In het kort Artikel

Off-labelgebruik mirtazapine als slaapmiddel

Werkzaamheid niet bewezen, wel bijwerkingen


Het gebruik van het antidepressivum mirtazapine (Remeron®) bij patiënten met slapeloosheid neemt toe. Deze toepassing blijkt echter niet gestoeld op bewijs van werkzaamheid uit gerandomiseerd onderzoek. Er zijn hooguit aanwijzingen gebaseerd op het theoretische werkingsmechanisme. De rationale achter de toename van het voorschrijven van mirtazapine bij slapeloosheid is onduidelijk. Onder meer de angst voor de verslaving die kan optreden bij benzodiazepinereceptoragonisten (zoals temazepam of zolpidem) of het feit dat deze middelen niet worden vergoed, zouden een rol kunnen spelen. Maar ook mirtazapine heeft vervelende bijwerkingen, waaronder slaperigheid overdag. Het CBR  kent in verband met de beïnvloeding van de rijvaardigheid door de slaperigheid overdag, aparte bepalingen voor patiënten die mirtazapine gebruiken. Vanuit het oogpunt van rationele farmacotherapie is er geen reden mirtazapine off label voor te schrijven bij slapeloosheid.

•    Zolang er geen bewijs is voor werkzaamheid uit gerandomiseerd onderzoek, bestaat er geen reden mirtazapine voor te schrijven voor slapeloosheid bij patiënten zonder psychische comorbiditeit.
•    Ook bij patiënten met depressie met slapeloosheid is er geen bewijs uit gerandomiseerd onderzoek voor de werkzaamheid van mirtazapine tegen slapeloosheid. Bij deze groep is er slechts in uitzonderingsgevallen een rationale voor het voorschrijven van mirtazapine. 
•    Bijwerkingen als slaperigheid overdag en beïnvloeding van de rijvaardigheid beperken de toepassing van mirtazapine.

In de dagelijkse praktijk blijkt dat het gebruik van mirtazapine (Remeron®) bij slaapproblemen toeneemt. Mirtazapine wordt bij slaapproblemen dan lager gedoseerd dan gebruikelijk is bij de behandeling van depressie. Het wordt zelfs voorgeschreven zonder dat eerder benzodiazepinereceptoragonisten zoals temazepam of zolpidem zijn gebruikt (zie toename mirtazapine).1 De toepassing bij slapeloosheid is off label, mirtazapine is alleen geregistreerd als antidepressivum. Mirtazapine is geen geneesmiddel van eerste keuze bij de behandeling van depressie.2

Mogelijke redenen waarom artsen, ondanks het gebrek aan bewijs voor werkzaamheid, er toch voor kiezen mirtazapine voor te schrijven als slaapmiddel zijn:

  • Mirtazapine wordt vergoed vanuit het basispakket, in tegenstelling tot de benzodiazepinereceptoragonisten die bij slaapstoornissen worden gebruikt.3  
  • Mirtazapine heeft een lager verslavingsrisico dan de benzodiazepinereceptoragonisten.
  • De sederende (bij)werking van mirtazapine kan als voordeel worden gezien bij patiënten met depressie en slaapproblemen (zie werkingsmechanisme). Uit onderzoek blijkt echter dat het toevoegen van mirtazapine aan serotonineheropnameremmers (SSRI’s) geen verbetering geeft van de depressieklachten.4 
  • Mirtazapine wordt als slaapmiddel genoemd in enkele Nederlandse richtlijnen. In uitzonderingsgevallen kan mirtazapine volgens deze richtlijnen worden uitgeprobeerd, ondanks het gebrek aan bewijs voor de werkzaamheid. Dit is bijvoorbeeld als slaapmiddelen van eerste keuze niet effectief zijn gebleken bij patiënten met depressie.5 6

Er is geen gerandomiseerd dubbelblind onderzoek naar mirtazapine bij patiënten met slaapproblemen zonder psychische comorbiditeit. In een Cochrane systematisch literatuuronderzoek naar het gebruik van antidepressiva bij slaapstoornissen is geen onderzoek naar mirtazapine opgenomen.7

Er zijn wel gerandomiseerde onderzoeken naar de werkzaamheid van mirtazapine voor slapeloosheid bij patiënten met depressie.8 9 10 11 12 13 14 Deze onderzoeken vergelijken mirtazapine met andere antidepressiva of antipsychotica, maar niet met placebo of met benzodiazepinereceptoragonisten zoals temazepam of zolpidem. Bovendien is het onderzoek van lage kwaliteit en slechts bij een beperkte groep patiënten uitgevoerd. Deze onderzoeken leveren geen bewijs dat mirtazapine een middel van eerste keuze is bij slaapproblemen bij patiënten met depressie.

Geen significant verschil bij patiënten met kanker met depressie

In één onderzoek naar de werkzaamheid van mirtazapine bij patiënten met kanker en depressie werd de werkzaamheid van mirtazapine vergeleken met placebo of imipramine. In dit onderzoek werd een aantal klachten onderzocht, zoals pijn, misselijkheid, angst en depressie, maar ook slaapproblemen. Slaapproblemen werden onderzocht aan de hand van drie vragen over slaap uit de Hamilton Rating Scale for Depression  (over inslaapstoornissen, doorslaapstoornissen of te vroeg ontwaken). Na 6 weken waren er in de mirtazapinegroep significant meer patiënten zonder slaapproblemen ten opzichte van het begin van het onderzoek. Aan het begin van het onderzoek hadden 19 van de 20 patiënten in de mirtazapinegroep slaapproblemen, na 6 weken waren dit 8 van de 16 overgebleven patiënten. Het onderzoek vond geen statistisch significante verschillen tussen mirtazapine of placebo. De vergelijking met placebo werd echter niet dubbelblind uitgevoerd. Er was een groot risico op selectiebias omdat patiënten die geen psychotrope middelen wilden, werden ingedeeld in de placebogroep. Daarnaast was het aantal patiënten te klein om een significant verschil aan te kunnen tonen. De onderzoekers concluderen dat er meer placebogecontroleerd onderzoek nodig is om de werkzaamheid van mirtazapine bij slapeloosheid te bewijzen.15


Bijwerkingen in (post-)registratieonderzoek

Volgens de productinformatie van mirtazapine komen de volgende bijwerkingen vaker dan 10% voor, en statistisch significant vaker dan bij placebo: somnolentie, sedatie, gewichtstoename, toename van eetlust. Ook lethargie, obstipatie, rugpijn en perifeer oedeem kwamen significant vaker voor bij mirtazapine dan bij placebo, maar niet vaker dan 5%. Bij somnolentie en sedatie had dosisverlaging geen effect. Bij langdurig gebruik kunnen bij acuut stoppen onttrekkingsverschijnselen optreden en wordt aangeraden de dosering langzaam af te bouwen. Volgens de productinformatie is mirtazapine niet verslavend. Net als bij de andere antidepressiva wordt bij mirtazapine gewaarschuwd dat in de eerste weken van het gebruik een groter risico kan bestaan op zelfmoordgedachten en (poging tot) zelfmoord.16 Het is onbekend in welke mate de bijwerkingen voorkomen bij de lage doseringen die bij slaapstoornissen worden toegepast.

Rijvaardigheid

Mirtazapine beïnvloedt de rijvaardigheid. Bij doseringen tot en met 30 mg per dag wordt aangeraden de eerste week van het gebruik niet te rijden. Na de eerste week is mirtazapine vanaf 13 uur na inname rijveilig. Bij incidenteel gebruik, zoals bij slapeloosheid, hangt de periode af van de dosering. Bij een dosering van 7,5 mg wordt autorijden ontraden tot 13 uur na inname. Bij 15 mg is dit 24 uur, en bij 30 mg 48 uur. Wanneer mirtazapine chronisch wordt gebruikt, verstrekt het CBR alleen een rijbewijs als er gedurende ten minste 3 jaar een gelijkblijvende dosering van meer dan 30 mg voor de nacht is gebruikt en als de patiënt met positief resultaat een rijtest heeft afgelegd (www.rijveiligmetmedicijnen.nl).

QT-verlenging

Mirtazapine is gecontra-indiceerd bij lang-QT-intervalsyndroom. Bij patiënten met verlengd QT-interval wordt aangeraden geen mirtazapine voor te schrijven of af te leveren.17

Meldingen bij Lareb

Urineretentie

Het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb schreef eerder in het Ge-Bu over de mogelijke bijwerking urineretentie bij mirtazapine. In de periode tussen 1996 en 2014 ontving Lareb zes meldingen van urineretentie en drie meldingen van bemoeilijkte mictie bij het gebruik. De oorzaak zou kunnen liggen in de zwak anticholinerge werking van mirtazapine, waardoor mictie wordt bemoeilijkt. Ook kan de noradrenerge werking van mirtazapine leiden tot contractie van de blaassfincter en daardoor urineretentie veroorzaken.18

Overige meldingen

Lareb ontving in de periode 1991 tot mei 2019 961 meldingen over in totaal 1.966 bijwerkingen van mirtazapine. Slaapstoornis of slapeloosheid werd bij een kleine 10% van deze meldingen als indicatie aangegeven, het is onduidelijk of deze patiënten ook een depressie hadden. De grootste groep bijwerkingen valt onder de categorie aandoeningen van het zenuwstelsel. De bijwerkingen van mirtazapine die het meest gemeld worden bij Lareb staan eveneens gemeld in de productinformatie van mirtazapine (zie bijwerkingen). Voor de overige meldingen kan zonder nader onderzoek geen verband met mirtazapine worden vastgesteld.19


NHG-Standaard

In de richtlijn ‘NHG Standaard Slapeloosheid' van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) wordt huisartsen niet geadviseerd mirtazapine voor te schrijven als keuze bij de behandeling van slapeloosheid. Over antidepressiva in het algemeen raadt deze richtlijn aan het voorschrijven te beperken tot patiënten die daar volgens de NHG-Standaarden voor depressie en angststoornissen een indicatie voor hebben. Ook ziet het NHG geen plaats voor sederende antihistaminica (daaronder valt ook mirtazapine) vanwege het gebrek aan bewijs voor effectiviteit en vanwege de bijwerkingen.22

Acute psychiatrie

In het boekje ‘Acute psychiatrie’ van het UMC Utrecht Hersencentrum in samenwerking met de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP) is een standaard ‘insomnia’ opgenomen. Deze geeft aan dat er voor mirtazapine (15 mg voor de nacht) geen aanwijzingen zijn dat het veiliger of effectiever is dan benzodiazepinereceptoragonisten, maar dat het middel wel een goede tweede of derde keuze kan vormen bij een slaapstoornis in het kader van een psychiatrische aandoening.5


Cijfers over toename gebruik mirtazapine

In een ‘letter-to-the-editor’ vermelden Nederlandse onderzoekers dat uit onderzoek blijkt dat het aantal voorschriften van mirtazapine in lagere doseringen (≤ 15mg, 1dd) is toegenomen. Bij deze lage doseringen is volgens de onderzoekers waarschijnlijk dat mirtazapine is toegepast als slaapmiddel. De cijfers werden verkregen uit een databank van bij de openbare apotheek afgeleverde recepten (55 openbare apotheken, 600.000 patiënten, periode 1995-2012, www.IADB.nl). Vanaf 2008 is het aantal voorschriften voor mirtazapine in lagere doseringen groter dan het aantal voorschriften in gebruikelijke doseringen. Ongeveer een derde van deze voorschriften kwam van huisartsen. Bij ca. 50% van de voorschriften werd niet eerder een benzodiazepine voorgeschreven. In 2012 was het aantal nieuwe voorschriften voor mirtazapine in lage doseringen ongeveer 150 per 100.000 ingeschreven patiënten. Ter vergelijking, het aantal nieuwe voorschriften van temazepam, gebaseerd op cijfers uit dezelfde databank, was in 2012 periode ongeveer 1.500 per 100.000 ingeschreven patiënten.1

Theoretisch werkingsmechanisme

Mirtazapine is een antidepressivum met sederende eigenschappen. Het heeft een antihistaminerge werking en een zeer sterke affiniteit voor de H-1-receptoren. Daarnaast bezet mirtazapine presynaptische α-2-receptoren op serotonerge en noradrenerge zenuwuiteinden en blokkeert daardoor de rem op de vrijgifte van serotonine en noradrenaline. De antidepressieve werking van mirtazapine ontstaat doordat op deze manier meer serotonine en noradrenaline vrijkomt. Mirtazapine versterkt eveneens de transmissie van serotonine via de 5HT-1-receptoren. De 5HT-2- en 5HT-3-receptoren worden geblokkeerd.20 21
Bij lagere doseringen overheerst het sederende effect van mirtazapine, bij hogere doseringen (>30 mg per dag) neemt de sederende werking af doordat de activerende werking van noradrenaline de sederende antihistaminerge werking gaat overheersen.17


  1. Kamphuis J, Taxis K, Schuiling-Veninga CC, Bruggeman R, Lancel M. Off-Label Prescriptions of Low-Dose Quetiapine and Mirtazapine for Insomnia in The Netherlands. J Clin Psychopharmacol. 2015 Aug;35(4):468-70.
  2. Spijker J, Bockting CLH, Meeuwissen JAC, Vliet IM van, Emmelkamp PMG, Hermens MLM, Balkom ALJM van namens de Werkgroep Multidisciplinaire richtlijnontwikkeling Angststoornissen/Depressie (2013). Multidisciplinaire richtlijn Depressie (Derde revisie). Richtlijn voor de diagnostiek, behandeling en begeleiding van volwassen patiënten met een depressieve stoornis. Utrecht: Trimbos-instituut. Via: www.ggzrichtlijnen.nl.
  3. Zorginstituut Nederland. Farmacotherapeutisch Kompas.
  4. Kessler DS, MacNeill SJ, Tallon D, Lewis G, Peters TJ, Hollingworth W, et al. Mirtazapine added to SSRIs or SNRIs for treatment resistant depression in primary care: phase III randomised placebo controlled trial (MIR). BMJ. 2018 Oct 31;363:k4218.
  5. Luykx JJ, Moret-Hartman M, Tempelaar WM, Tijdink JK, Vinkers CH, de Witte LD. Acute psychiatrie. Via www.acutepsychiatrie.com.
  6. de Graeff A, Looije JG, Wanrooij BS, van Ojen R, Krol R. Richtlijn palliatieve zorg, onderdeel Slaapproblemen 2018. Via: www.oncoline.nl/slaapproblemen.
  7. Everitt H, Baldwin DS, Stuart B, Lipinska G, Mayers A, Malizia AL. et al. Antidepressants for insomnia in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2018 May 14;5:CD010753.
  8. Radhakishun FS, van den Bos J, van der Heijden BC, Roes KC, O'Hanlon JF. Mirtazapine effects on alertness and sleep in patients as recorded by interactive telecommunication during treatment with different dosing regimens. J Clin Psychopharmacol. 2000 Oct;20(5):531-7.
  9. Schittecatte M1 Dumont F, Machowski R, Cornil C, Lavergne F, Wilmotte J. Effects of mirtazapine on sleep polygraphic variables in major depression. Neuropsychobiology. 2002;46(4):197-201.
  10. Winokur A, DeMartinis NA 3rd, McNally DP, Gary EM, Cormier JL, et al. Comparative effects of mirtazapine and fluoxetine on sleep physiology measures in patients with major depression and insomnia. J Clin Psychiatry. 2003 Oct;64(10):1224-9.
  11. Kim SW, Shin IS, Kim JM, Kim YC, Kim KS, Kim KM, et al. Effectiveness of mirtazapine for nausea and insomnia in cancer patients with depression. Psychiatry Clin Neurosci. 2008 Feb;62(1):75-83.
  12. Shen J, Chung SA, Kayumov L, Moller H, Hossain N, et al. Polysomnographic and symptomatological analyses of major depressive disorder patients treated with mirtazapine. Can J Psychiatry. 2006 Jan;51(1):27-34.
  13. Schmid DA, Wichniak A, Uhr M, Ising M, Brunner H, et al. Changes of Sleep Architecture, Spectral Composition of Sleep EEG, the Nocturnal Secretion of Cortisol, ACTH, GH, Prolactin, Melatonin, Ghrelin, and Leptin, and the DEX-CRH Test in Depressed Patients during Treatment with Mirtazapine. Neuropsychopharmacology. 2006 Apr;(31):832–844
  14. Karsten J, Hagenauw LA, Kamphuis J, Lancel M. Low doses of mirtazapine or quetiapine for transient insomnia: A randomised, double-blind, cross-over, placebo-controlled trial. J Psychopharmacol. 2017 Mar;31(3):327–337.
  15. Cankurtaran ES, Ozalp E, Soygur H, Akbiyik DI, Turhan L, Alkis N. Mirtazapine improves sleep and lowers anxiety and depression in cancer patients: superiority over imipramine. Support Care Cancer. 2008 Nov;16(11):1291-8.
  16. Productinformatie Remeron®. Via: www.geneesmiddeleninformatiebank.nl.
  17. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: KNMP, 2019. Via: https://www.knmp.nl/producten/knmp-kennisbank.
  18. Lareb. Mirtazapine en urineretentie. Gebu. 2014; 48(11):124-125.
  19. Bijwerkingencentrum Lareb, schriftelijke mededeling.
  20. Goodman&Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics 13th edition. Brunton LL, Knollmann BC, Hilal-Dandan R. New York: Mc Graw Hill Medical, 2018.
  21. Productinformatie Remeron®. Via: www.geneesmiddeleninformatiebank.nl.
  22. NHG-werkgroep Slaapproblemen en slaapmiddelen. NHG-Standaard Slaapproblemen en slaapmiddelen(tweede herziening). Huisarts Wet 2014;57(7):352-61.

Auteurs

  • mw drs M.A.E. Nieuwhof