Orale bijwerkingen van geneesmiddelen

Een plotselinge zwelling van het mondslijmvlies, de tong of de lippen blijkt soms een bijwerking te zijn van een geneesmiddel. Zoals in tabel 1 wordt vermeld, kan het behalve om ACE-remmers (via bradykinine) en in mindere mate ook angiotensine II-antagonisten via bradykinine, om een groot aantal andere geneesmiddelen gaan die een celgemedieerde immunologische of IgE-gemedieerde allergische reactie veroorzaken.2-15
Ernstig oedeem van het gezicht met een pijnlijk gezwollen tong (glossitis) is beschreven bij het gebruik van mianserine.16 Een gezwollen blauwe tong ('blue tongue sign') komt voor bij gebruik van antipsychotica en dopamine-antagonisten, zoals metoclopramide.3

Tandcariës ontstaat doordat suikers (vooral disachariden) in de tandplak worden omgezet in zuren die het tandglazuur aantasten. Langdurig gebruik van suikerhoudende vloeibare geneesmiddelen kan bij kinderen ernstig gebitsverval veroorzaken. Vooral medicinale siropen met antibiotica, anticonvulsiva, antiastmatica en antitussiva staan hierom bekend.17 18 Het voorschrijven van suikervrije stropen of stropen waarin een suikervervangend middel is verwerkt, wordt tegenwoordig dan ook dringend aangeraden.19
Indirect kan cariës ontstaan door geneesmiddelen die de speekselsecretie onderdrukken (zie onder 'droge mond'). Hierdoor wordt de remineralisatie van het tandglazuur verhinderd.

Bij het begrip 'droge mond' kan onderscheid worden gemaakt tussen het subjectieve gevoel dat een patiënt heeft (hiervoor wordt de term xerostomie gebruikt) en een daadwerkelijk gemeten verminderde speekselvloed, hyposalivatie (hypoptyalisme). Aanhoudende hyposalivatie kan candidiasis, bacteriële sialo-adenitis (speekselklierontsteking) en het ontstaan van tandcariës bevorderen.
Er zijn diverse geneesmiddelen (zie tabel 2) die leiden tot het gevoel van een droge mond zonder dat daadwerkelijk de speekselsecretie behoeft te zijn verminderd.3 4 20-24 Daarnaast zijn er geneesmiddelen die leiden tot een echt verminderde functie van de speekselklieren, zoals parasympathicolytica. In de praktijk is het meestal niet goed mogelijk een duidelijk onderscheid te maken tussen het subjectieve gevoel van een droge mond en een daadwerkelijk verminderde speekselsecretie. Daarbij komt dat een daadwerkelijke vermindering van de speekselsecretie niet altijd tot een gevoel van een droge mond hoeft te leiden. In tabel 2 is derhalve dit onderscheid ook niet gemaakt. Voor diuretica geldt overigens dat de bijwerking in de mond in feite in het gehele lichaam plaatsvindt, namelijk op basis van uitdroging.
Er zijn ook enkele geneesmiddelen die als bijwerking een verhoogde speekselproductie (ptyalisme) hebben. Het betreft met name parasympathicomimetica, zoals pilocarpine, rivastigmine, pyridostigmine, distigmine en carbacholinium (oude naam is carbachol). Ook van clozapine is bekend, dat het tot een sterk verhoogde speekselsecretie kan leiden.25 26

Er zijn een groot aantal geneesmiddelen die op lichen planus gelijkende veranderingen van het mondslijmvlies kunnen veroorzaken (zie tabel 3).2-4 27 Deze veranderingen bestaan uit witte of witrode, vaak streepvormige plekjes op het mondslijmvlies. In tegenstelling tot 'echte' lichen planus verdwijnen de lichenoïde veranderingen van het slijmvlies na het staken van het oorzakelijke geneesmiddel. Verschillende onderzoeken tonen dat een abnormale cellulaire immuunrespons de oorzaak is van idiopathische lichenoïde reacties en dat sommige geneesmiddelen een dergelijke immuunrespons in gang kunnen zetten.28-30

Orale candidiasis (candidiasis mucosae oris), hetzij in de pseudo-membraneuze hetzij in de erythemateuze vorm, kan worden veroorzaakt door het langdurige gebruik van breedspectrumantibiotica, corticosteroïden (vooral de inhalatiecorticosteroïden) en immunosuppressiva of cytostatica.

Smaakstoornissen kunnen verschillende, moeilijk te achterhalen, oorzaken hebben. Zo kunnen lokale chemische beschadiging van de mucosa, beschadiging van de smaakreceptoren of aandoeningen die de vernieuwingscyclus van de smaakreceptorcellen verstoren (virusinfecties, oncolytica) de smaak aantasten. Ook de perceptie van vreemde stoffen die in het speeksel worden uitgescheiden bepalen de smaak. Een voorbeeld hiervan is penicillamine dat een metaalsmaak geeft. Geneesmiddelen die een effect hebben op de aanwezigheid van spoorelementen, zoals zink, koper en nikkel, veranderen op een of andere wijze de interactie tussen smaakstoffen en membraaneiwitten van smaakreceptoren. Met name zinkdeficiëntie lijkt een belangrijke rol te spelen. ACE-remmers vormen een groep geneesmiddelen die relatief vaak smaakstoornissen veroorzaken. Zij binden zich aan het zinkion in het ACE-molecuul en in sommige gevallen kan zinksuppletie de bijwerking verhelpen. In de meeste gevallen zijn smaakstoornissen reversibel, maar het herstel kan enige weken duren.1
Daarnaast zijn er een groot aantal andere geneesmiddelen (zie tabel 4) die aanleiding kunnen geven tot smaakveranderingen of smaakverlies.31-36 Hoe dit in zijn werk gaat, is meestal niet bekend.

Een slechte adem (halitose of fetor ex ore) kan soms worden veroorzaakt door het gebruik van geneesmiddelen (zie tabel 5). Onaangename geuren worden vaak veroorzaakt door zwavel bevattende eiwitten die bacterieel worden gehydrolyseerd waardoor allerlei sulfiden ontstaan. De vorming en het vrijkomen van deze vluchtige verbindingen is mede afhankelijk van de samenstelling van de mondflora, de orale pH en de hoeveelheid en samenstelling van het speeksel. Vluchtige stoffen kunnen ook via pulmonale excretie in de uitademingslucht komen. Knoflook is hiervan het bekendste voorbeeld. Ook kunnen verschillende geneesmiddelen, zoals geneesmiddelen die zwavel- of joodverbindingen bevatten en vitamine B-preparaten een specifieke halitose veroorzaken.1 37
Daarnaast kunnen geneesmiddelen secundair aanleiding geven tot een slechte adem. Bijvoorbeeld door het veroorzaken van een droge mond, zoals tricyclische antidepressiva, waardoor microbiële afbraakproducten zich ophopen38 of door het induceren van een orofaryngeale candidiasis (zie aldaar).1 37 

De meeste verkleuringen betreffen vooral het tongslijmvlies en worden veroorzaakt door kleurstoffen in de voeding. Chloorhexidine- en waterstofperoxidemondspoeling kunnen een bruingele verkleuring veroorzaken. Overige geneesmiddelen die tot verkleuringen kunnen leiden zijn opgenomen in tabel 6.40 Metalen, zoals zilver, bismut, lood, kwik, koper en zink, kunnen verkleuringen van vooral de tandvleeszoom of mucosa geven. Er is dan over het algemeen sprake van vergiftiging.
De verdeling en hoeveelheid melanine in gingiva en mucosa verschilt per ras en wordt beïnvloed door verschillende aandoeningen. Zilveramalgaam (materiaal voor vullingen), dat via een beschadiging onder het slijmvlies terecht komt, kan leiden tot een blauwzwarte verkleuring (amalgaamtatoeage). 

Het chronische gebruik van de volgende middelen vergroten (in de meeste gevallen onbedoeld) het bloedingsrisico door verlenging van de bloedingstijd: acetylsalicylzuur, dipyridamol, NSAID's en clopidogrel.
Bij chirurgie in de mondholte is een optimale hemostase van groot belang. Daarom moet men, afhankelijk van de soort ingreep, overwegen of het (chronische) gebruik van deze middelen voor de ingreep kan worden gestaakt. Het spreekt voor zich dat hierbij ook het nadelige effect van het staken van deze middelen dient te worden betrokken. Vanwege de irreversibele effecten van acetylsalicylzuur en clopidogrel op de bloedplaatjes, moet men overwegen of met het gebruik van deze middelen (ten minste één week) voor de ingreep kan worden gestaakt. NSAID's dienen, afhankelijk van de uitscheidingshalveringstijd en dosering, een tot drie dagen voor de ingreep (tijdelijk) te worden gestaakt. In dit artikel wordt verder niet ingegaan op het beleid bij patiënten die antistollingsmedicatie (acenocoumarol en fenprocoumon) gebruiken en bij wie een bloedige tandheelkundige ingreep moet worden uitgevoerd.

Stomatitis is een acute of chronische ontsteking van het mondslijmvlies, die wordt gekenmerkt door erytheem, ulcera of erosies (bullae van de mucosa gaan snel over in ulcera). Elk gebied kan zijn aangedaan. Indien het tandvlees erbij is betrokken, spreekt men van gingivostomatitis. Stomatitis kan samenhangen met het gebruik van geneesmiddelen. Dan wordt gesproken van stomatitis medicamentosa. Deze kan ontstaan op basis van zowel allergische als toxische reacties.3 4
Contactovergevoeligheid kan optreden bij acetylsalicylzuur, kaliumzouten, sublinguale of zuigtabletten en bij tandpasta’s, mondspoelwaters en smaakstoffen, zoals mint en kaneel.1 20 Een meer gegeneraliseerde overgevoeligheidsreactie kan zich uiten in het zogenoemde erythema exsudativum multiforme (EEM). Dit is een huidaandoening die gepaard gaat met uitgebreide erosieve, afteuze en crusteuze laesies van lippen en mondslijmvlies. Een klinisch ernstige vorm van EEM noemt men het syndroom van Stevens-Johnson. Daarbij is tevens sprake van koorts en conjunctivitis met soms dodelijke afloop. Geneesmiddelen die EEM kunnen veroorzaken, zijn vermeld in tabel 7.41-59
Bij het gebruik van cytostatica is er sprake van een toxisch effect op sneldelende weefsels, zoals de mucosa.20 60 Door de neutropenie neemt ook de kans op orale infecties toe. Behandeling met cytostatica leidt daardoor frequent tot stomatitis. 

Verkleuring van het gebit door geneesmiddelen kan worden onderscheiden in een reversibele (extrinsieke) en irreversibele (intrinsieke) vorm.
Tetracyclinen, zoals doxycycline en minocycline, zijn berucht als veroorzakers van blijvende tandverkleuring door vorming van een tetracycline-calcium-orthofosfaatcomplex. De verkleuring kan variëren van geelgroen tot grijsbruin. Deze bijwerking speelt alleen een rol bij gebruik tijdens de ontwikkeling van de tandkiemen, dat wil zeggen tot een leeftijd van ongeveer acht jaar.20 61 In deze periode kunnen ook fluorideverbindingen, zoals gebruikt ter preventie van cariës, irreversibele kalkwitte verkleuringen van het glazuur veroorzaken (fluorose). De kans hierop neemt toe, indien natriumfluoride in doseringen van meer dan 1 mg per dag wordt toegepast.62
Reversibele tandverkleuring is te verwijderen door polijsten van het gebit. Dit kan nodig zijn bij het gebruik van vloeibare ijzerpreparaten,63 bij langdurig gebruik van chloorhexidinemondspoeling64  en bij orale antibiotica, met name amoxicilline in vloeibare vorm.65 Vergelijkend onderzoek tussen de chloorhexidine-oplossingen van 0,12% en 0,2% toont overigens geen risicoverschil in het optreden van reversibele tandverkleuringen.66 67

Bij onvoldoende mondhygiëne kan chronische gingivitis ontstaan, hetgeen vaak gepaard gaat met enige hyperplasie van het tandvlees. Een dergelijke tandvleeshyperplasie kan echter ook worden veroorzaakt of versterkt door bepaalde geneesmiddelen. Het meest bekende geneesmiddel in dit verband is fenytoïne, een anti-epilepticum.68 Volgens een van de theorieën leidt fenytoïne tot een overproductie van collageen of, tegengesteld, tot een afname van de collagenaseactiviteit.69 Waarom dit fenomeen zich met name in het tandvlees voordoet, is niet bekend. De hyperplasie ten gevolge van fenytoïne wordt verergerd door een slechte mondhygiëne en kan worden verminderd door een goede mondhygiëne/reiniging, hoewel volledige genezing hierdoor doorgaans niet wordt bereikt.
Een ander bekend geneesmiddel dat kan leiden tot tandvleeshyperplasie, is ciclosporine, een immunosuppressivum.70 71
Ten slotte kunnen ook calciumantagonisten leiden tot tandvleeshyperplasie. Bekende voorbeelden hiervan zijn amlodipine, diltiazem, felodipine en nifedipine.72 Evenals bij de eerder genoemde middelen die tot tandvleeshyperplasie kunnen leiden, treedt regressie op na het staken van de medicamenteuze behandeling. Daarnaast is het van belang een optimale mondhygiëne na te leven.
Wanneer het niet mogelijk is om de medicatie aan te passen, is het soms noodzakelijk het hyperplastische gingivaweefsel chirurgisch te verwijderen. 

Dit is een aandoening waarbij een branderig gevoel op de tong (glossopyrosis), lippen, verhemelte of keel bestaat zonder dat er sprake is van zichtbare afwijkingen in de mond. Een enkele maal lijkt de sensatie van een branderig gevoel in tong of mond te worden veroorzaakt door het gebruik van met name ACE-remmers, zoals captopril. Ook van nicotinezuuresters (nicorandil, acipimox, xantinolnicotinaat) en het conserveermiddel sorbinezuur is dit beschreven.73 Het mechanisme dat tot deze bijwerking leidt, is onbekend.

Tabel 1

Tabel 2

Tabel 3

Tabel 4

Tabel 5

Tabel 6

Tabel 7

Overige stof- en merknamen