inhibitors', 'acarbose', 'miglitol', 'biguanides', 'metformin', 'thiazolidinedione derivatives', 'troglitazone', 'rosiglitazone' en 'peroxisome proliferator activated receptor-γ' (PPAR-γ)-agonist'.



1. Lisdonk EH van de, et al (red.). Ziekten in de huisartspraktijk. Utrecht: Wetenschappelijke uitgeverij Bunge, 1996.
2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-853.
3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ 1998; 317: 713-720. 4. Pyorala K, et al. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. A subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Diabetes Care 1997; 20: 614-620.
5. Rutten GE, et al. NHG-Standaard Diabetes Mellitus Type 2 (eerste herziening). Huisarts Wet 1999; 42: 67-84.
6. Yki-Jarvinen H. Toxicity of hyperglycaemia in type 2 diabetes. Diabetes Metab Rev 1998; 14 (suppl 1): S45-S50.
7. Pyorala M, et al. Hyperinsulinemia predicts coronary heart disease risk in healthy middle-aged men: the 22-year follow-up results of the Helsinki Policemen Study. Circulation 1998; 98: 398-404.
8. Schade DS, et al A placebo-controlled, randomized study of glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus for whom diet therapy is unsuccessful. J Clin Pharmacol 1998; 38: 636-641.
9. Matthews DR, et al. (UKPDS Group). UKPDS 26: Sulphonylurea failure in non-insulin-dependent diabetic patients over six years. Diabet Med 1998; 15: 297-303.
10. Graal MB, et al. The use of sulphonylureas in the elderly. Drugs Aging 1999; 15: 471-481.
11. Brodows RG. Benefits and risks with glyburide and glipizide in elderly NIDDM patients. Diabetes Care 1992; 15: 75-80.
12. Tessier D, et al. Glibenclamide vs gliclazide in type 2 diabetes of the elderly. Diabet Med 1994; 11: 974-980.
13. Rosenstock J, et al. Diabetes control in the elderly: a randomized, comparative study of glyburide versus glipizide in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Clin Ther 1993; 15: 1031-1040.
14. Burge MR, et al. A prospective trial of risk factors for sulfonylurea-induced hypoglycemia in type 2 diabetes mellitus. JAMA 1998; 279: 137-143.
15. Dills DG, et al. Clinical evaluation of glimepiride versus glyburide in NIDDM in a double-blind comparative study. Glimepiride/Glyburide Research Group. Horm Metab Res 1996; 28: 426-429.
16. Shorr RI, et al. Individual sulfonylureas and serious hypoglycemia in older people. J Am Geriatr Soc 1996; 44: 751-755.
17. Meinert CL, et al. A study of the effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes. II. Mortality results. Diabetes 1970; 19 (suppl.): 789-830.
18. Bijlstra PJ, et al. Interaction of sulphonylurea derivatives with vascular ATP-sensitive potassium channels in humans. Diabetologia 1996; 39: 1083-1090.
19. Marbury T, et al. Repaglinide versus glyburide: a one-year comparison trial. Diabetes Res Clin Pract 1999; 43: 155-166.
20. Damsbo P, et al. A double-blind randomized comparison of meal-related glycemic control by repaglinide and glyburide in well-controlled type 2 diabetic patients. Diabetes Care 1999; 22: 789-794. 21. Stumvoll M, et al. Metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1995; 333: 550-554.
22. DeFronzo RA, et al. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. N Engl J Med 1995; 333: 541-549.
23. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854-865.
24. Melchior WR, et al. Metformin: an antihyperglycemic agent for treatment of type II diabetes. Ann Pharmacother 1996; 30: 158-164.
25. Campbell IW, et al. Worldwide experience of metformin as an effective glucose-lowering agent: a meta-analysis. Diabetes Metab Rev 1995; 11 (suppl.1): S57-S62.
26. Okuno A, et al. Troglitazone increases the number of small adipocytes without the change of white adipose tissue mass in obese Zucker rats. J Clin Invest 1998; 101: 1354-1361.
27. Nolan JJ, et al. Improvement in glucose tolerance and insulin resistance in obese subjects treated with troglitazone. N Engl J Med 1994; 331: 1188-1193.
28. Schwartz S, et al. Effect of troglitazone in insulin-treated patients with type II diabetes mellitus. Troglitazone and Exogeneous Insulin Study Group. N Engl J Med 1998; 338: 861-866.
29. Iwamoto Y, et al. Effect of combination therapy of troglitazone and sulphonylureas in patients with type 2 diabetes who were poorly controlled by sulphonylurea therapy alone. Diabet Med 1996; 13: 365-370.
30. Tack CJ, et al. Insulin-induced vasodilatation and endothelial function in obesity/insulin resistance. Effects of troglitazone. Diabetologia 1998; 41: 569-576.
31. Landin K, et al. Treating insulin resistance in hypertension with metformin reduces both blood pressure and metabolic risk factors. J Intern Med 1991; 229: 181-187.
32 Watkins PB, et al. Hepatic dysfunction associated with troglitazone. N Engl J Med 1998; 338: 916-917. 33. Tack CJ, et al. Troglitazone decreases the proportion of small, dense LDL and increases the resistance of LDL to oxidation in obese subjects. Diabetes Care 1998; 21: 796-799.
34. Wolffenbuttel BH, et al. Addition of low-dose rosiglitazone to sulphonylurea therapy improves glycaemic control in type 2 diabetic patients. Diabet Med 2000; 17: 40-47.
35. Fonseca V, et al. Effect of metformin and rosiglitazone combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA 2000; 283: 1695-1702.
36. Balfour JA, et al. Rosiglitazone. Drugs 1999; 57: 921-930.
37. Forman LM, et al. Hepatic failure in a patient taking rosiglitazone. Ann Intern Med 2000; 132: 118-121.
38. Coniff RF, et al. Long-term efficacy and safety of acarbose in the treatment of obese subjects with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Arch Intern Med 1994; 154: 2442-2448.
39. Campbell LK, et al. Acarbose: its role in the treatment of diabetes mellitus. Ann Pharmacother 1996; 30: 1255-1262.
40. Hoffmann J, et al. Efficacy of 24-week monotherapy with acarbose, glibenclamide, or placebo in NIDDM patients. The Essen Study. Diabetes Care 1994; 17: 561-566.
41. Hoffmann J, et al. Efficacy of 24-week monotherapy with acarbose, metformin, or placebo in dietary-treated NIDDM patients: the Essen-II Study. Am J Med 1997; 103: 483-490.
42. Segal P, et al. The efficacy and safety of miglitol therapy compared with glibenclamide in patiënts with NIDDM inadequately controlled by diet alone. Diabetes Care 1997; 20: 687-691.
43. DeFronzo RA, et al. Mechanism of metformin action in obese and lean noninsulin-dependent diabetic subjects. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 1294-1301.

Auteurs

  • prof. dr P. Smits