Omgaan met geneesmiddeleninteracties


Drs T. Schalekamp, onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

 


Terug naar boven

Als een patiënt meerdere geneesmiddelen gebruikt, bestaat er een risico van ongewenste interacties. Bij het signaleren daarvan is de computer bij apotheken en huisartsen een onmisbaar hulpmiddel geworden. Daarbij maken de geautomatiseerde systemen gebruik van de centraal onderhouden interactiebestanden van de KNMP en de Stichting Health Base, welke tevens in boekvorm zijn verschenen.1 2 Deze beide gegevensbestanden verschillen niet wezenlijk wat betreft de opgenomen interacties. Een indruk van de tien meest voorkomende interacties in de openbare apotheken staat in tabel 1.

Tab. 1 De tien meest voorkomende relevante interacties in de openbare apotheek*

1. ACE-remmers + diuretica**
2. lisdiuretica + NSAID's
3. verapamil + digoxine
4. kaliumzouten + kaliumspaarders
5. ß-blokkers + verapamil/diltiazem
6. cumarinen + NSAID's
7. ß-blokkers + ß-sympathicomimetica
8. cumarinen + salicylaten
9. theofylline + diltiazem
10. valproïnezuur + fenytoïne
* Bron: KNMP
** Deze interactie komt het meest voor, maar alleen aandacht bij een patiënt die al een diureticum gebruikt

Als een interactie door een computer wordt gesignaleerd, volgt een beslismoment: moet de patiënt een speciaal advies krijgen, moet de medicatie worden aangepast, dient er een gerichte controle door de arts plaats te vinden? Bij deze afhandeling is het niet altijd eenvoudig om een voor de patiënt optimale beslissing te nemen.3 4 Dit bleek onder meer uit een recent onderzoek naar de omgang met interactiesignalen in een aantal apotheken in Noord-Brabant.5 Hierbij werd vastgesteld dat de gesignaleerde interacties niet in alle apotheken op een juiste wijze werden afgehandeld. Zo was de voorlichting aan de patiënt soms onvoldoende of zelfs afwezig, terwijl in de helft van de apotheken geen voorstel tot vervanging van een interagerend geneesmiddel (cimetidine) werd gedaan waar dit wel eenvoudig kon.5

Onlangs werd in het Geneesmiddelenbulletin aandacht besteed aan de achtergronden en klinische betekenis van interacties van geneesmiddelen (Gebu 1995; 29: 47-51). In dit artikel komen enkele aspecten aan de orde die van belang zijn bij de afhandeling van geneesmiddeleninteracties. Interacties van geneesmiddelen met voedingsmiddelen, zoals melk en grapefruitsap, en genotmiddelen, zoals nicotine, blijven buiten beschouwing.

 


Terug naar boven

Een interactie wordt gedefinieerd als een onderlinge wisselwerking van geneesmiddelen, die kan resulteren in een verminderde effectiviteit of een verhoogde toxiciteit. Een interactie wordt klinisch relevant geacht indien er voor de patiënt nadelige gevolgen kunnen optreden. Zo kan een therapeutisch effect achterwege blijven of kunnen er schadelijke effecten ontstaan.

De belangrijkste handboeken op dit terrein beschrijven tegenwoordig honderden interacties.6 7 Het blijft echter nog steeds onduidelijk in welke mate potentiële interacties tot problemen leiden. Zo wordt bijvoorbeeld aan de relevantie van de veelbesproken interactie tussen orale anticonceptiva en antibiotica sterk getwijfeld.6 7 Zelfs een als relevant bekend staande interactie hoeft niet altijd nadelige gevolgen te hebben voor een patiënt. Òf een potentiële interactie werkelijk klinische consequenties heeft, is namelijk afhankelijk van diverse factoren, die in het onderstaande kader met twee voorbeelden worden toegelicht. Deze voorbeelden geven aan, dat een goede afhandeling van een interactie niet beperkt kan blijven tot het 'signaleren' dat de combinatie risico's met zich meebrengt. Steeds zal het risico voor de desbetreffende patiënt moeten worden ingeschat ('relevantieweging'). Bij de beoordeling daarvan kan men rekening houden met zogenaamde risicofactoren. Dat zijn omstandigheden die het risico van ongunstige klinische gevolgen groter maken. In het eerste voorbeeld zijn dat een hoge cimetidinedosering en een hoge (uitgangs)plasmaconcentratie van het fenytoïne. In het tweede voorbeeld is dat een eerste toediening van levothyroxine aan een op een oraal anticoagulans ingestelde patiënt.

Interactie tussen cimetidine en fenytoïne
In dit eerste voorbeeld kan cimetidine door een remming van het metabolisme de halveringstijd van het anti-epilepticum fenytoïne verlengen en de fenytoïneplasmaconcentraties verhogen.9 10 Deze interactie wordt algemeen als relevant beschouwd.6 7 Of er ook werkelijk problemen voor de patiënt optreden, is uiteraard afhankelijk van de vraag of de fenytoïneplasmaconcentraties in het toxische gebied terechtkomen (> 20 mg/l, therapeutische plasmaconcentraties 8-20 mg/l). De toename van de fenytoïneplasmaconcentraties na toevoeging van cimetidine is echter variabel, gemiddeld bedraagt die stijging 70%. Twee factoren bepalen de klinische gevolgen van deze interactie.6 7 9

1. De dosering van cimetidine
Bij lage dagdoseringen cimetidine (bv. 400 mg dd) is de remming van het fenytoïnemetabolisme geringer dan bij hogere (bv. 800-2400 mg dd). Het risico van een stijging van de fenytoïneplasmaconcentratie tot toxische waarden is derhalve kleiner wanneer cimetidine in een lage onderhoudsdosering wordt gegeven.

2. De fenytoïneplasmaconcentratie voor aanvang cimetidinetherapie
Deze kan a. subtherapeutisch (< 8 mg/l), b. laagtherapeutisch (bv. 9 mg/l), c. middeltherapeutisch (bv. 12 mg/l) of d. hoogtherapeutisch (bv. 19 mg/l) zijn. In situatie a. kan de interactie een positief effect hebben. Er bestaat immers een kans dat de fenytoneplasmaconcentratie stijgt van subtherapeutisch naar (laag)therapeutisch. In situatie b. heeft de interactie bij een stijging van de fenytoïneplasmaconcentratie met bijvoorbeeld 80% geen nadelige gevolgen. De fenytoïneplasmaconcentratie zal van laagtherapeutisch hoogtherapeutisch worden, iets waarvan de patiënt meestal niets zal merken. In situatie c. is het mogelijk dat de fenytoïne-plasmaconcentratie in het toxische gebied komt (bij stijging van 80%: 21-22 mg/l). Ook bij deze laagtoxische plasmaconcentraties zullen ongewenste fenytoïne-effecten niet altijd manifest worden. Alleen in situatie d. is het waarschijnlijk dat een gemiddelde stijging van de fenytoïneplasmaconcentratie zal leiden tot ernstige problemen (stijging 80%: ca. 30 mg/l). Dit laatste is echter ook weer afhankelijk van de dosis cimetidine (zie punt 1).

Interactie tussen orale anticoagulantia en levothyroxine
Bij dit tweede voorbeeld zal vrijwel altijd een gevaarlijke interactie optreden als een patiënt die op anticoagulantia is ingesteld, levothyroxine krijgt zonder dat het antistollingsregime wordt bijgesteld.11 12 Er zal zich echter geen interactie voordoen als een patiënt die stabiel op levothyroxine is ingesteld voor het eerst een anticoagulans krijgt. In dat geval zal het antistollingsregime namelijk worden betrokken op de bestaande (stabiele) situatie onder levothyroxinegebruik. De relevantie van deze interactie is dus afhankelijk van de volgorde waarin beide middelen worden gegeven.

Bij hypothyreoïdie is, vergeleken met een normale schildklierfunctie, zowel de aanmaak als de afbraak van stollingsfactoren verminderd. Orale anticoagulantia vertragen alleen de aanmaak van stollingsfactoren. Als een patiënt met hypothyreoïdie moet worden ingesteld op een oraal anticoagulans zal de benodigde dosering relatief hoog zijn. De afbraak van de stollingsfactoren is immers verminderd, dus de patiënt is 'resistent' voor de werking van de orale anticoagulantia. Als de hypothyreoïdie wordt gecorrigeerd met levothyroxine, zal de afbraaksnelheid van de stollingsfactoren worden genormaliseerd. Zonder dosiscorrectie is de gegeven dosering van het anticoagulans dan te hoog, wat kan leiden tot ernstige bloedingen.11 12

 


Terug naar boven

Men zou interacties kunnen indelen naar klinische relevantie, bijvoorbeeld zeer relevant (levensbedreigend en/of vaak voorkomend met potentieel ernstige gevolgen), relevant (regelmatig voorkomend, niet levensbedreigend, maar met het risico van een verminderd therapeutisch effect of ongewenste neveneffecten) en matig relevant (nauwelijks voorkomend, niet levensbedreigend). Voor de dagelijkse praktijk is een dergelijke indeling niet zeer bruikbaar: de in de databanken opgenomen interacties zijn veelal al 'relevant' genoeg geacht voor signalering tijdens de receptverwerking. Bovendien hoeft de omgang met een zeer relevante interactie niet wezenlijk te verschillen van die met een minder relevante interactie.

Het is zinvoller de interacties in te delen naar hun wijze van afhandeling, waarbij uiteraard de klinische betekenis niet uit het oog mag worden verloren. In de nieuwste editie van één van de belangrijkste handboeken op het gebied van interacties is nu ook iedere interactie getypeerd naar afhandeling,6 terwijl in de voorlaatste editie de interacties nog uitsluitend werden aangeduid met een relevantieniveau.13

 


Terug naar boven

Naar hun wijze van afhandeling kunnen interacties worden onderscheiden in twee hoofdgroepen, namelijk die waarbij één van de middelen wordt vervangen en die waarbij beide middelen worden gehandhaafd, zij het met inachtneming van bepaalde voorzorgen. Deze hoofdgroepen worden vervolgens weer verder onderverdeeld in subgroepen.

I. Interacties waarbij één van de middelen wordt vervangen
A. Absoluut ongewenste combinaties van middelen. Deze dienen vanwege de potentiële risico's absoluut te worden vermeden.
B. Relatief ongewenste combinaties van middelen. Hoewel de combinatie in theorie mogelijk is, kan een interactie eenvoudig worden vermeden door één van de middelen te vervangen.

II. Interacties waarbij de beide middelen, met inachtneming van bepaalde voorzorgen, worden gehandhaafd
A. Direct met de patiënt te bespreken interacties.
1. Interacties met orale anticoagulantia.
2. Interacties in de absorptiefase, in het bijzonder bindingsinteracties.
3. De interactie tussen antibiotica en de anticonceptiepil.
B. Interacties die meestal leiden tot een dosisaanpassing.
C. Interacties waarbij een gericht controle noodzakelijk is.

 


Terug naar boven

A. Absoluut ongewenste combinaties van middelen
Sommige combinaties van geneesmiddelen dienen vanwege de potentiële risico's zeker te worden vermeden. In dergelijke gevallen zal de apotheker contact opnemen met de voorschrijvend arts om samen een alternatief te zoeken voor één van de interagerende middelen. Voorbeelden van deze categorie staan in tabel 2.

Tab. 2 Voorbeelden van absoluut ongewenste combinaties van middelen 

Interactie

Opmerkingen

cumarinen*
+
fenylbutazon/-azapropazon

Naast een farmacodynamische ook een farmacokinetische interactie; in elk geval aangetoond voor warfarine en fenprocoumon.14-17 Uitwijken naar een ander NSAID, bij voorkeur diclofenac, ibuprofen of naproxen.1 18 Soms wordt fenylbutazon als laatste redmiddel gebruikt bij de ziekte van Bechterew of Reiter: dan intensieve INR-controle en ulcusprofylaxe. 

cumarinen*
+
acetylsalicylzuur

Het gebruik van doseringen >0,5 g dd vermijden.15 16 

terfenadine
+
macroliden/-antimycotica

Risico van ventriculaire aritmieën door verlenging QTc-interval.19-23 Aangetoond voor: erytromycine, ketoconazol en itraconazol, maar ook andere CYP3A4-remmers vermijden.6 De bekende enzymremmer cimetidine geeft de interactie niet.19 Loratadine lijkt een veilig niet-sederend alternatief voor terfenadine.24 

cisapride
+
macroliden/-antimycotica

Risico van ventriculaire aritmieën door verlenging QTc-interval.25 26 De fabrikant heeft de volgende middelen gecontraïndiceerd verklaard voor gelijktijdig gebruik met cisapride: ketoconazol, miconazol, itraconazol, fluconazol, erytromycine, claritromycine. 

methotrexaat
+
co-trimoxazol/-trimethoprim

Risico van ernstige beenmergdepressie.6 7 Voor co-trimoxazol en trimethoprim kan gemakkelijk een alternatief worden gevonden. 

selegiline
+
moclobemide

Deze combinatie geeft 'volledige' MAO-remming met vergaande diëtaire consequenties; een ander antidepressivum dan moclobemide heeft de voorkeur.6 7 

ß-sympathico-mimetica
+
ß-blokkers (niet-selectief)

Niet-selectieve ß-blokkers zijn gecontraïndiceerd bij astma/COPD. Sotalol is als klasse III-anti-aritmicum niet zonder meer vervangbaar door een selectieve ß-blokker. 

* De meeste interacties van orale anticoagulantia zijn aangetoond voor warfarine, dat in Nederland niet wordt gebruikt. Van fenprocoumon en acenocoumarol is minder interactie-onderzoek bekend. In de praktijk wordt er meestal van uit gegaan dat voor warfarine gemelde interacties ook gelden voor andere cumarinen, tenzij het tegendeel is vastgesteld. Dit blijkt ook uit de richtlijnen van de trombosediensten in Nederland.18 

Uit praktische overwegingen is het meestal aan te bevelen het laatst voorgeschreven middel te veranderen. Indien een patiënt die chronisch terfenadine gebruikt een erytromycinekuur krijgt voorgeschreven, verdient uiteraard een ander antibioticum de voorkeur. Zou de arts toch besluiten erytromycine te handhaven, dan moet het gebruik van terfenadine worden gestaakt. Dit vereist van de arts en/of de apotheker een gedegen uitleg over twee nieuwe geneesmiddelen: het nieuw voorgeschreven erytromycine en het alternatief voor terfenadine. Daarnaast is het nodig om toe te lichten waarom het terfenadine niet meer mag worden gebruikt.

B. Relatief ongewenste combinaties van middelen.
Soms kan een interactie zeer eenvoudig worden vermeden door één van de interagerende middelen te vervangen. Hoewel een combinatie in theorie misschien wel mogelijk is mits de dosis van één van beide middelen wordt aangepast, verdient het vermijden van een interactie de voorkeur. Het aanpassen van doseringen kan immers leiden tot een tijdelijke destabilisatie van de patiënt. Voorbeelden van deze interactiecategorie staan vermeld in tabel 3.

Tab. 3 Voorbeelden van relatief ongewenste combinaties van middelen

Interactie

Opmerkingen

cimetidine
+
acenocoumarol/carbama-zepine/fenytoïne/theofylline

Cimetidine vertraagt het metabolisme van veel geneesmiddelen.27 Vervanging door een ander H2-antihistaminicum (bv. ranitidine) kan dit soort interacties omzeilen.28 

digoxine

Interactie is gemeld voor 200-400 mg itraconazol. Afhankelijk van de indicatie, itraconazol vervangen door ander antimycoticum. Anders, i.v.m. risico van verhoging, de digoxineplasmaconcentraties controleren.6 7 

carbamazepine
+
fluvoxamine/fluoxetine

Geef bij een op carbamazepine ingestelde patiënt een ander selectieve serotonine-heropnameremmer (SSRI); van paroxetine is geen interactie aangetoond.6 7 

erytromycine/claritromycine
+
carbamazepine

De macroliden verhogen de plasmaconcentratie van carbamazepine en zijn eenvoudig vervangbaar (bv. vaak door azitromycine).6 7 

erytromycine
+
theofylline

Verhoging plasmaconcentratie theofylline.6 7 Vervang erytromycine door een ander antibioticum. 

ciprofloxacine
+
theofylline

Door enzymremming kan de theofyllineplasmaconcentratie snel stijgen.29 30 Ofloxacine is vrijwel gelijkwaardig en geeft de interactie niet.31 

fluvoxamine
+
theofylline

Fluvoxamine is de enige SSRI die het metabolisme van theofylline vertraagt.32 Een ander SSRI, bv. fluoxetine, paroxetine of sertraline, kan wel worden voorgeschreven. 

levodopa/dopamine-agonisten
+
antipsychotica

Tracht hallucinaties als bijwerking van Parkinson-medicatie tegen te gaan door de dosering daarvan aan te passen. Eventueel komt clozapine (onder wekelijkse bloedbeeldcontrole) als antipsychoticum in aanmerking.6 7 

dextropropoxyfeen
+
carbamazepine

Verhoging carbamazepineplasmaconcentratie met risico van intoxicatie.6 7 Dextropropoxyfeen is vervangbaar door ander analgeticum. 

doxycycline
+
ijzerverbindingen

Zelfs maximale dosisscheiding van doxycycline en ijzer kan tot 20-45% lagere doxycyclineplasmaconcentraties leiden.33 Tijdelijk stoppen van ijzer of een alternatief voor doxycycline is nodig om deze interactie te voorkomen. 

Uiteraard kan een interactie uit tabel 3 ook anders worden afgehandeld. Als ciprofloxacine wordt voorgeschreven aan een op theofylline ingestelde patiënt, kan men de theofyllinedosering op voorhand verlagen. Het is echter niet voorspelbaar of een interactie wel optreedt, en dus kan zo'n 'blinde' dosisverlaging ook leiden tot subtherapeutische theofyllineplasmaconcentraties. Het vermijden van een dergelijke interactie heeft daarom de voorkeur.

 


Terug naar boven

A. Direct met de patiënt te bespreken interacties.

1. Interacties met orale anticoagulantia. Het (opnieuw) instellen van een patiënt kost uiteraard tijd en kan gepaard gaan met een (tijdelijke) destabilisatie. Het verdient dan ook de voorkeur interacties met orale anticoagulantia te vermijden (afhandeling I.B). Is dit echter niet mogelijk dan moet de patiënt worden geïnstrueerd contact op te nemen met de trombosedienst voor aanpassing van het ontstollingsschema. Zie voor een algemeen beslisschema figuur 1.


Er is een commissie ingesteld van de KNMP en de Federatie van Nederlandse Thrombosediensten, die consensus beoogt te bereiken over de relevantie en de afhandeling van interacties met anticoagulantia in de apotheek (Gebu 1994; 28: 58-59). Tevens probeert zij tot een uniform beleid van de regionale trombosediensten te komen.

2. Interacties in de absorptiefase, in het bijzonder bindingsinteracties
Hierbij vindt er een binding plaats van geneesmiddelen in de tractus digestivus. Dergelijke interacties kunnen vaak worden voorkomen door een gescheiden inname van de interagerende middelen. Er moet dan een interval worden aangehouden waarvan de duur per interactie verschilt. Een gescheiden inname is echter niet altijd voldoende om een bindingsinteractie geheel te voorkomen.


De interactie vindt plaats tussen een 'gebonden' en daardoor niet absorbeerbaar middel A en een bindend middel B. Doorgaans zal A volledig zijn geabsorbeerd als het twee uur vóór B wordt ingenomen. Een niet-geabsorbeerd bindend middel, zoals geactiveerde kool of sucralfaat, zal echter veel langer in het maag-darmkanaal aanwezig zijn. Indien A nu twee uur ná B wordt gegeven, kan het nòg in aanzienlijke mate worden gebonden. Dit blijkt bijvoorbeeld bij de interactie tussen norfloxacine en sucralfaat. Bij een gelijktijdige inname neemt de biologische beschikbaarheid van norfloxacine met 98% af, bij inname van norfloxacine 2 uur na sucralfaat is deze afname nog altijd 44%.34 Er moet dus een doseringsinterval langer dan twee uur worden aangehouden. Dit kan echter tot ingewikkelde doseerschema's leiden. Zie figuur 2 voor een algemeen afhandelschema voor bindingsinteracties.

3. Interacties tussen antibiotica en de anticonceptiepil
Bij korte antibioticakuren moet de patiënt worden geadviseerd om aanvullende anticonceptieve maatregelen (condooms!) toe te passen. De KNMP heeft (interactie)folders gemaakt die patiënten hierop wijzen. De interactie wordt voornamelijk relevant geacht voor breed-spectrumpenicillinen en tetracyclinen.35 De interactie met het enzyminducerende antibioticum rifampicine valt onder een andere afhandelingscategorie (zie II.B).

B. Interacties die meestal leiden tot een dosisaanpassing
Bij veel interacties waarbij het metabolisme of de uitscheiding van één van de middelen wordt beïnvloed, zal het nodig zijn de dosis van het 'beïnvloede' middel aan te passen. Het middel dat de eliminatie verhoogt of verlaagt, heet dan het 'precipiterend' geneesmiddel.

De noodzaak tot dosisaanpassing geldt uiteraard vooral voor geneesmiddelen met een kleine therapeutische breedte. Zo zal men op speciale lithiumpoliklinieken die aan veel psychiatrische instellingen zijn verbonden, zeer attent dienen te zijn op het gelijktijdig gebruik van diuretica of NSAID's. Deze middelen kunnen de lithiumplasmaconcentraties namelijk tot toxische waarden verhogen. Voorafgaand overleg van artsen die diuretica of NSAID's willen voorschrijven is gewenst. Een frequentere controle van de lithiumconcentratie is in zo'n geval namelijk noodzakelijk. De onder II.A.1 genoemde interacties met orale anticoagulantia vallen hier eigenlijk ook onder: hierbij stelt de trombosedienst het dosisregime van het anticoagulans bij. In het algemeen moet men bij de afhandeling van dit soort interacties rekening houden met de volgorde van toediening en met het tijdsverloop van de interactie (zie ook verderop). Als een patiënt op eigen initiatief een middel stopt bestaat het risico van over- of onderdosering. De apotheker en de arts dienen de patiënt hiervoor te waarschuwen.

Naast lithium en orale anticoagulantia, zijn er nog andere bekende voorbeelden van beïnvloede geneesmiddelen met een kleine therapeutische breedte: digoxine, ciclosporine, anti-epileptica, anti-aritmica en theofylline. Minder toxische geneesmiddelen, waarbij met name een vermindering van het effect zeer ongewenste gevolgen kan hebben, zijn orale anticonceptiva en corticosteroden. Het precipiterend geneesmiddel kan daarbij het effect van het beïnvloede middel versterken (na enzymremming of door remming van de renale klaring) of verzwakken (na enzyminductie). In het eerste geval is een verlaging, in het tweede geval is een verhoging van de dosering van het beïnvloede middel nodig. Bij een kortdurende gezamenlijke toediening zijn de gevolgen van een dergelijke interactie meestal beperkt tot afwezig.

C. Interacties waarbij een gerichte controle noodzakelijk is
Sommige combinaties van geneesmiddelen zijn in principe gewenst of anderszins onvermijdelijk, maar dienen gepaard te gaan met een gerichte controle, bijvoorbeeld van de kaliumplasmaconcentratie, van de nierfunctie of op veranderingen in het ziektebeeld. Veel voorkomende voorbeelden daarvan zijn interacties van ß-blokkers of NSAID's met andere geneesmiddelen. Bij het gelijktijdig gebruik van ß-blokkers en orale antidiabetica kunnen sommige beginsymptomen van een hypoglykemie worden gemaskeerd. Ook kan deze combinatie het herstel van een hypoglykemie vertragen en de glucosetolerantie verslechteren.36 De combinatie van ß-blokkers en NSAID's kan aanleiding geven tot een verminderd antihypertensief effect van de ß-blokker.6 7 Bloeddrukcontrole is dan aangewezen. Eenzelfde effect kan optreden bij de combinatie van ACE-remmers en NSAID's.6 7 Indien ACE-remmers worden voorgeschreven bij hartfalen bestaat het risico van meer symptomen of klachten. Bij pre-existente nierschade is er voorts een risico van verdere verslechtering van de nierfunctie.37 NSAID's kunnen in combinatie met lisdiuretica het effect daarvan verminderen, en daardoor oedemen en/of hartfalen verergeren. Met het oog op een mogelijke vochtretentie is gewichtscontrole dan aangewezen. Op dit probleem moet men vooral alert zijn als een NSAID wordt toegevoegd aan een lisdiureticum. Voorts dient men bedacht te zijn op NSAID-gebruik als zelfmedicatie.

 


Terug naar boven

Zoals hierboven aangegeven, dient voor ieder interactiesignaal bij iedere patiënt een 'relevantieweging' te worden uitgevoerd. Hierbij dienen de volgende facetten van de desbetreffende interactie te worden overwogen.

1. Tijdsverloop van de interactie
Voor een juiste afhandeling van een interactie moet rekening worden gehouden met drie tijdsfasen: 1. het tijdsverloop tot de eerste klinische manifestatie, 2. het tijdsverloop tot de maximale klinische manifestatie en 3. het tijdsverloop tot het verdwijnen van het effect van de interactie na staken van het precipiterende geneesmiddel. Deze tijdsfasen zijn per interactie verschillend en veelal afhankelijk van het interactiemechanisme (Gebu 1995; 29: 47-51). Ze spelen vooral een rol bij farmacokinetische interacties, waarbij een precipiterend geneesmiddel invloed uitoefent op de eliminatie van een ander geneesmiddel.

Bij de enzyminductor fenobarbital is bijvoorbeeld het interactie-effect na één week merkbaar en na twee tot drie weken maximaal, terwijl het pas één maand na staken verdwijnt.38 Als men hier het effect op een anticoagulans dus na twee dagen meet, zou men een interactie missen. Van het antidepressivum fluoxetine kan het enzymremmende effect nog weken na staken aanhouden.39 Bij het overschakelen van fluoxetine op bijvoorbeeld amitriptyline zal men daarom amitriptyline de eerste periode laag moeten doseren.

Bij starten, wijzigen van de dosering en staken van een precipiterend geneesmiddel zal het effect op het beïnvloede geneesmiddel steeds over een langere periode moeten worden gevolgd. De duur van die periode is afhankelijk van de farmacokinetische eigenschappen van beide middelen.

2. Volgorde van toediening
Soms is de relevantie van een interactie afhankelijk van de volgorde waarin beide middelen worden toegediend. Zie hiertoe onder meer het hierboven beschreven voorbeeld van anticoagulantia en levothyroxine. Een ander voorbeeld is het voorschrijven van een ACE-remmer aan een patiënt die reeds een diureticum gebruikt. Men zal dan met een lage dosering van de ACE-remmer moeten beginnen om het risico van een bloeddrukdaling zo klein mogelijk te maken. Dit interactiesignaal wordt het meest gemeld (zie tab. 1), maar behoeft alleen aandacht als het al gebruikte middel een diureticum is. Is het diureticum het tweede voorgeschreven middel, dan hoeft met dit signaal niets te worden gedaan.

3. Indicatie van bij de interactie betrokken middelen
De vraag waarvoor een geneesmiddel werd voorgeschreven, is telkens van belang als een middel meerdere indicaties heeft. De indicatie is een belangrijke overweging bij de beoordeling of een interactie kan worden vermeden en of er sprake is van een relevant effect. Zo kan een NSAID het bloeddrukverlagende effect van een ß-blokker tegengaan,40 41 maar hoeft men hiermee geen rekening te houden als bijvoorbeeld sotalol als anti-aritmicum wordt voorgeschreven. Een andere illustratie vormt de interactie tussen verapamil en digoxine. Deze is vermijdbaar als verapamil uitsluitend voor hypertensie wordt voorgeschreven. De combinatie kan echter juist gewenst zijn bij supraventriculaire ritmestoornissen.

4. Orgaanfuncties
Bij het beoordelen van het interactierisico kunnen orgaanfuncties een belangrijke rol spelen. Zo is vastgesteld dat het risico van een hyperkaliëmie bij de combinatie van een ACE-remmer met een kaliumsparend diureticum, vooral aanwezig is bij een matige tot slechte nierfunctie.42 43

5. Co-medicatie
Als een interactie wordt gesignaleerd, is het altijd zinvol de overige medicatie van de patiënt bij de beoordeling te betrekken. Dit maakt, bijvoorbeeld in de apotheek, een nadere inschatting van het risico mogelijk. Zo kan de toxiciteit van digoxine door een lisdiureticum worden vergroot als gevolg van hypokaliëmie. Als een patiënt tevens een ACE-remmer (kaliumsparend!) of een kaliumsparend diureticum gebruikt, is de relevantie van deze interactie kleiner.

6. Herhaald signaleren van afgehandelde interacties
Het probleem van de geautomatiseerde interactiedetectie is, dat deze een voor een patiënt eenmaal geaccepteerde combinatie van potentieel interagerende middelen steeds opnieuw signaleert. In het algemeen geldt dat na een correcte afhandeling bij een eerste signalering, er bij volgende signaleringen geen hernieuwde actie nodig is als de medicatie in dezelfde vorm wordt herhaald. Bij een dosiswijziging of bij het staken van één van de betrokken middelen, of bij een verandering van bepaalde patiëntgebonden factoren (orgaanfuncties of ziektebeelden), zal een geaccepteerde interactie veelal opnieuw moeten worden beoordeeld.

7. De voorschrijver
Bij het vaststellen van een interactierisico speelt de voorschrijver een belangrijke rol. Dit geldt vooral in de apotheek, waar medicatie van verschillende voorschrijvers wordt verwerkt. In het algemeen zal met een interactie rekening zijn gehouden als de potentieel interagerende middelen zijn voorgeschreven door één specialist èn als beide middelen zich ook op diens terrein bevinden. Met name geldt dit voor de cardioloog, en wel voor de combinaties van digoxine en kaliumeliminerende diuretica, ACE-remmers en kaliumsparende diuretica, kaliumsparende diuretica en kaliumsupplementen, digoxine en verapamil/ amiodaron/kinidine en ß-blokkers en verapamil/diltiazem. Ook voor de neuroloog geldt dit in het geval van anti-Parkinsonmiddelen en antipsychotica of bij combinaties van anti-epileptica. Voor de reumatoloog is dit het geval bij de combinatie van methotrexaat met NSAID's.

Extra aandacht vereisen daarentegen die interacties waarbij de geneesmiddelen door verschillende (huis)artsen en/of specialisten zijn voorgeschreven. Hierbij moet men op zijn minst nagaan of de arts die het tot een interactiesignaal leidende middel voorschreef op de hoogte was van het gebruik van het andere. Tabel 4 geeft hiervan enkele voorbeelden.

Tab. 4 Voorbeelden van interacties van middelen die worden voorgeschreven door verschillende artsen

Interactie

Voorschrijvers

Opmerkingen

digoxine
+
traconazol

cardioloog 
&
dermatoloog, huisarts 

Stijging digoxineplasmaconcentratie mogelijk. 

NSAID's 
+
methotrexaat

huisarts 
&
dermatoloog, reumatoloog 

Risico nierfunctievermindering, verhoogde methotrexaatplasmaconcentratie. 

lithium 
+
diuretica

psychiater 
&
cardioloog, internist, huisarts 

Stijging lithiumplasmaconcentratie.* 

lithium 
+
NSAID's

psychiater 
&
huisarts, reumatoloog 

Stijging lithiumplasmaconcentratie.* 

levodopa 
+
antipsychotica

neuroloog 
&
huisarts 

Verergering ziekte van Parkinson. 

kinidine 
+
fenytoïne

cardioloog 
&
neuroloog 

Verminderd anti-aritmisch effect. 

ciclosporine 
+
claritromycine

nefroloog 
&
huisarts 

Stijging ciclosporineplasmaconcentratie met risico van nefrotoxiciteit. 

orale nticonceptiva
+
carbamazepine

huisarts 
&
neuroloog 

Risico van ongewenste zwangerschap. 

* Beide interacties met lithium kunnen zeer snel tot lithiumintoxicaties leiden, zodat voorafgaand overleg met de lithiumpolikliniek is vereist.

8. Informatie aan de patiënt
Op welke wijze de patiënt over een interactie moet worden geïnformeerd, is afhankelijk van de hiervoor beschreven afhandelingscategorieën.

Bij categorie II.A.1 (direct met de patiënt af te handelen) is uiteraard uitgebreide informatie nodig, bij voorkeur zowel mondeling als schriftelijk, teneinde nadelige effecten te minimaliseren. Voor dergelijke interacties zijn, onder meer door de KNMP, uitstekende patiëntenfolders gemaakt. De categorieën I (vermijden van interacties) en II.B (dosisaanpassing) zullen eveneens weinig problemen geven. Vooral in categorie II.C (klinische controles) is het beleid van voorschrijvers en afleverende apotheken niet altijd op elkaar afgestemd. Als een reumatoloog bijvoorbeeld adequate maatregelen neemt bij een combinatie van methotrexaat en NSAID's, dan kan de patiënt door 'voorlichting' in de apotheek over een mogelijke 'methotrexaatvergiftiging' ten onrechte gaan twijfelen aan de veiligheid van de behandeling.44 Het is daarom van groot belang dat de informatie over interacties zorgvuldig wordt afgestemd tussen huisartsen en specialisten enerzijds en apothekers anderzijds. Dat kan bijvoorbeeld tijdens het farmacotherapie-overleg (FTO).

 


Terug naar boven

Het aantal huisartsenpraktijken dat voorzien is van een geautomatiseerde interactiebewaking is groeiende. In veel gevallen kan de huisarts zelfstandig beslissen over een dosisaanpassing, het wijzigen van een geneesmiddel en het instellen van een gerichte controle. Extra aandacht verdienen interacties bij patiënten die ook bij een (of meerdere) specialist(en) onder behandeling zijn. Doordat de door de specialist voorgeschreven medicatie niet altijd in een vroeg stadium bekend is, kunnen bepaalde interacties mogelijk worden gemist (zie voorbeeld tab. 3). In zo'n geval is de apotheek een extra 'vangnet', vooropgesteld dat patiënten steeds hun medicijnen bij één apotheek betrekken. Voorts moet men op de hoogte zijn welke vrij verkrijgbare geneesmiddelen de patiënt gebruikt.

Bij de afhandeling van interacties door de huisarts kan de apotheker als vraagbaak fungeren, bijvoorbeeld door het aangeven van alternatieven bij een vermijdbare interactie en door het verstrekken van nadere informatie over de relevantie van een interactiesignaal. De combinatie van farmacologische kennis bij de apotheker en kennis van de pathologie bij de huisarts maakt zo een optimale oplossing voor een individueel interactieprobleem mogelijk.

In het FTO zou men vergaande afspraken kunnen maken over het omgaan met de meest voorkomende interacties. 

 


Terug naar boven

De afhandeling van interacties in de apotheek kent enkele bijzondere problemen. In de eerste plaats kan een apotheker veel interacties niet zelfstandig afhandelen, omdat hij of zij niet gerechtigd is de medicatie van een patiënt zonder meer aan te passen. Evenmin kan de apotheker gerichte controles uitvoeren. In de tweede plaats wordt in de apotheek doorgaans met een team gewerkt, bestaande uit apotheker(s) en assistenten. Van hen worden de assistenten meestal als eerste met de interactiesignalen geconfronteerd. Omdat computers veelal alleen de essentie van een interactie zeer kort aangeven, is niet altijd duidelijk hoe de afhandeling moet plaatsvinden.3 Door onduidelijke informatie, vooral over interacties van afhandelingscategorie II.B en II.C, kan de onzekerheid bij de patiënt over de veiligheid van de therapie soms ten onrechte toenemen.

Het is van belang, dat in de apotheek per interactie een instructie aanwezig is hoe er moet worden gehandeld. Deze instructie moet minimaal aangeven wanneer de apotheker moet worden geraadpleegd en of direct overleg met de voorschrijver noodzakelijk is. Als dat het geval is, dan moet duidelijk zijn welke informatie aan de patiënt moet worden gegeven en op welke manier, bij voorkeur mondeling én schriftelijk. Tenslotte moeten er aanwijzingen zijn over een afhandeling van een eerste signalering en van eventuele volgende signaleringen van dezelfde interactie bij dezelfde patiënt. De KNMP-Geneesmiddelendatabank heeft een nieuw interactiebestand samengesteld, dat een korte afhandelingstekst met concrete aanwijzingen en een achtergrondtekst met uitgebreidere informatie bevat. Dit bestand is in maart 1997 aan de softwarehuizen uitgeleverd.45 De Stichting Health Base heeft een uitgebreid beslisondersteunings-systeem (BOS) ontwikkeld, waarin bij een interactiesignaal desgewenst een hulpscherm met risicofactoren en mogelijke afhandelingen kan worden opgeroepen.2 3

De apotheker is de eerstaangewezene om bij interacties van de afhandelingscategorieën I, II.B en II.C met de voorschrijver te overleggen. Daarbij is het louter signaleren van de interactie onvoldoende. De apotheker zal - met inachtneming van de bovenvermelde algemene overwegingen - een concreet advies moeten geven: een alternatief voor één van de interagerende middelen, een dosiswijziging of een klinische controle.

De apotheker kan de voorschrijver telefonisch of per brief op de hoogte stellen. Telefonisch overleg is noodzakelijk, als de medicatie acuut moet worden aangepast. Voor een advies over gerichte controles of dosisaanpassingen op termijn, valt een schriftelijke informatie-overdracht aan de voorschrijver te overwegen.

Tenslotte is het van groot belang om de handelwijze betreffende een interactie per patiënt vast te leggen in een journaal, zodat bij een herhaling van de medicatie duidelijk is hoe bij de eerste aflevering is gehandeld. Dit bespaart nodeloos tijdverlies rond de afhandeling en bovendien overbodige meldingen aan de arts en/of de patiënt.3

Een algeheel afhandelschema voor interacties in de apotheek is opgenomen in figuur 3.


Samenvatting en conclusie
Als patiënten meerdere geneesmiddelen gebruiken, kunnen ongewenste interacties optreden. Deze worden via geautomatiseerde systemen gesignaleerd, waarna een beslismoment volgt over de afhandeling.

Interacties zijn naar hun wijze van afhandeling in te delen. Men onderscheidt daarbij twee hoofdgroepen. De eerste groep betreft interacties waarbij één van de middelen wordt vervangen. Deze groep valt uiteen in absoluut ongewenste combinaties, zoals die van cumarinen en acetylsalicylzuur, en relatief ongewenste combinaties, zoals cimetidine en theofylline.

De tweede groep betreft interacties waarbij de beide middelen, met inachtneming van bepaalde voorzorgen, worden gehandhaafd. Bij deze groep onderscheidt men allereerst direct met de patiënt te bespreken interacties, zoals die met orale anticoagulantia in de absorptiefase en die tussen antibiotica en de anticonceptiepil. Voorts zijn er de interacties die meestal leiden tot dosisaanpassing, zoals van middelen met een kleine therapeutische breedte. Tenslotte zijn er de interacties waarbij een gerichte controle noodzakelijk is, waaronder die van de ACE-remmers en de NSAID's.

Bij het beoordelen van interacties moet rekening worden gehouden met een aantal factoren, zoals het tijdsverloop, de volgorde van toediening, de indicaties, de co-medicatie, de orgaanfuncties en de voorschrijvers. Bij de met de patiënt rechtstreeks te bespreken interacties is een goede voorlichting essentieel. De omgang met interacties dient in de apotheek te zijn geprotocolleerd. De afhandeling moet in een journaal worden vastgelegd.

Stofnaam

Merknaam®

acenocoumarol 

merkloos, div. fabr., Sintrom 

acetylsalicylzuur 

merkloos, div. fabr., Alka-Seltzer, Aspirine, Aspro, Rhonal 

amiodaron 

merkloos, div. fabr., Cordarone 

amitriptyline 

merkloos, div. fabr., Sarotex, Tryptizol 

azapropazon 

Prolixan 

azitromycine 

Zithromax 

carbamazepine 

merkloos, div. fabr., Carbymal, Tegretol 

ciclosporine 

Neoral, Sandimmune 

cimetidine 

merkloos, div. fabr., Tagamet 

ciprofloxacine 

Ciproxin 

cisapride 

Prepulsid 

claritromycine 

Klacid, Klaricid 

co-trimoxazol 

merkloos, div. fabr., Bactrimel, Eusaprim, Lidatrim, Sulfotrim, Trimoxol 

dextropropoxyfeen 

Depronal 

diclofenac 

merkloos, div. fabr., Cataflam, Voltaren 

digoxine 

merkloos, div. fabr., Lanoxin 

diltiazem 

merkloos, div. fabr., Diloc, Surazem, Tildiem 

doxycycline 

merkloos, div. fabr., Doxymycin, Dumoxin, (Neo)-Dagracycline, Unidox, Vibramycin, Vibra S 

erytromycine 

merkloos, div. fabr., Eryc, Erythrocine 

fenobarbital 

merkloos, div. fabr., Fenobarbital drank FNA 

fenprocoumon 

Marcoumar 

fenylbutazon 

Butazolidin, Fenylbutazon capsules FNA 

fenytoïne 

merkloos, div. fabr., Diphantoïne-Z, Epanutin 

fluconazol 

Diflucan 

fluoxetine 

Prozac 

fluvoxamine 

merkloos, div. fabr., Fevarin, Floxyfral 

ibuprofen 

merkloos, div. fabr., Advil, Brufen, Femapirin, Ibosure, Ibumetin, Nurofen, Relian 

itraconazol 

Trisporal 

ketoconazol 

Nizoral 

kinidine 

merkloos, div. fabr., Cardioquin, Kinidine Durettes 

kool, geactiveerd 

Norit 

levodopa/benserazide 

Madopar, Modopar 

levodopa/carbidopa 

merkloos, div. fabr., Sinemet 

levothyroxine 

merkloos, div. fabr., Eltroxin, Euthyrox, Thyrax 

lithium 

merkloos, div. fabr., Camcolit, Litarex, Lithiumcarbonaat capsules FNA, Priadel 

loratadine 

Allerfre, Claritine, Clarityn(e) 

methotrexaat 

merkloos, div. fabr., Emthexate, Ledertrexate 

miconazol 

merkloos, div. fabr., Daktarin 

midazolam 

Dormicum 

moclobemide 

Aurorix 

naproxen 

merkloos, div. fabr., Femex, Naprocoat, Naprosyne, Naprovite, Novuran, Nycopren 

norfloxacine 

Noroxin(e) 

ofloxacine 

Tarivid 

paroxetine 

Seroxat 

ranitidine 

(A)Zantac 

rifampicine 

Rifadin, Rimactan 

selegiline 

merkloos, div. fabr., Eldepryl 

sertraline 

Zoloft 

sotalol 

merkloos, div. fabr., Sotacor, Sotalex 

sucralfaat 

merkloos, div. fabr., Ulcogant 

terfenadine 

merkloos, div. fabr., Allergin, Triludan 

theofylline 

merkloos, div. fabr., Euphyllin, Euphylong, Pediaphyllin PL, Theo 2, Theofylline drank/klysma FNA, Theolair, Theolin Retard, Unilair 

triazolam 

Halcion 

trimethoprim 

merkloos, div. fabr., Monotrim, Wellcoprim 

verapamil 

merkloos, div. fabr., Geangin, Isoptin 



  1. Hansten PD. Beslissingstabellen geneesmiddeleninteracties. In: Smet PAGM de, Loenen AC van, Offerhaus L, Does E van der (red.). Medicatiebegeleiding. Houten: Bohn Stafleu Van Loghum, 1990: 257-343.
  2. Commentaren Medicatiebewaking Pharmacom en Medicom. Haarlem: Stichting Health Base, 1996.
  3. Gier JJ de, Lastdrager CJ, Rutten GWH, Schalekamp T. Beslissingsondersteuning voor meer kwaliteit in de medicatiebegeleiding. Pharm Weekbl 1996; 131: 14-21.
  4. The oversimplification phenomenon in drug interactions. In: Hansten PD, Horn JR, Koda-Kimble MA, Young LY (eds.). Drug Interactions & Updates Quarterly. Vancouver: Applied Therapeutics Inc., 1994: 39-45.
  5. Hendrikx BAJM, Markusse JE, Couteau AMCM. Kwaliteitskring stimuleert juiste afhandeling medicatiebewakingssignalen. Pharm Weekbl 1997; 132: 160-162.
  6. Hansten PD, Horn JR. Drug Interactions & Updates Quarterly. Vancouver: Applied Therapeutics Inc., 1997.
  7. Stockley IH. Drug Interactions 4th ed. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1996.
  8. Jankel CA, Speedie SM. Detecting drug interactions: a review of the literature. Drug Intell Clin Pharm 1990; 24: 982-989.
  9. Neuvonen PJ, Tokola RA, Kaste M. Cimetidine-phenytoin interaction: effect on serum phenytoin concentration and antipyrine test. Eur J Clin Pharmacol 1981; 21: 215-220.
  10. Bartle WR, Walker SE, Shapero T. Dose-dependent effect of cimetidine on phenytoin kinetics. Clin Pharmacol Ther 1983; 33: 649-655.
  11. Hansten PD. Oral anticoagulants and drugs which alter thyroid function. Drug Intell Clin Pharm 1980; 14: 331-333.
  12. Costigan DC, Freedman MH, Ehrlich RM. Potentiation of oral anticoagulant effect by L-thyroxine. Clin Pediatr 1984; 23: 172-174.
  13. Hansten PD, Horn JR. Drug Interactions & Updates Quarterly. Vancouver: Applied Therapeutics Inc, 1994.
  14. Banfield C, O'Reilly R, Chan E, Rowland M. Phenylbutazone-warfarin interaction in man: further stereochemical and metabolic considerations. Br J Clin Pharmacol 1983; 16: 669-675.
  15. Chan TYK. Adverse interactions between warfarin and nonsteroidal antiinflammatory drugs: mechanisms, clinical significance and avoidance. Ann Pharmacother 1995; 29: 1274-1283.
  16. Harder S, Thürmann P. Clinically important drug interactions with anticoagulants. An update. Clin Pharmacokinet 1996; 30: 416-444.
  17. O'Reilly RA. Phenylbutazone and sulfinpyrazone interaction with oral anticoagulant phenprocoumon. Arch Intern Med 1982; 142: 1634-1637.
  18. Vademecum voor de poliklinische behandeling met orale anticoagulantia. Den Haag: Federatie van Nederlandse Thrombosediensten, 1987.
  19. Kivistö KT, Neuvonen PJ, Klotz U. Inhibition of terfenadine metabolism. Pharmacokinetic and pharmacodynamic consequences. Clin Pharmacokinet 1994; 27: 1-5.
  20. Honig PK, Wortham DC, Zamani K, Conner DP, Mullin JC, Cantilena LR. Terfenadine-ketoconazole interaction. Pharmacokinetic and electrocardiographic consequences [correctie: JAMA 1993; 269: 2088]. JAMA 1993; 269: 1513-1518.
  21. Honig PK, Woosley RL, Zamani K, Conner DP, Cantilena LR jr. Changes in the pharmacokinetics and electrocardiographic pharmacodynamics of terfenadine with concomitant administration of erythromycin. Clin Pharmacol Ther 1992; 52: 231-238.
  22. Monahan BP, Ferguson CL, Killeavy ES, Lloyd BK, Troy J, Cantilena LR jr. Torsades de pointes occurring in association with terfenadine use [commentaar: JAMA 1991; 266: 2375-2376]. JAMA 1990; 264: 2788-2790.
  23. Pohjola-Sintonen S, Viitasalo M, Toivonen L, Neuvonen P. Torsades de pointes after terfenadine-itraconazole interaction. BMJ 1993; 306: 186.
  24. Brannan MD, Reidenberg P, Radwanski E, Shneyer L, Lin CC, Cayen ML et al. Loratadine administered concomitantly with erythromycin: pharmacokinetic and electrocardiographic evaluations. Clin Pharmacol Ther 1995; 58: 269-278.
  25. Ahmad SR, Wolfe SM. Cisapride and torsades de pointes. Lancet 1995; 345: 508.
  26. Wysowski DK, Bacsanyi J. Cisapride and fatal arrhytmia. N Engl J Med 1996; 335: 290-291.
  27. Murray M. P450 enzymes. Inhibition mechanisms, genetic regulation and effects of liver disease. Clin Pharmacokinet 1992; 23: 132-146.
  28. Smith RS, Kendall MJ. Ranitidine versus cimetidine. A comparison of their potential to cause clinically important drug interactions. Clin Pharmacokinet 1988; 15: 44-56.
  29. Rybak MJ, Bowles SK, Chandrasekar PH, Edwards DJ. Increased theophylline concentrations secondary to ciprofloxacin. Drug Intell Clin Pharm 1987; 21: 879-881.
  30. Karki SD, Bentley DW, Raghavan M. Seizure with ciprofloxacin and theophylline combined therapy. Drug Intell Clin Pharm 1990; 24: 595-596.
  31. Wijnands WJA, Vree TB, Herwaarden CLA van. The influence of quinolone derivatives on theophylline clearance. Br J Clin Pharmacol 1986; 22: 677-683.
  32. Theophylline potentiated by fluvoxamine. WHO Drug Information 1994; 8: 156.
  33. Neuvonen PJ, Penttilä O. Effect of oral ferrous sulphate on the half-life of doxycycline in man. Eur J Clin Pharmacol 1974; 7: 361-363.
  34. Parpia SH, Nix DE, Hejmanowski LG, Goldstein HR, Wilton JH, Schentag JJ. Sucralfate reduces the gastrointestinal absorption of norfloxacin. Antimicrob Agents Chemother 1989: 33: 99-102.
  35. Geurts TBP, Goorissen EM, Sitsen JMA. Summary of drug interactions with oral contraceptives. New York: The Parthenon Publishing Group, 1993.
  36. Mills GA, Horn JR. Betablockers and glucose control. Drug Intell Clin Pharm 1985; 19: 246-251.
  37. Gansevoort RT, Zeeuw D de, Jong PE de. ACE-remmers en proteïnurie. Pharm Weekbl 1996; 8: 218-225.
  38. Pharmacokinetic drug interaction mechanisms and clinical characteristics. In: Hansten PD, Horn JR, Koda-Kimble MA, Young LY (eds.). Drug Interactions & Updates Quarterly. Vancouver: Applied Therapeutics Inc., 1994: 1-25.
  39. Westermeyer J. Fluoxetine-induced tricyclic toxicity: extent and duration. J Clin Pharmacol 1991; 31: 388-392.
  40. Wong DG, Lamki L, Spence JD, Freeman D, McDonald JWD. Effect of nonsteroidal antiinflammatory drugs on control of hypertension by betablockers and diuretics. Lancet 1986; i: 997-1001.
  41. Brown J, Dollery C, Valdes G. Interaction of nonsteroidal anti-inflammatory drugs with antihypertensive and diuretic agents. Control of vascular reactivity by endogenous prostanoids. Am J Med 1986; 81: 43-56.
  42. Mooser V, Waeber G, Bidiville J, Waeber B, Nussberger J, Brunner HR. Kalemia during combined therapy with an angiotensin converting enzyme inhibitor and a potassium-sparing diuretic. J Clin Hypertens 1987; 3: 510-513.
  43. Radley AS, Fitzpatrick RW. An evaluation of the potential interaction between enalapril and amiloride. J Clin Pharm Ther 1987; 12: 319-323.
  44. Jacobs JWG, le Comte M. Verandering interactietekst methotrexaat-niet-steroïde anti-inflammatoire middelen. Pharm Weekbl 1994; 129: 1174.
  45. Comte M le. Uitbreiding interactieteksten in KNMP-geneesmiddelendatabank. Pharm Weekbl 1996; 131: 1097-1098.

Auteurs

  • drs T. Schalekamp