Ondansetron bij kinderen met gastro-enteritis

In de afgelopen jaren wordt ondansetron off-label voorgeschreven bij kinderen met gastro-enteritis en braken. Dit is mede het gevolg van het gebrek aan bewijs voor de effectiviteit van domperidon en het optreden van extrapiramidale bijwerkingen door het gebruik van metoclopramide bij kinderen.^1,2 Het Nederlands Kenniscentrum Farmacotherapie bij kinderen (NKFK) vermeldt acute gastro-enteritis met braken bij kinderen als off-labelindicatie van ondansetron.³ De dosering van de siroop (0,8 mg/ml) is 0,1 mg per kilogram lichaamsgewicht per keer, maximaal 3 keer per dag met een interval van minimaal 4 uur.³ Door gebrek aan goed onderzoek was het tot voor kort onduidelijk of de behandeling van misselijkheid en braken bij gastro-enteritis bij kinderen met ondansetron klinisch relevante voordelen heeft. Uit een Nederlands gerandomiseerd onderzoek en een recente meta-analyse naar het gebruik van een eenmalige gift van ondansetron bij acute virale gastro-enteritis blijkt dat ondansetron de kans dat het braken stopt verhoogt. Ondansetron lijkt daardoor de kans op intraveneuze rehydratie en ziekenhuisopname te verlagen.^4,5 De kwaliteit van het bewijs is echter laag tot matig. 

Werkingsmechanisme

Ondansetron is een selectieve 5HT₃-(serotonine)receptorantagonist. Het blokkeert 5-HT₃-receptoren in het maag-darmkanaal en in het autonome en centrale zenuwstelsel. Deze combinatie van perifere en centrale effecten leidt vermoedelijk tot een onderdrukking van de braakreflex door serotonine. Serotonine wordt in belangrijke mate afgegeven uit bijvoorbeeld door cytostatica beschadigde darmcellen en dit resulteert via 5-HT₃-stimulatie in activatie van het braakcentrum. Ondansetron is geregistreerd voor het tegengaan van misselijkheid en braken als gevolg van cytotoxische chemotherapie (vanaf de leeftijd van zes maanden) en radiotherapie (bij volwassenen).⁶

Uitkomstmaten

Omdat ondansetron effectief is bij de behandeling van braken bij chemotherapie en rond narcose, is onderzocht of het ook werkzaam is bij de behandeling van braken bij gastro-enteritis. Bij narcose en chemotherapie gaat het vooral om het comfort van de patiënt. Bij gastro-enteritis is het voorkomen van dehydratie van belang. De literatuur geeft als uitkomstmaten voor effectiviteit:

• stoppen van braken
• noodzaak tot ziekenhuisopname
• noodzaak tot intraveneuze rehydratie.

Effectiviteit tegen braken

Nederlands gerandomiseerd onderzoek

In dit gerandomiseerde onderzoek dat plaatsvond op huisartsenposten in diensttijd werden 194 van de 1.061 gescreende kinderen (6 maanden tot 6 jaar) geïncludeerd. Hiervan werden er slechts 175 meegenomen in de intention-to-treat-analyse. De meeste kinderen (395) werden uitgesloten omdat de kans op dehydratie gering geacht werd. Ouders leverden dagboekjes of werden telefonisch ondervraagd over het beloop van de gastro-enteritis, waaronder het braken. De gegevens waren compleet voor 77 van de 87 kinderen die eenmalig oraal ondansetron (siroop 0,1 mg/kg) kregen, en voor 77 van de 88 kinderen die standaardzorg kregen. Standaardzorg was de behandeling die wordt aangeraden in de NHG-Behandelrichtlijn Misselijkheid en braken uit 2016.⁷ In de ondansetrongroep bleven 15 kinderen braken en in de standaardzorggroep waren dat 33. De odds ratio voor doorgaand braken in de 4 uur na toediening was 0,37 (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,20 tot 0,72) voor ondansetron ten opzichte van standaardzorg.⁴ Het number needed to treat (NNT) was 4.

Systematische review en meta-analyse

In deze meta-analyse werden 13 gerandomiseerde onderzoeken, met een totaal van 2.146 patiënten ingesloten. In deze studies werd de effectiviteit onderzocht van ondansetron (oraal of intraveneus) vergeleken met placebo bij brakende kinderen jonger dan 18 jaar met een klinische verdenking op acute gastro-enteritis. Negen van deze studies rapporteerden het stoppen van braken binnen 8 uur als primaire uitkomstmaat. Van de 873 kinderen die ondansetron kregen, stopten 714 met braken en van de 875 kinderen die placebo kregen, stopten 566 met braken. Het relatieve risico voor stoppen met braken in de 8 uur na toediening was 1,41 (95%BI 1,19 tot 1,68) voor ondansetron, vergeleken met placebo.⁵ Op grond hiervan kan een NNT van 4 worden berekend.

Intraveneuze rehydratie

Systematische review en meta-analyse

In de meta-analyse werd intraveneuze rehydratie tijdens het verblijf op de spoedeisende hulp (SEH) door acht studies als eindpunt gerapporteerd. Van de 826 kinderen die ondansetron kregen, hadden 70 intraveneuze rehydratie nodig en van de 836 kinderen die placebo kregen, hadden 163 intraveneuze rehydratie nodig. Het relatieve risico voor intraveneuze rehydratie tijdens verblijf op de SEH was 0,44 (95%BI 0,34 tot 0,57) na ondansetron, vergeleken met placebo.⁵ Het NNT is 7.

Voorkomen van ziekenhuisopname

Nederlandse RCT

Voor 59 van de 87 kinderen die ondansetron kregen waren de gegevens compleet, evenals voor 73 van de 88 kinderen die de in de richtlijnen voorgeschreven standaardzorg kregen.⁷ In de ondansetrongroep werden negen kinderen in het ziekenhuis opgenomen en in de standaardzorggroep werden tien kinderen in het ziekenhuis opgenomen. De odds ratio voor ziekenhuisopname was 1,80 (95%BI 0,91 tot 3,55) voor ondansetron ten opzichte van standaardzorg, een niet-significant verschil.⁴

Systematische review en meta-analyse

In deze meta-analyse werden in vijf studies de ziekenhuisopnamen binnen acht uur na start van behandeling als eindpunt meegenomen. Van de 411 kinderen die eenmalig oraal of intraveneus ondansetron kregen, werden 29 in het ziekenhuis opgenomen en van de 412 kinderen die placebo kregen, werden 59 in het ziekenhuis opgenomen. Het relatieve risico voor ziekenhuisopname binnen acht uur na start van de behandeling was 0,49 (0,32 tot 0,75) voor ondansetron ten opzichte van placebo.⁵ Het NNT bedraagt 8.

Een eenmalige gift ondansetron leidt volgens de besproken studies zelden tot bijwerkingen. Er zijn voor bijwerkingen als hoesten en diarree geen verschillen gevonden tussen de groepen die placebo of ondansetron kregen. Ondansetron kent een (zeldzaam) verhoogd risico op hartritmestoornissen met verlenging van de QT-tijd op het ECG. Deze bijwerking is in potentie fataal, omdat het een verhoogd risico geeft op het ontwikkelen van ’torsade de pointes’ (ventrikeltachycardie). Het optreden van deze bijwerking is beperkt tot kinderen met een verhoogd risico en is dosisafhankelijk. Een verhoogd risico bestaat bij hartfalen, bradycardie, aangeboren lang-QT-intervalsyndroom of gebruik van andere QT-verlengende medicatie. Verlenging van de QT-tijd trad op bij ongeveer 30% van de kinderen die op de intensive care ondansetron intraveneus kregen toegediend.⁸ In geen van de studies naar ondansetron bij gastro-enteritis was een ECG gemaakt. 

Het Kinderformularium vermeldt dat hoofdpijn bij meer dan 10% van de patiënten voorkomt, maar deze bijwerking werd in de besproken studies niet vermeld.³ Hierbij moet worden aangetekend dat het goed mogelijk is dat hoofdpijn pas na meerdere giften voorkomt. In de meeste studies is overigens niet gericht naar bijwerkingen gekeken. Onderrapportage en onvolledig rapporteren van bijwerkingen bij onderzoeken bij kinderen is een bekend probleem.⁹

Acute virale gastro-enteritis

Acute virale gastro-enteritis komt veel voor en wordt gekenmerkt door diarree. Het gaat vaak gepaard met braken, misselijkheid en koorts. Het kent een hoge incidentie (13,6 per 1.000 patiënten op basis van huisartsregistraties). De incidentie kent een piek bij jonge kinderen in de leeftijdscategorie 0 tot 4 jaar (91,2 per 1.000 patiënten in de leeftijd van 0 tot 1 jaar en 45,7 per 1.000 patiënten in de leeftijd van 2 tot 4 jaar).⁷ Acute gastro-enteritis komt vaak voor in clusters, bijvoorbeeld bij kinderdagverblijven. De gastro-enteritis gaat meestal vanzelf over maar is ook vaak reden voor bezoek aan de (huis)arts, ook in de diensten. Dehydratie als gevolg van vochtverlies door de diarree is het belangrijkste risico van gastro-enteritis.

Dehydratie kan worden voorkomen door voldoende vochtinname. Daarom is het zinvol vaak vocht aan te bieden en bij tekenen van dehydratie ‘oral rehydration solution’ (ORS) of verdunde appelsap te geven.¹⁰

Naast diarree, koorts en buikpijn komt braken ook veel voor. Braken kan de inname van vocht belemmeren en wordt soms beschouwd als de hoofdoorzaak van het falen van orale rehydratietherapie. Dat is meestal niet zo. De hoeveelheid vocht die verloren gaat door het braken is beperkt. De diarree veroorzaakt het meeste vochtverlies.

Ondansetron vermindert het braken maar heeft een beperkte rol bij de preventie van dehydratie. Daarin schuilt het risico. Voor de verzorger kan het lijken dat het met het kind beter gaat omdat het minder braakt, terwijl het vochtverlies via diarree doorgaat. Het is daarom belangrijk vooral te wijzen op tekenen van (ernstige) dehydratie zoals verdere afname van de urineproductie en sufheid. Waarborgen van adequate hydratietoestand is het belangrijkste doel van behandeling van gastro-enteritis.

Details beschreven onderzoek

Bonvanie et al⁴

Fugetto et al⁵