Orale anticonceptiva en tromboserisico

Achtergrond. Het is al meerdere jaren bekend dat het gebruik van gecombineerde orale anticonceptiva is geassocieerd met een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie in vergelijking met geen gebruik, waarbij de incidentie circa 3 per 10.000 vrouwjaren bedraagt (Gebu 2008; 42: 99-105). Minder goed bekend is hoe hoog de risico’s zijn in relatie tot de dosering oestrogeen en het type progestageen. Nederlandse onderzoekers verrichtten een uitgebreide analyse van de literatuur om deze vragen te beantwoorden.1

Methode. Daartoe deden zij een systematisch literatuuronderzoek en kwantificeerden zij de gegevens in een zogenoemde netwerkmeta-analyse. Orale anticonceptiva worden meestal vergeleken met geen gebruik of met een anticonceptivum dat ethinylestradiol 30 µg en levonorgestrel 150 µg (merkloos, Microgynon® 30, Stediril® 30) bevat. Zodoende ontbreekt veel direct vergelijkend onderzoek tussen de verschillende soorten orale anticonceptiva. In een netwerkmeta-analyse is het mogelijk om directe en indirecte vergelijkingen samen te vatten in een gewogen gemiddelde. In de meta-analyse werden observationele onderzoeken opgenomen waarin het effect van gecombineerde orale anticonceptiva op veneuze trombo-embolie bij gezonde vrouwen werd onderzocht. De onderzoeken dienden een minimum van tien incidenten te melden. De primaire uitkomstmaat was een fatale of niet-fatale eerste veneuze trombose waarbij in het bijzonder werd gelet op diep-veneuze trombose of longembolie.
De volgende tien vaak voorgeschreven gecombineerde orale anticonceptiva werden geselecteerd voor de meta-analyse: ethinylestradiol 35 µg met cyproteron2 mg (merkloos, Diane-35®, Minerva®), ethinylestradiol 20 µg met desogestrel150 µg (merkloos, Mercilon®), ethinylestradiol 30 µg met desogestrel 150 µg (merkloos, Marvelon®), ethinylestradiol 30 µg met drospirenon3 mg (merkloos, Rosal®, Volina®, Yasmin®), ethinylestradiol 20 µg met gestodeen75 µg, (merkloos), ethinylestradiol 30 µg met gestodeen 75 µg (merkloos, Femodeen®, Minulet®), ethinylestradiol 20 µg met levonorgestrel 100 µg (merkloos, Lovette®, Microgynon® 20), ethinylestradiol 30 µg met levonorgestrel 150 µg (merkloos, Microgynon® 30, Stediril® 30) ethinylestradiol 50 µg met levonorgestrel 125 µg (Microgynon® 50), en ethinylestradiol 35 µg met norgestimaat 250 µg (Cilest®). De anticonceptiva werden ingedeeld in generaties op basis van het type progestageen: eerste generatie (lynestrenolen norethisteron), tweede generatie (levonorgestrel en norgestrel (niet in Nederland beschikbaar in een oraal anticonceptivum)) en derde generatie (desogestrel, gestodeen, norgestimaat). Cyproteron en drospirenon pasten niet in deze indeling.

Resultaat. Er werden 25 publicaties die betrekking hadden op 26 onderzoeken opgenomen in de meta-analyse. Uit twee cohorten bleek dat de incidentie van veneuze trombose bij vrouwen die geen gecombineerde orale anticonceptiva gebruikten 1,9 en 3,7 per 10.000 vrouwjaren bedroeg. Dit komt overeen met eerder gerapporteerde incidenties van één tot zes per 10.000 vrouwjaren. De gegevens van 15 onderzoeken toonden dat het gebruik van gecombineerde orale anticonceptiva het risico op veneuze trombose verhoogde in vergelijking met geen gebruik (relatief risico RR 3,5 [95%BI=2,9-4,3]). De resultaten van de netwerkmeta-analyse toonden de risico’s op veneuze trombose per generatie in vergelijking met geen gebruik: eerste generatie RR 3,2 (2,0-5,1), tweede generatie RR 2,8 (2,0-4,1) en derde generatie RR 3,8 (2,7-5,4). Als de gegevens van de verschillende middelen werden geanalyseerd, bleek dat de risico’s op veneuze trombose bij gebruik van gecombineerde orale anticonceptiva met 30 tot 35 µg ethinylestradiol en cyproteron, desogestrel, drospirenon of gestodeen overeenkwamen. Deze waren circa 50 tot 80% hoger dan met gecombineerde orale anticonceptiva met levonorgestrel (RR 2,2 en RR 2,4 voor resp. levonorgestrel in combinatie met ethinylestradiol 20 en 30 µg). Voor gecombineerde orale anticonceptiva met desogestrel, gestodeen en levonorgestrel bleek dat er een dosiseffect van ethinylestradiol was, in die zin dat hogere doseringen waren geassocieerd met een hoger tromboserisico. Het risico bij norgestimaat kwam overeen met dat van levonorgestrel in combinatie met ethinylestradiol 30 µg.

Conclusie onderzoekers. Alle gecombineerde orale anticonceptiva die zijn onderzocht in deze netwerkmeta-analyse, zijn geassocieerd met een verhoogd risico op veneuze trombose. De grootte van het effect hangt af van het type progestageen en de dosering ethinylestradiol.

Plaatsbepaling
Dit onderzoek bevestigt dat gecombineerde orale anticonceptiva het risico op veneuze trombose verhogen in vergelijking met geen gebruik. Deze verhoging lijkt beperkt bij gebruik van de standaardanticonceptiepil van ethinylestradiol 30 µg en levonorgestrel 150 µg (die ook door het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) als eerste keuze wordt geadviseerd2) , bij een oraal anticonceptivum met een lagere dosis oestrogeen dan deze standaardpil, bij orale anticonceptiva met norgestimaat of met gestodeen in combinatie met ethinylestradiol 20 µg. Tevens wordt wederom duidelijk dat gecombineerde orale anticonceptiva met de progestagenen cyproteron, desogestrel, drospirenon en gestodeen (in combinatie met ethinylestradiol 30 µg) dat risico extra verhogen. Artsen die dergelijke anticonceptiva voorschrijven en apothekers die deze afleveren, dienen vrouwen te wijzen op dit extra verhoogde relatieve risico bij gelijke werkzaamheid in het voorkomen van zwangerschap.