Opioïden en benzodiazepinen bij ernstige COPD, een prospectief cohortonderzoek

Achtergrond. De resultaten van gerandomiseerde onderzoeken van beperkte omvang hebben laten zien dat een lage dosis morfine (merkloos, Kapanol®, Morfine FNA, MS Contin®, Oramorph®) refractaire chronische benauwdheid bij ernstige COPD langdurig kan verlichten, zonder een verhoogd risico op verwardheid, valneiging, ademdepressie of sterfte.1 Over een combinatie met benzodiazepinen die worden gegeven om angst en spanning te verminderen, is minder bekend.
Kortademigheid is bij talrijke ziekten geassocieerd met een verkorte overleving. Er is overigens dikwijls geen duidelijke relatie tussen het subjectieve gevoel van dyspneu en objectieve maten, zoals het koolzuur- of zuurstofgehalte in het bloed of het prestatievermogen. Zweedse onderzoekers wilden de veiligheid van opioïden en benzodiazepinen bij patiënten met ernstige COPD onder de aandacht brengen.2
Methode.
Hiertoe ondernamen zij een prospectief cohortonderzoek bij Zweedse patiënten ouder dan 45 jaar die in vier jaar wegens zuurstofafhankelijke COPD, maar zonder bijkomende longkanker, waren begonnen aan langdurige zuurstoftherapie. Gegevens over voorafgegane ziekenhuisopnamen, comorbiditeit en medicatie werden verkregen uit nationale registers. Vergeleken werd het effect van het al dan niet gebruik van opioïden en benzodiazepinen op ziekenhuisopnamen en op sterfte. De onderzoekers corrigeerden voor talrijke belangrijke prognostische factoren, zoals leeftijd, geslacht, ’Body Mass Index’ (BMI), arteriële zuurstof- en kooldioxidespanning, comorbiditeit, comedicatie, niveau van functioneren (combinatie van algemeen welzijn en activiteiten van het dagelijks leven), maar niet voor de ernst van de dyspneu. Voor de statistische bewerking werd de dosis opioïden gedefinieerd als laag bij gebruik van ≤30 mg (0,3 DDD) orale morfine-equivalenten per dag en als hoog bij >30 mg. Voor benzodiazepinen werd ook een dergelijke scheiding tussen lage en hoge dosis aangebracht (resp. ≤0,3 DDD en >0,3 DDD (0,3 DDD komt bijvoorbeeld overeen met 15 mg oxazepam (merkloos, Seresta®)).
Resultaat. 2.249 patiënten (gem. 74 jr., 59% vrouw) begonnen tussen 2005 en 2009 in Zweden wegens zuurstofafhankelijke COPD met zuurstoftherapie. Van allen kon het beloop worden gevolgd, gemiddeld gedurende 1,1 jaar. Bij 6% werd de zuurstoftoediening weer gestaakt en de helft van de patiënten overleed. Bij het begin van de zuurstofbehandeling gebruikten al 23% van de patiënten opioïden, 24% benzodiazepinen en 9% beide. Dat waren vooral ernstige gevallen en die medicatie werd voortgezet. 22% betrof nieuwe gebruikers.
Gebruikers van opioïden en/of benzodiazepinen werden niet vaker in een ziekenhuis opgenomen dan niet-gebruikers en dat gold zowel voor hoge als voor lage doses. De lage dosis opioïden was niet geassocieerd met een verhoogde sterftekans, maar de hoge dosis wel (benaderd relatief risico RR 1,21 [95%BI=1,02-1,44]). Het gebruik van benzodiazepinen was geassocieerd met een verhoogde sterftekans (benaderd RR 1,21 [1,05-1,39]), met een aanwijzing voor een dosis-effectrelatie. Gelijktijdig gebruik van opioïden en benzodiazepinen, beide in lage dosering, ging niet samen met een hogere kans op ziekenhuisopname of sterfte. De effecten van het gebruik van beide middelen waren onafhankelijk van al of niet aanwezige hypercapnie en evenmin van het feit of het al dan niet nieuwe gebruikers betrof.
Conclusie onderzoekers. Lage doses opioïden zijn niet geassocieerd een toename van ziekenhuisopnamen of sterfte bij patiënten met COPD en zijn een veilig middel voor vermindering van de benauwdheid bij ernstige respiratoire ziekten. Dit geldt ook in combinatie met lage doses benzodiazepinen, bij patiënten met hypercapnie en bij nieuwe gebruikers van opioïden. Benzodiazepinen en hogere doses opioïden waren geassocieerd met een verhoogd risico op sterfte, maar mogelijk was hier sprake van ’confounding by indication’ (het voorschrijven van geneesmiddelen aan ernstiger zieke patiënten), waarbij in de laatste fase van de ziekte steeds hogere doseringen worden gegeven.

 

Plaatsbepaling

Beschrijvend cohortonderzoek dient vooral om behandelingen oriënterend te vergelijken bij grote groepen doorsnee-patiënten. Het kan richting geven aan het denken, maar het is gevoelig voor confounding. Het gerandomiseerde onderzoek met hogere bewijskracht is echter voor het opsporen van bijwerkingen dikwijls te klein, te kortdurend en in een minder representatieve populatie verricht. Het hier beschreven cohortonderzoek geeft een aanwijzing voor de veiligheid van het langdurig in lage dosering gebruiken van opioïden om dyspneu te bestrijden bij ernstig zieke COPD-patiënten die niet meer op specifieke behandelingen reageren. Het onderzoek kent enige beperkingen, zoals de vrij arbitraire keuze van de grens van 30 mg voor opioïden en het gegeven dat bij dit type onderzoek niet zeker is of patiënten de afgeleverde geneesmiddelen ook daadwerkelijk hebben ingenomen.
Indien opioïden worden voorgeschreven voor de genoemde indicatie dan kan, zoals de auteurs op grond van het gebruiksgemak en beperkte onderzoeksgegevens ook doen,3 4 worden gekozen voor morfine met gereguleerde afgifte (mga), te beginnen in lage dosering. Bij het voorschrijven en afleveren moet extra uitleg worden gegeven aangezien het een niet-geregistreerde indicatie betreft. In de apotheek wordt bewaakt op de contra-indicatie COPD bij het gebruik van een opioïde. Bij patiënten in een eindstadium van COPD zal bij een eventueel noodzakelijke hogere dosering de wens tot verlichting zwaarder wegen dan die om levensverlenging.

 

 


 

Literatuurreferenties
1. Jennings AL, et al. A systematic review of the use of opioids in the management of dyspnoea. Thorax 2002; 57: 939-944.
2. Ekström MP, et al. Safety of benzodiazepines and opioids in very severe respiratory disease: national prospective study. BMJ 2014; 348: g445.
3. Johnson MJ, et al. Opioids for chronic refractory breathlessness: patient predictors of beneficial response. Eur Respir J 2013; 42: 758-766.
4. Abernethy AP, et al. Randomised, double blind, placebo controlled crossover trial of sustained release morphine for the management of refractory dyspnoea. BMJ 2003; 327: 523-528.

 

Auteurs

  • dr A.J.F.A. Kerst