Omalizumab (Xolair®), behandeling ernstig allergisch astma

In deze rubriek worden geneesmiddelen besproken, kort nadat ze in de handel zijn gebracht, of als er sprake is van een uitbreiding van de indicatie. De plaatsbepaling kan meestal slechts voorlopig zijn, omdat nog relatief weinig bekend is over de veiligheid en effectiviteit. Wanneer nieuwe gegevens daartoe aanleiding geven, komen wij op de eerste bespreking terug. 
 De pictogrammen betekenen: ++: een belangrijke uitbreiding van het farmacotherapeutische arsenaal, +: een nuttig geneesmiddel, +-: een middel met twijfelachtig nut, of een middel waarvan de waarde nog niet goed kan worden beoordeeld, -: een middel zonder toegevoegde waarde, --: een middel met extra risico's dat niets toevoegt aan de behandelmogelijkheden. 
 De prijzen zijn berekend aan de hand van de G-Standaard van de Z-Index van april 2007, vergoedingsprijzen excl. BTW (€), tenzij anders wordt vermeld.

Pilwaardering: +/-

Omalizumab
Xolair® (Novartis Pharma)
Poeder voor injectievloeistof 125 mg/ml, flacon 1,2 ml
behandeling ernstig allergisch astma 

Omalizumab is geregistreerd als 'aanvullende behandeling om de astmacontrole te verbeteren bij volwassen en adolescente patiënten (12 jaar en ouder) met ernstig persistent allergisch astma, die een positieve huidtest hebben of in vitro reactiviteit vertonen tegen een permanent aanwezig aëro-allergeen en die een verminderde longfunctie hebben (FEV₁<80%) alsook overdag regelmatig symptomatisch zijn of 's nachts wakker worden en die last hebben gehad van meerdere gedocumenteerde ernstige astma-exacerbaties ondanks de dagelijkse hoge dosis inhalatiecorticosteroïden, plus een geïnhaleerde langwerkende β₂-agonist'.1  De behandeling met omalizumab moet alleen worden overwogen bij patiënten met overtuigend immunoglobuline E-(IgE)gemedieerd astma. Het middel dient subcutaan te worden toegediend. Vanwege de beperkte ervaring is de toediening voorbehouden aan een arts of verpleegkundige.2 

Werkingsmechanisme. Omalizumab is een met behulp van recombinant-DNA-technologie vervaardigd gehumaniseerd monoklonaal antilichaam, dat selectief bindt aan humaan IgE. Het voorkomt binding van IgE aan de FCεRI-receptor, waardoor de hoeveelheid vrij IgE die beschikbaar is om een allergische cascade teweeg te brengen, vermindert.

Klinisch onderzoek. Hier wordt alleen het gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek beschreven. Daarvan zijn er twee als afzonderlijk artikel gepubliceerd3 4 en de overige drie zijn samengevat in een meta-analyse5.
In een 28 weken durend onderzoek bij 482 patiënten met ernstig persisterend allergisch astma die onvoldoende zijn gereguleerd ondanks onderhoudsbehandeling met hoge doseringen inhalatiecorticosteroïden en langwerkende β₂-agonisten, is de werkzaamheid van omalizumab vergeleken met placebo.3  Omdat er tussen beide behandelgroepen een verschil was in exacerbatiehistorie is de primaire uitkomstmaat aangepast in overleg met de CPMP (thans Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)).6 Na deze aanpassing was er een significant verschil in het aantal klinisch relevante astma-exacerbaties per patiënt (omalizumab 0,68 en placebo 0,91) bij een per-protocol analyse. Zonder de aanpassing was het verschil niet significant3 en bovendien is niet de gebruikelijke 'intention to treat'-analyse verricht. In dit onderzoek zijn patiënten ingesloten die voldeden aan de geregistreerde indicatie.
In een meta-analyse zijn de resultaten samengevat van drie placebogecontroleerde onderzoeken bij in totaal 1.412 patiënten met slecht gecontroleerd matig-ernstig tot ernstig astma ondanks dagelijkse behandeling met inhalatiecorticosteroïden.5 De onderzoeken bestonden uit een 16 weken durende steroïdestabiele fase gevolgd door een 12-16 weken durende steroïde-afbouwfase. De primaire uitkomstmaat was het aantal exacerbaties gedurende de stabiele fase voor de subgroep van hoogrisico patiënten (omalizumab 135 en placebo 119) op jaarbasis. De gemiddelde exacerbatiefrequentie op jaarbasis was 0,69 met omalizumab en 1,56 met placebo, hetgeen significant verschilde.5 Een probleem bij de interpretatie van deze meta-analyse is dat ook patiënten zijn geïncludeerd die niet voldeden aan de geregistreerde indicatie.
Ten slotte is er nog een onderzoek gepubliceerd bij 405 patiënten met matig-ernstig tot ernstig astma.4 De patiënten hadden een minder ernstige vorm van astma dan in het eerste onderzoek (FEV₁ ca. 78% van de voorspelde waarde vs. 61%). De primaire uitkomstmaat, het aantal exacerbaties per patiënt, was 0,25 bij omalizumab en 0,40 bij placebo, hetgeen significant verschilde.4 Ook in dit onderzoek zijn patiënten ingesloten die niet voldeden aan de geregistreerde indicatie.

Bijwerkingen. Vaak treden op hoofdpijn, reacties op de injectieplaats, zoals pijn, jeuk, erytheem en zwelling. Soms komt misselijkheid, diarree, moeheid, slaperigheid, duizeligheid, blozen, hoesten en allergische bronchospasme voor. Zelden treden parasitaire infecties op. Lokale of systemische allergische reacties treden soms op.1  De bijwerkingen verschillen in het algemeen niet veel van placebo, maar langetermijngegevens ontbreken.

Contra-indicaties en interacties. Voorzichtigheid is geboden bij auto-immuunziekten, immuuncomplexafhankelijke aandoeningen of reeds bestaande nier- of leverinsufficiëntie, omdat omalizumab daarbij niet is onderzocht. Ook is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een hoog risico van worminfecties, vooral als zij naar gebieden reizen waar dergelijke infecties endemisch zijn. Cytochroom P450-enzymen, effluxpompen en eiwitbindingsmechanismen zijn niet betrokken bij de klaring van omalizumab en daarom is de kans op geneesmiddeleninteracties gering.

Plaatsbepaling

Het toevoegen van omalizumab aan de maximale behandeling van matig-ernstig tot ernstig allergisch astma geeft een significante vermindering van het aantal exacerbaties. Het middel kan worden toegepast bij volwassenen en adolescenten vanaf 12 jaar. Omalizumab dient alleen te worden overwogen bij patiënten met overtuigend IgE-gemedieerd astma. Omalizumab kan worden overwogen bij patiënten met ernstig persistent allergisch astma en een verminderde longfunctie, die ondanks voldoende hoge dosis inhalatiecorticosteroïden in combinatie met langwerkende β₂-agonisten en andere astmabehandeling slecht zijn gecontroleerd en die last hebben gehad van meerdere gedocumenteerde ernstige astma-exacerbaties. Na 16 weken dient het effect van het middel te worden geëvalueerd.
Gezien de geregistreerde indicatie is de toepasbaarheid beperkt tot patiënten met ernstig astma. Slechts in één onderzoek zijn patiënten overeenkomstig de geregistreerde indicatie ingesloten en dat onderzoek liet geen significant resultaat zien. Een significant resultaat werd pas gevonden nadat de uitkomstmaat was aangepast, hetgeen ongebruikelijk is. De klinische relevantie van de uitkomsten is derhalve onduidelijk. Voorts is het middel duur (en voorlopig opgenomen op de beleidsregel 'dure geneesmiddelen') en is de ervaring ermee beperkt. De dosis en de toedieningsfrequentie worden bepaald aan de hand van de aanvangswaarde van het IgE en het lichaamsgewicht.

*: UR = uitsluitend op recept; OTC = zelfzorgmiddel