Oraal gebruik van erytromycine en plotselinge hartdood

Achtergrond. De bijsluiters en het Farmacotherapeutisch Kompas vermelden vele interacties bij gelijktijdige toediening van verschillende geneesmiddelen. In tegenstelling tot het Informatorium Medicamentorum vermelden deze bronnen niet de relevantie van de interacties. Hierdoor zijn deze adviezen voor de voorschrijvers en de patiënten weinig praktisch. Het risico van ernstige hartritmestoornissen wordt verhoogd indien geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, worden gecombineerd met geneesmiddelen die hun eliminatie vertragen of indien twee QT-intervalverlengende geneesmiddelen worden gecombineerd (Gebu 2002; 36: 27-32). Dat is het geval bij middelen, zoals erytromycine, waarvan de afbraak grotendeels verloopt via het cytochroom P450-enzym CYP3A, wanneer ze gelijktijdig worden gegeven met sterke remmers van het CYP3A-enzym. Hoe sterk is erytromycinegebruik geassocieerd met acute hartdood en wordt dat risico werkelijk verder verhoogd door gelijktijdig gebruik van sterke remmers van CYP3A?

Methode. In een cohortonderzoek uitgaande van het bestand van een verzekeringsmaatschappij koppelden onderzoekers klinische en farmaceutische gegevens van één en een kwart miljoen persoonscontrolejaren aan de 1.476 gevallen van bevestigde plotselinge hartdood. Voor de analyse koos men als sterke remmers van CYP3A slechts die middelen, die ten minste een verdubbeling van het oppervlak onder de tijdsconcentratiecurve van een CYP3A-substraat kunnen veroorzaken: diltiazem, verapamil en imidazoolderivaten (fluconazol, itraconazol en ketoconazol). Voor de associatie van erytromycine en hartdood werd behalve actueel gebruik ook eerder gebruik onderzocht. Om eventuele vertekening van de uitkomsten ('confounding by indication') na te gaan, werden de berekeningen ook gemaakt met actueel gebruik van amoxicilline, dat ongeveer dezelfde indicaties als erytromycine heeft, maar geen vertraagde hartrepolarisatie geeft.

Resultaat. De associatie van actueel oraal gebruik van erytromycine en acute hartdood was na correctie voor potentiële verstorende factoren ('confounders') tweemaal zo hoog voor personen die tegelijkertijd een van de CYP-remmers hadden gebruikt als voor personen die geen van de onderzochte geneesmiddelen hadden gebruikt (RR 2,01 [95%BI=1,08-3,75]). Er was geen significant verhoogd risico van acute hartdood bij eerder erytromycinegebruik (RR 0,89 [0,72-1,09]) en evenmin bij actueel gebruik van amoxicilline (RR 1,18 [0,59-2,36]). Als erytromycine gelijktijdig was ingenomen met een sterke CYP3A-remmer (vnl. diltiazem en verapamil) was het gecorrigeerde risico van acute hartdood vijfmaal zo hoog als bij niet-gebruikers van deze middelen (RR 5,35 [1,72-16,64]). Daarentegen vond men geen risicoverhoging bij gelijktijdig gebruik van amoxicilline en CYP3A-remmers.

Conclusie onderzoekers. Gelijktijdig gebruik van erytromycine en sterke remmers van CYP3A moet worden vermeden.

Plaatsbepaling

De uitkomsten van dit cohortonderzoek bevestigen wat al bekend was uit meldingen aan de Amerikaanse registratieautoriteit (FDA), namelijk het voorkomen van ernstige hartritmestoornissen bij erytromycine, ook als het oraal wordt gebruikt, en vooral in combinatie met diltiazem en verapamil. Er is een plausibele causale verklaring, aangezien deze sterke remmers van het CYP3A-enzymsysteem door vertraagde afbraak hogere plasmaconcentraties van erytromycine geven, met meer risico van ernstige ventriculaire ritmestoornissen. De gevonden associatie is statistisch significant, specifiek voor actueel erytromycinegebruik en blijft aanwezig na correctie voor vertekening door ongelijke verdeling van prognostische factoren. Hoewel de kans op deze bijwerking klein is, is die zo ernstig dat men de combinatie van een sterke CYP3A-remmer en erytromycine moet vermijden, en voor een alternatieve behandeling moet kiezen.
Uit dit onderzoek kan niet worden afgeleid of en in welke mate claritromycine, dat eveneens QT-intervalverlengend kan werken en tevens door CYP3A4 wordt gemetaboliseerd, eveneens gevoelig is voor een interactie met sterke CYP3A4-remmers. De biologische beschikbaarheid van claritromycine is groter dan die van erytromycine. Het effect van CYP3A4-remming op de verhoging van de plasmaconcentratie van claritromycine en daarmee van het risico van grotere QT-intervalverlenging, is daarom minder duidelijk. 

<hr />

1. Ray WA, et al. Oral erythromycin and the risk of sudden death from cardiac causes. N Engl J Med 2004; 351: 1089-1096.

Auteurs

  • dr A.J.F.A. Kerst