Onderhoudsbehandeling van astma

Terug naar boven

In de pathogenese van astma staat het steriele ontstekingsproces van de bronchuswand centraal.4 De oorzaak hiervan is grotendeels onbekend, maar waarschijnlijk spelen zowel genetische als omgevingsfactoren, zoals allergeenexpositie of respiratoire virusinfecties, een rol.

Het ontstekingsproces bij astma speelt zich af in de (sub)mucosa en adventitia van de bronchuswand. Het epitheel bestaat uit trilhaarepitheel met daartussen slijmbekercellen. Deze cellen produceren een slijmlaag die door de trilharen naar buiten wordt gewerkt: het 'tapis roulant'. Onder het epitheel bevindt zich de basaalmembraan en daaronder steunweefsel met bloedvaten, gladde spiercellen, zenuwuiteinden en diverse soorten bindweefselcellen. Vanwege het chronische inflammatoire proces bestaat het risico van irreversibele veranderingen waaronder een verdikking van het collageen direct onder de basaalmembraan. Het trilhaarepitheel is veelal ernstig beschadigd, de onderliggende cellagen komen bloot te liggen, de slijmbekercellen worden geactiveerd en cellen die bij het inflammatoire proces zijn betrokken stromen vanuit de bronchiale capillairen binnen (cellulaire fase). De belangrijkste hiervan zijn: T-lymfocyten, B-lymfocyten, eosinofielen, macrofagen en mestcellen.5  Al deze cellen kunnen, wanneer ze daartoe worden gestimuleerd, mediatoren maken. Deze dienen voor de onderlinge communicatie, houden de inflammatoire reactie op gang, werken sterk bronchusconstrictief en geven de structurele veranderingen zoals beschreven.6

Het ontstekingsproces bij astma, dat in de meeste gevallen is geassocieerd met atopie, verloopt in een vereenvoudigd chronologisch model als volgt. Na presentatie van een antigeen wordt onder meer de T-lymfocyt geactiveerd. Deze cellen prolifereren vervolgens in T2-helpercellen, en gaan naast andere geactiveerde cellen ook mediatoren produceren (humorale fase).7 Histamine is daarvan een van de bekendste. Daarnaast is al vrij lang bekend dat een andere groep mediatoren eveneens een rol speelt, namelijk de 'slow-reacting substance of anaphylaxis' (SRS-A), ofwel de leukotriënen. Deze worden met behulp van het enzym 5-lipo-oxygenase gesynthetiseerd, voornamelijk door eosinofielen, basofielen en mestcellen. Van daaruit vormen zich LTA4, LTC4, LTD4 en LTE4, die cysteïnylleukotriënen worden genoemd, omdat ze een cysteïnemolecuul bevatten. Het bronchoconstrictieve effect hiervan is in vitro duizendmaal groter dan dat van histamine.8 Daarnaast veroorzaken de cysteïnylleukotriënen oedeem in de bronchuswand, en stimuleren ze de mucussecretie en de migratie van eosinofielen. De belangrijkste aanjagers van de inflammatoire reactie zijn echter de interleukinen IL-4 en IL-5. Deze stoffen behoren tot de groep van cytokines en stimuleren respectievelijk de IgE-synthese en de eosinofiele infiltratie. Agressieve mediatoren vanuit deze eosinofielen dragen bij aan de beschadiging van de epitheelcellen, waarbij opnieuw mediatoren en cytotoxische stoffen vrijkomen.

De beschadiging van de epitheellaag veroorzaakt een verhoogde permeabiliteit. Enerzijds kunnen daardoor gemakkelijker antigenen en/of allergenen binnendringen. Anderzijds ontstaat lekkage van plasma naar het bronchuslumen. De mediatoren prikkelen tevens de gladde spiercellen in de bronchuswand, waardoor bronchusconstrictie ontstaat. Die zorgt, samen met plasma-exudatie, de verhoogde mucusproductie en het oedeem van de bronchuswand, voor de periodieke luchtwegvernauwing en de daarbij behorende symptomen van astma, zoals benauwdheid en piepen.5 Afhankelijk van de tijdsduur, de plaats en de intensiteit van de ontsteking, zal tevens de longfunctie verslechteren, hetgeen zich uit als een uitademingsstoornis.

In theorie kunnen op elk aangrijpingspunt in deze cascade nieuwe geneesmiddelen worden ontwikkeld. Het is echter belangrijk om in gedachten te houden dat de inflammatoire reactie wordt aangestuurd door een groot aantal cytokines en andere mediatoren, die worden geproduceerd door verschillende cellen. Een blokkade van één van de mediatoren of producerende celsoorten zal daarom in principe niet leiden tot een volledige onderbreking van deze reactie.

Terug naar boven

Het doel van de behandeling van astma is de patiënt zo min mogelijk hinder te laten ondervinden van zijn ziekte met daarbij zo weinig mogelijk bijwerkingen van geneesmiddelen. Het realiseren van een optimale longfunctie, het verminderen van het aantal exacerbaties en het verbeteren van de prognose zijn de andere behandelingsdoelen.

In het klinisch geneesmiddelenonderzoek bij astma worden de effecten van medicamenteuze interventies vaak uitgedrukt in surrogaatparameters. Voorbeelden hiervan zijn het aantal, de duur en de intensiteit van exacerbaties en de klachten. Uitkomsten op harde effectparameters, zoals de mortaliteit, zijn vrijwel niet voorhanden. Het is daarom nog steeds onduidelijk of de huidige medicamenteuze therapie die ingrijpt op (het theoretische concept van) de bronchusinflammatie, uiteindelijk de mortaliteit verlaagt.

De medicamenteuze behandeling van astma berust momenteel enerzijds op bronchusverwijding en anderzijds op ontstekingsremming. Bij de niet-medicamenteuze behandeling is het vermijden van contact met allergenen van groot belang.9 Een onderhoudstherapie met alleen bronchusverwijders wordt afgeraden. In de NHG-Standaard 'Astma bij volwassenen'10 wordt een behandeling voorgestaan die veel overeenkomsten vertoont met de internationale richtlijnen.3 11 Patiënten met weinig klachten (1x/week of minder) moeten volgens de NHG-Standaard worden behandeld met zonodig een bronchusverwijder per inhalatie. Als de klachten toenemen of als de bronchusverwijder vaker dan eenmaal per week moet worden gebruikt, dienen ontstekingsremmers aan de medicatie te worden toegevoegd.10 Op deze manier wordt beoogd de inflammatie in een betrekkelijk vroeg stadium te bestrijden.

Terug naar boven

Kortwerkende ß2-agonisten
Wereldwijd worden de kortwerkende ß2-agonisten, ook wel ß2-sympathicomimetica of ß2-mimetica genoemd, veel voorgeschreven bij de behandeling van bronchusobstructie bij astma. Zij grijpen specifiek aan op de $ 2-receptoren, die vooral voorkomen op gladde spiercellen en op de cellen die zijn betrokken bij het inflammatoire proces. Het aantal $ 2-receptoren vermindert op de laatste categorie cellen sneller onder invloed van een continue toediening met $ 2-agonisten dan op de gladde spiercellen. Het in theorie aanwezige anti-inflammatoire effect van $ 2-agonisten is bij patiënten in vivo niet aantoonbaar. Het bronchusverwijdende effect blijft bij een langdurige toediening aanwezig. De belangrijkste bijwerkingen van kortwerkende $ 2-agonisten zijn palpitaties en tremoren.

Een continue monotherapie met kortwerkende ß2-agonisten wordt bij astma met name afgeraden vanwege mogelijk nadelige effecten. Vooral een epidemie van astmadoden in Nieuw-Zeeland leidde tot de gedachte dat ß2-agonisten daarvoor verantwoordelijk zouden zijn.12  Bewezen is deze theorie echter geenszins, en meta-analysen geven aan dat de sterfte bij monotherapie met ß2-agonisten vooral samenhangt met de ernst van de ziekte en niet met het gebruikte geneesmiddel.

Kortwerkende ß2-agonisten zijn de eerste keuze voor de behandeling van licht astma, met eenmaal per week klachten of minder. Continue monotherapie met kortwerkende ß2-agonisten is af te raden, omdat daarbij alleen de klachten worden bestreden en niet de aandoening zelf. Hierdoor gaat de longfunctie sneller achteruit en nemen de klachten nog eens toe.13 De toevoeging van een anti-inflammatoir middel is dan ook noodzakelijk zodra de klachten nopen tot een meer frequent (meer dan 1x/week) gebruik van luchtwegverwijders.

Anticholinergica
Ipratropium is het enige anticholinergicum dat beschikbaar is als inhalatiemiddel. Het middel is vooral effectief bij oudere patiënten en degenen met kenmerken van COPD.14 15

Combinatietherapie
In een overzichtsartikel worden klinische onderzoeken besproken die het effect van de combinatie kortwerkende ß2-agonisten met anticholinergica vergeleek met monotherapie van dezelfde middelen bij patiënten met acuut en stabiel astma.16  Combinatietherapie gaf veelal betere piekstroomwaarden te zien dan elk van de middelen afzonderlijk. De dosering van de middelen in de combinatietherapie was echter dezelfde als die bij de monotherapie.

Xanthinederivaten hebben een bronchusverwijdend effect. Zij worden vanwege de smalle therapeutische breedte en het risico van bijwerkingen niet meer geadviseerd voor gebruik in de eerste lijn. De veronderstelde anti-inflammatoire werking is in gerandomiseerd en dubbelblind onderzoek niet overtuigend aangetoond.

Langwerkende ß2-agonisten
De langwerkende ß2-agonisten, salmeterol en formoterol17 bezitten een lipofiele zijketen aan het farmacologisch actieve gedeelte van het molecuul. Daardoor geven ze een langduriger bronchusverwijding dan de kortwerkende ß2-agonisten, namelijk 12 tot 14 uur. Bij een tweemaal daagse dosering wordt zodoende een continue bezetting van ß2-receptoren geïnduceerd.

Langwerkende ß2-agonisten zijn geregistreerd voor de onderhoudsbehandeling van astma wanneer die onvoldoende reageert op inhalatiecorticosteroïden alleen. Ze moeten altijd in combinatie daarmee worden voorgeschreven. Sommigen achten deze middelen tevens aangewezen bij patiënten die met inhalatiecorticosteroïden toch veel nachtelijke klachten houden.11 Dit zou een alternatief zijn voor verhoging van de dosis inhalatiecorticosteroïden.18 

Bij patiënten die regelmatig worden blootgesteld aan allergenen vermindert de werkzaamheid van langwerkende ß2-agonisten, gegeven als monotherapie.19 Voorts zijn er aanwijzingen dat er sprake is van het optreden van tolerantie voor het bronchusverwijdende effect bij gebruik als monotherapie.20 Het is echter niet duidelijk wat de klinische relevantie is van dit effect. Langwerkende ß2-agonisten zijn niet geregistreerd voor de behandeling als monotherapie en het gebruik voor deze indicatie wordt dan ook ontraden. 

In diverse gerandomiseerde onderzoeken zijn langwerkende ß2-agonisten vergeleken met placebo of met kortwerkende ß2-agonisten in hun effect op inspanningsastma. Hieruit bleek dat de langwerkende middelen een significant betere bescherming gaven dan placebo of de kortwerkende middelen. Het aantal patiënten in deze onderzoeken was echter gering, zodat een plaatsbepaling van de langwerkende middelen bij de indicatie inspanningsastma nog niet te geven is.

De twee in ons land gebruikte langwerkende $ 2-agonisten, salmeterol en formoterol, hebben verschillende farmacokinetische en daardoor farmacodynamische eigenschappen. Salmeterol is sterk lipofiel en diffundeert snel naar de celmembraan. Vanwege de grote lipofiliteit duurt het enige tijd voordat het geneesmiddel vrijkomt uit de celmembraan, en de receptor kan bereiken (10-20 min.), maar het effect houdt lang aan (min. 14 uur). Formoterol is minder lipofiel en werkt derhalve sneller, namelijk binnen enkele minuten.21  Het effect op de bronchodilatatie is voor beide middelen in de aanbevolen doseringen tussen een half en 10 uur na toediening vergelijkbaar, maar bij formoterol blijkt dit effect dosisafhankelijk. Bij de laagste dosering formoterol (6 µg/keer) is de werkingsduur korter dan bij salmeterol. Van de combinatie van formoterol met corticosteroïden is beschreven dat deze het aantal exacerbaties significant vermindert.22 Een dergelijk effect is eveneens van salmeterol beschreven.23 Een langdurig gebruik in combinatie met inhalatiecorticosteroïden vermindert het bronchodilatoire effect van salmeterol24 of formoterol17 niet. Van de langwerkende ß2-agonisten is in klinisch onderzoek geen ontstekingsremmend effect aangetoond. Ook verminderen zij de bronchiale hyperreactiviteit niet. Er zijn geen onderzoeken gepubliceerd die het effect van langwerkende $ 2-agonisten hebben onderzocht op de behandeling van astma-aanvallen. De patiënt dient dus altijd te beschikken over een kortwerkende ß2-agonist als noodmedicatie.

Terug naar boven

De meest gebruikte anti-inflammatoire middelen zijn de inhalatiecorticosteroïden en de cromonen. Daarvan zijn de inhalatiecorticosteroïden bij astma het meest effectief.25 

Cromonen
Cromoglicinezuur is werkzaam bij inspanningsastma: het voorkomt zowel de vroege als de late reactie. Kortwerkende ß2-agonisten zijn echter effectiever gebleken bij inspanningsastma. Van cromoglicinezuur is inmiddels aangetoond dat de anti-inflammatoire effecten bij kinderen vergelijkbaar zijn met placebo.26

Inhalatiecorticosteroïden werken via een receptor die zich bevindt in vrijwel elke cel die is betrokken bij de inflammatoire reactie in de bronchuswand. Steroïden zijn lipofiel, dus de toegang tot de cel is vrijwel onbeperkt. In de cel bindt het steroïde zich aan de receptor en activeert deze, waarna beide de celnucleus kunnen binnendringen. Daar verandert dit complex de transcriptie van meerdere genen. Zo wordt enerzijds de transcriptie van vele pro-inflammatoire mediatoren geremd, en anderzijds juist verhoogd, waardoor bijvoorbeeld meer ß-receptoren worden geproduceerd.27 Door de lokalisatie van corticosteroïdereceptoren wordt het ontstekingsproces op alle niveaus geremd. De inhalatiecorticosteroïden zijn daarom zeer effectief in het bestrijden van inflammatie bij astma.

In ons land zijn momenteel drie chemisch verschillende inhalatiecorticosteroïden in gebruik: beclometason, budesonide en fluticason. Beclometason was het eerste inhalatiecorticosteroïde dat op de Nederlandse markt verscheen. Na opname via het maag-darmkanaal ondergaat het bij de eerste leverpassage een sterke klaring. Budesonide heeft een hogere receptoraffiniteit. De inactivatie in de lever verloopt twee- tot viermaal sneller dan bij beclometason en de metabole klaring bij de eerste leverpassage bedraagt 90%.28 Fluticason heeft een zeer hoge receptoraffiniteit. De inactivatie in de lever is snel en het middel wordt bij de eerste leverpassage bijna volledig gemetaboliseerd.29

Verschillen in werkzaamheid
In een groot aantal onderzoeken is getracht verschil in werkzaamheid tussen de onderscheiden middelen aan te tonen. Vanwege de verschillen in onderzoeksopzet, zijn tot dusverre geen eenduidige conclusies te trekken.30 De belangrijkste bron van verwarring is de eigenschap van inhalatiecorticosteroïden om boven een dagdosering van 200 tot 400 m g een zeer vlakke dosisresponscurve te vertonen. Doseringen hoger dan 400 m g per dag leveren slechts in individuele gevallen een duidelijke verbetering op, hetgeen in onderzoek met groepen patiënten nauwelijks of niet is aan te tonen. Onderzoeken die verschillende doseringen van twee inhalatiecorticosteroïden met elkaar vergelijken, zullen daarom veelal laten zien dat lage doseringen van het ene middel even effectief zullen zijn als hogere doseringen van het andere. De vele dosisresponsonderzoeken die tot nu toe met inhalatiecorticosteroïden zijn verricht, hebben vrijwel geen statistisch significante verschillen kunnen aantonen tussen de klinische effecten van opeenvolgende doseringen op de dosisresponscurve. Veelal is minimaal een viervoudig verschil in dosering nodig om een klein statistisch significant verschil in effect op veel gebruikte uitkomsten, zoals symptomen, piekstroom en longfunctie, aan te kunnen tonen. Zelfs dergelijke grote verschillen in doseringen gaan niet altijd samen met significante verschillen in respons.30

Een ander probleem is de longdepositie van de verschillende toedieningsvormen. De dosisaërosolen met chloorfluorkoolstof (CFK) als drijfgas zullen vervangen moeten worden door CFK-vrije drijfgassen. Inmiddels zijn de eerste toedieningsvormen hiervan op de markt verschenen. Dergelijke inhalatoren zouden door een andere deeltjesgrootteverdeling een betere longdepositie hebben.31  Klinisch onderzoek zal moeten aantonen wat de klinische relevantie is van deze andere longdepositie. De dosisaërosolen met CFK als dragergas geven een longdepositie van 7-11%, de Diskhaler® en de Rotahaler® 9-12% en de Diskus® en de Turbuhaler® van 28-32%.32 33 In Nederland worden de poederinhalatoren, zoals de Rotahaler® en Diskhaler® voor beclometason, de Turbuhaler® voor budesonide en de Diskhaler® en de Diskus® voor fluticason, het meest gebruikt.

Er zijn veel onderzoeken verricht die de effectiviteit van fluticason vergeleken met beclometason of budesonide. In de vergelijkende onderzoeken met fluticason wordt vaak een lagere en soms een gelijke dosering genomen, daar uit proefdieronderzoek was gebleken dat fluticason een tweemaal zo grote anti-inflammatoire werking had als beclometason. Een meta-analyse bestudeerde de klinische vergelijkende onderzoeken van fluticason met budesonide of beclometason. Onderzoeken werden geselecteerd als de dosering fluticason de helft bedroeg van die van de andere inhalatiecorticosteroïden.34  De vergelijking van fluticason met budesonide omvatte zeven onderzoeken, waarvan zes open onderzoeken, en valt met een significant verschil van de piekstroom van 11 l/min. in het voordeel uit van fluticason. De vergelijking van fluticason met beclometason, die zes dubbelblinde onderzoeken omvatte, toonde geen verschillen aan. Er waren evenmin significante verschillen aantoonbaar in serumcortisolconcentraties tussen behandelingen met fluticason en beclometason.34 De interpretatie van de meta-analyse is moeilijk aangezien de onderzoeken niet-homogeen waren: de duur van vele onderzoeken was slechts 4 tot 6 weken, de inclusiecriteria verschilden nogal wat betreft leeftijd en ernst van het astma, en voorts waren de onderzoeken met budesonide open van opzet. Van fluticason valt, bij het verhogen van de dosering, geen groter effect te verwachten dan van beclometason of budesonide. Vooralsnog zijn er dus geen statistisch significante en duidelijke klinisch relevante verschillen aangetoond in de balans tussen effectiviteit en bijwerkingen tussen de drie inhalatiecorticosteroïden.30 Er zijn wel verschillen in de prijs tussen de drie middelen.35

Bijwerkingen
De belangrijkste lokale bijwerkingen zijn heesheid en candidiasis in de oropharynx. Heesheid komt relatief vaak voor en kan een beperkende factor zijn bij de behandeling. Door de patiënt te adviseren de mond te spoelen na inhaleren, kan deze bijwerking voor een deel worden voorkomen. Het gebruik van een dosisaërosol met voorzetkamer kan ook uitkomst bieden.

De systemische bijwerkingen worden afgemeten aan veranderingen in de natuurlijke cortisolconcentraties, het botmetabolisme en de groei36 (Gebu 1997; 31: 27-34). Systemische bijwerkingen ontstaan als het geneesmiddel wordt opgenomen in de algemene circulatie, door absorptie via de long en/of vanuit de oropharynx. De totale hoeveelheid geabsorbeerd geneesmiddel is bepalend voor het bijwerkingenprofiel. De systemische bijwerkingen van inhalatiecorticosteroïden bij volwassenen zijn echter bij de normale doseringen tot 800 m g per dag vrijwel verwaarloosbaar. In hogere doseringen zijn systemische bijwerkingen soms klinisch waarneembaar.

De beïnvloeding van cortisolspiegels door inhalatiecorticosteroïden is duidelijk aangetoond bij alle doseringen boven de 400 m g per dag met een duidelijke toename voor de hogere doseringen. Cortisolsuppressie is echter alleen een aanduiding dat het terugkoppelmechanisme functioneert en heeft op zich geen klinische betekenis. Bij een gelijke manier van toediening per dosisaërosol, dus µg voor µg, geeft fluticason driemaal zoveel cortisolsuppressie als budesonide. Beclometason geeft eveneens een hoger risico, maar dit is niet exact te berekenen. Voor de poederinhalatoren geldt dat fluticason 1,5-maal zoveel cortisolsuppressie geeft als budesonide.30 Van fluticason is, in doseringen die even effectief zijn als beclometason of budesonide, niet aangetoond dat het minder bijwerkingen geeft.

Het is tot nu toe niet bewezen dat een vermindering van de botdichtheid is gerelateerd aan voorafgaand gebruik van inhalatiecorticosteroïden. In dergelijke gevallen bestaat er namelijk vaak ook een voorgeschiedenis met het gebruik van orale corticosteroïden. Een vergelijking tussen de verschillende preparaten is dan ook moeilijk te maken. Inhalatiecorticosteroïden kunnen ook cataract veroorzaken (Gebu 1998; 32: 108).37

Dosering van inhalatiecorticosteroïden
De NHG-Standaard beveelt van beclometason en budesonide een startdosering aan van 400 tot 800 m g per dag en van fluticason 200 tot 500 µg per dag.10  In een andere richtlijn over de behandeling van astma wordt een hogere startdosering aanbevolen, namelijk 800 tot 1000 µg voor beclometason en budesonide, en 500 µg voor fluticason. Deze dosering kan later op geleide van de klachten worden verminderd.11 38 Vaak werd aangetoond dat de dosisresponscurve van inhalatiecorticosteroïden boven de 400 µg per dag dusdanig afvlakt, dat van een hogere dosering geen additief effect mag worden verwacht.39 Bovendien gaan sommigen in de huisartsenpraktijk er ten onrechte vanuit dat bij beginnend astma een hogere dosering tot een snellere verbetering van de klachten leidt.40 41 Daarnaast bestaat er de neiging om de dosering bij een toename van klachten wel te verhogen, maar deze bij een afname ervan niet te verlagen. Bij onvoldoende effect wordt geadviseerd de doseringen te verhogen. Uit de talrijke onderzoeken die zijn verricht, blijkt dat het op dit moment niet duidelijk is wat het beste beleid is bij onvoldoende effect van inhalatiecorticosteroïden: verhogen van de dosering of toevoegen van andere middelen.30

Voorlichting en instructie
Gebleken is dat de kennis van patiënten over de ziekte, de geneesmiddelen en de wijze van inhaleren onvoldoende is om een goede therapietrouw te waarborgen.42 Voor het slagen van de therapie met inhalatiemiddelen is het daarom van groot belang dat de patiënt goede voorlichting krijgt over de werking van de geneesmiddelen en de juiste wijze van inhaleren. Beide zaken moeten bovendien regelmatig worden herhaald en gecontroleerd. Voorts dient men er bij de keuze van het inhalatiesysteem rekening mee te houden dat er geen systeem is dat voor alle patiënten in alle situaties geschikt is (Gebu 1992; 26: 44-47).

Terug naar boven

Momenteel zijn diverse geneesmiddelengroepen in ontwikkeling of in onderzoek bij astma: bepaalde immunosuppressiva, cytokine-antagonisten, mediatorantagonisten en leukotrieenantagonisten. In ons land zijn daarvan nog geen vertegenwoordigers in de handel voor de behandeling van astma. 

Immunosuppressiva
Chronologisch gezien is de reactie van de (T-) lymfocyten op binnendringende allergenen één van de eerste plaatsen waar de inflammatoire reactie zou kunnen worden onderbroken. Momenteel is de synthese van eiwitten die ervoor zorgen dat de T-cel geen antigeen krijgt gepresenteerd, in de eerste fase van ontwikkeling. Datzelfde geldt voor IgE-receptorblokkerende middelen of monoclonale antilichamen tegen IgE.

Methotrexaat, dat een algemene immunosuppressie geeft, en ciclosporine, dat specifieker op de T-cel is gericht, blijken bij ernstig astma een steroïdebesparend effect te hebben. Deze middelen zijn uiteraard te toxisch om het gebruik ervan in de dagelijkse praktijk te overwegen bij licht en matig astma.43

Cytokine-antagonisten
Een groot aantal cytokines speelt een rol bij het inflammatoire proces, waaronder de interleukinen IL-3, IL-4 en IL-5. Het ontwikkelen van cytokinereceptorantagonisten wordt bemoeilijkt doordat cytokines vrij grote eiwitcomplexen zijn met een hoge specifieke activiteit voor de receptor. Wel zijn er antilichamen ontwikkeld tegen afzonderlijke interleukinen, zoals IL-5. Deze parenteraal toegediende antilichamen remmen bij proefdieren de migratie en activatie van eosinofielen gedurende meerdere maanden.44 De ontwikkeling hiervan is nog in de beginfase. De eerste onderzoeken bij astmapatiënten zijn gestart, maar er is nog geen zicht op de praktische toepassing.

Mediatorantagonisten
Bij de inflammatoire reactie komt een groot aantal mediatoren vrij. Voor een aantal mediatoren zijn syntheseremmers en/of specifieke receptorantagonisten ontwikkeld. Antihistaminica blijken niet werkzaam te zijn. Een voor de behandeling van astma belangwekkende ontwikkeling is de toepassing van leukotrieenantagonisten.6

Leukotrieenantagonisten
Er zijn twee belangrijke aangrijpingspunten om het effect van leukotriënen tegen te gaan: het blokkeren van de synthese via het enzym 5-lipo-oxygenase en het antagoneren van de leukotrieenreceptoren. Inmiddels zijn er diverse 5-lipo-oxygenaseremmers ontwikkeld, zoals zileuton, BayX1005 en ZD2138. Daarnaast is een aantal leukotrieenreceptorantagonisten vervaardigd, zoals pranlukast, zafirlukast en montelukast.

Werkzaamheid
Leukotrieenantagonisten zijn getest bij patiënten met astma en blijken onderling een vrijwel gelijke effectiviteit te hebben. Dit is merkwaardig, omdat de 5-lipo-oxygenaseremmers tevens de productie van LTB4 remmen, een stof waarvan de rol in het klinische beeld vooralsnog onduidelijk blijft. Bij patiënten met licht astma bleken zowel de 5-lipo-oxygenaseremmers als de receptorantagonisten een duidelijke verbetering van de longfunctie te geven en een vermindering van de klachten.45 Van montelukast zijn drie gerandomiseerde en gecontroleerde onderzoeken gepubliceerd.46-48 Het middel gaf bij patiënten met licht tot matig astma in twee onderzoeken significant betere effecten dan placebo op surrogaatparameters, zoals ochtend- en middagpiekstroom, ochtend FEV1, astmasymptomen en gebruik van ß2-agonisten.46 47 In een derde onderzoek bij patiënten met licht astma en tevens inspanningsastma gaf montelukast een significant betere bescherming tegen het optreden van inspanningsastma dan placebo.48

Van zafirlukast zijn twee gerandomiseerde en placebogecontroleerde onderzoeken verricht bij patiënten met licht tot matig astma.49 50 Patiënten die zafirlukast gebruikten, hadden significant meer dagen geen astmasymptomen, gebruikten minder ß2-agonisten en hadden significant betere ochtendpiekstroomwaarden en gemiddelde FEV1-waarden. Geen van de onderzoeken heeft echter duidelijk kunnen maken of de leukotrieenantagonisten alleen bronchusverwijdend of ook ontstekingsremmend werken. Het laatstgenoemde effect zou ontstaan doordat de migratie van eosinofielen, die door de leukotriënen wordt bevorderd, door de antagonisten zou worden geremd.51 Onderzoek daarnaar is momenteel gaande.

Bijwerkingen
Over de bijwerkingen van leukotrieenantagonisten is nog weinig bekend, maar in het algemeen worden ze goed verdragen. Wel wordt zafirlukast in verband gebracht met het syndroom van Churg-Strauss, ofwel allergische granulomateuze angiïtis.52 Hierbij treden longinfiltraten, cardiomyopathie en eosinofilie op. De ervaring met de receptorantagonisten is echter beperkt, zodat van bijwerkingen op de lange termijn nog niets met zekerheid valt te zeggen. Van de 5-lipo-oxygenaseremmer zileuton is bekend dat het maag-darmklachten kan veroorzaken, alsmede hoofdpijn en een verhoging van de aminotransferasen.8 Bovendien is bij proefdieren gebleken dat het middel in hoge doseringen hepatocellulaire adenomen, histiocytaire sarcomen en blaaskanker kan veroorzaken.

Plaatsbepaling
Van montelukast en zafirlukast zijn dus alleen placebogecontroleerde onderzoeken gepubliceerd. Daaruit blijkt dat ze astmasymptomen en surrogaatparameters van astma verbeteren. De verbeteringen zijn echter klein. Deze middelen zijn niet vergeleken met de aanbevolen middelen bij licht tot matig astma. Ook is niet bekend of de verhouding effectiviteit-bijwerkingen beter uitvalt dan met de huidige aanbevolen therapie.

Terug naar boven

De huidige inzichten in de pathogenese postuleren dat astma primair een inflammatoire ziekte is. De oorzaken van deze inflammatie zijn gedeeltelijk te verklaren vanuit een genetische achtergrond en deels door exogene factoren. Er wordt veel onderzoek verricht naar het verloop van de inflammatie, hetgeen heeft geleid tot het ontwikkelen van diverse geneesmiddelengroepen.

Kort- en langwerkende ß2-agonisten worden veel gebruikt bij de behandeling van astma. Zij hebben een gunstige verhouding van effectiviteit en bijwerkingen. Zowel de kort- als de langwerkende ß2-agonisten dienen bij continu gebruik altijd te worden gecombineerd met inhalatiecorticosteroïden. De langwerkende ß2-agonisten zijn niet geregistreerd voor de bestrijding van acute klachten. Geadviseerd wordt om deze middelen hiervoor niet voor te schrijven.

De in ons land beschikbare inhalatiecorticosteroïden beclometason, budesonide en fluticason zijn effectief bij de bestrijding van de symptomen van astma, en kunnen in het algemeen zonder vrees voor bijwerkingen worden voorgeschreven. Er zijn geen duidelijke verschillen aangetoond in effectiviteit en bijwerkingen tussen de drie middelen in de gangbare doseringen. Wel zijn er prijsverschillen tussen de middelen.

Van de nieuw ontwikkelde groepen geneesmiddelen hebben de leukotrieenantagonisten inmiddels in diverse westerse landen de markt bereikt. De plaats van deze middelen bij de behandeling van astma blijft voorlopig onduidelijk, maar is in ieder geval bescheiden. Dit komt door de beperkte ervaring die ermee is opgedaan en door de matige balans van effectiviteit en bijwerkingen. ß2-Agonisten als bronchusverwijders, en inhalatiecorticosteroïden als anti-inflammatoire middelen, zijn vooralsnog klinisch veel effectiever. Zij zullen wellicht nog voor lange tijd de behandeling van astma domineren.