Achtergrond. De werkzaamheid van statinen ter vermindering van cardiovasculaire aandoeningen en sterfte, en hun veiligheid zijn in gerandomiseerd onderzoek aangetoond bij patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico. De veiligheidsgegevens uit dergelijk onderzoek zijn echter beperkt door de meestal korte onderzoeksduur en de soms geringere toepasbaarheid bij patiënten in de eigen praktijk. Voor het opsporen van relatief zeldzame bijwerkingen is grootschalig observationeel onderzoek, bijvoorbeeld met gegevensbestanden van huisartsenpraktijken, van meer belang dan gerandomiseerd onderzoek van relatief beperkte omvang en duur. Wel moet dan worden gecorrigeerd voor ongelijke verdeling van prognostische factoren tussen gebruikers en niet-gebruikers van het middel, zoals verschillen in leeftijd, geslacht, comedicatie, comorbiditeit en ’confounding by indication’ waaronder wordt verstaan het selectief voorschrijven van geneesmiddelen uit dezelfde therapeutische klasse aan patiënten met verschillende mate van ernst van de aandoening (Gebu 1999; 33: 130-131).
Methode. De routinematig verzamelde gegevens van meer dan twee miljoen mannen en vrouwen uit 368 huisartsenpraktijken in Engeland werden gebruikt om een cohort samen te stellen, waarin de associatie werd onderzocht tussen een middel uit de groep statinen, de dosis en duur van het statinegebruik en nieuw ontstane aandoeningen.1 2 Aandoeningen werden vooral geselecteerd op grond van aanwijzingen uit de literatuur voor een verhoogd risico of op grond van gegevens uit richtlijnen. De onderzochte aandoeningen waren cardiovasculaire aandoening, myopathie, leverfunctiestoornis, nierinsufficiëntie, veneuze trombo-embolie, ziekte van Parkinson, dementie, reumatoïde artritis, cataract, osteoporotische fractuur en de acht meest voorkomende maligniteiten.
Resultaat. Ruim 10% van het cohort kreeg tussen 2002 en 2008 een statine voorgeschreven. 71% kreeg simvastatine (merkloos, Zocor®), 22% atorvastatine (Lipitor®) en de rest pravastatine (merkloos, Selektine®), rosuvastatine (Crestor®) of fluvastatine (merkloos, Lescol®).
Er werd geen significante associatie gevonden tussen statinegebruik en het ontstaan van de ziekte van Parkinson, reumatoïde artritis, dementie, trombo-embolie of osteoporotische fractuur. Alle gebruikers hadden een (reversibel) verhoogd risico (benaderd relatief risico RR tot 2,5) op leverenzymstijging, vooral in het eerste behandeljaar. Ook myopathie kwam bij elk statinegebruik vaker voor dan bij niet-gebruik, wederom vooral in het eerste jaar. Dit was niet afhankelijk van het soort statine, maar wel van de dosis en bleef na stoppen nog jaren aantoonbaar. Men vond ook een verhoogd risico op cataract en op acute nierinsufficiëntie, vooral manifest in het eerste jaar, maar na stoppen reversibel binnen één jaar (cataract) en binnen één tot drie jaar (nierinsufficiëntie). De enige significante associatie tussen statinegebruik en kanker was een verlaagd risico op slokdarmkanker bij gebruikers. In de tabel is een indicatie gegeven van het totale aantal bijwerkingen bij gebruikers van statinen en niet-gebruikers.
Tabel. Aantal personen met bijwerkingen van statinen vergeleken met het totale aantal personen in het cohort.
* Om een globale indruk te krijgen van het totale aantal bijwerkingen zijn hier alle doseringen van alle statinen bij elkaar opgeteld, waardoor ze niet kunnen worden gebruikt om het risico te berekenen.
Conclusie onderzoekers. Statinen hebben geen onbedoeld gunstige bijwerkingen en de al bekende bijverschijnselen met een beperkte risicoverhoging werden nu ook op bevolkingsniveau bevestigd.**
Plaatsbepaling
Uiteraard kan het beeld dat men uit dit observationele onderzoek krijgt over associaties van statinegebruik en onbedoelde bijverschijnselen onzuiver zijn, doordat nooit voor alle verstorende factoren kan worden gecorrigeerd. Zo zou de lagere kans op oesofaguscarcinoom bij gebruikers van statinen mogelijk zijn toe te schrijven aan het feit dat hen dikwijls wordt geadviseerd alcohol te mijden. Verder ontbreekt in deze analyse onderzoek naar psychische problemen, depressie, slaapstoornissen en diabetes mellitus, waarop in ingezonden brieven wordt gewezen.3 De resultaten van het onderzoek zullen eerst moeten worden bevestigd in onafhankelijke gegevensbestanden, omdat de uitkomsten ook zouden kunnen berusten op toeval.4
Vooralsnog zijn de conclusies van dit grote cohortonderzoek, met het inherente risico op vertekende resultaten door bias en confounding geruststellend voor gebruikers en voorschrijvers van statinen, omdat geen associatie met kanker werd gevonden en ernstige myopathie zeldzaam blijkt te zijn. Leverfunctiestoornis, cataract en nierinsufficiëntie zijn reversibel en vormen een acceptabel risico bij de preventie van vaak ernstig en onherstelbaar cardiovasculair lijden, wat het geval is bij het voorschrijven van deze middelen bij secundaire preventie.
** In de Cox-regressieanalyse waren de hazard ratios ofwel benaderde relatieve risico’s, niet geslachtsafhankelijk verhoogd voor acute nierinsufficiëntie, cataract en leverfunctiestoornis, respectievelijk 1,6 (95%BI=1,3-1,8), 1,3 (1,2-1,3) en 1,5 (1,4-1,6). Voor myopathie was het benaderde relatieve risico bij mannen hoger dan bij vrouwen, respectievelijk 6,2 (5,2-7,3) en 3,0 (2,4-3,7).
<hr />Literatuurreferenties
1. Hippisley-Cox J, et al. Unintended effects of statins in men and women in England and Wales: population based cohort study using the QResearch database. BMJ 2010; 340: c2197.
2. Alsheikh-Ali AA, et al. Balancing the intended and unintended effects of statins [editorial]. BMJ 2010; 340: c2240.
3. Replies to: Unintended effects of statins in men and women in England and Wales: population based cohort study using the QResearch database [rapid responses, document op het internet]. Via: http://www.bmj.com.ezproxy.leidenuniv.nl:2048/content/340/bmj.c2197.long/reply#bmj_el_236134.
4. Foody J. Statin use associated with increased risk of cataract, myopathy, liver dysfunction and acute renal failure with varying numbers needed to harm [commentary]. Evid Based Med 2010; 15: 187-188.
