In het kort Lees artikel

Nortriptyline of amitriptyline bij ouderen?

Geeft nortriptyline minder anticholinerge bijwerkingen?


Anticholinerge bijwerkingen van geneesmiddelen kunnen met name voor ouderen schadelijk zijn. Er wordt daarom aangeraden het gebruik van geneesmiddelen met anticholinerge bijwerkingen bij ouderen te beperken. In verscheidene richtlijnen wordt aangeraden om amitriptyline bij ouderen te vervangen door nortriptyline, omdat de anticholinerge werking van nortriptyline minder sterk zou zijn. In hoeverre wordt deze keuze door wetenschappelijk onderzoek onderbouwd? Geeft nortriptyline inderdaad minder anticholinerge bijwerkingen dan amitriptyline en is het verschil in het anticholinerge effect te kwantificeren?

Wat is het standpunt van het Ge-Bu?
  • Het verschil tussen amitriptyline en nortriptyline in de mate waarin anticholinerge bijwerkingen optreden, werd in slechts een (te kleine) gerandomiseerde studie onderzocht en hieruit blijkt geen verschil.
  • Het anticholinerge effect van verschillende geneesmiddelen waaronder nortriptyline en amitriptyline werd ook onderzocht met in-vitro-onderzoek of ingeschat aan de hand van door experts ingevulde risicoschalen.
  • In-vitro-onderzoek geeft slechts een kleine aanwijzing dat nortriptyline minder sterke anticholinerge bijwerkingen heeft dan amitriptyline.
  • Er is niet wetenschappelijk onderbouwd dat nortriptyline een minder sterke anticholinerge werking heeft dan amitriptyline. Wanneer ouderen die zijn ingesteld op amitriptyline geen anticholinerge bijwerkingen ondervinden, is er geen reden om amitriptyline te vervangen door nortriptyline.

Ongeveer 150.000 75-plussers in Nederland gebruiken antidepressiva, van wie ongeveer 50.000 een tricyclisch antidepressivum.1 De tricyclische antidepressiva hebben onder meer anticholinerge effecten en met name ouderen zijn daar gevoelig voor door de (patho)fysiologische verandering die het verouderingsproces met zich meebrengt. Zij kunnen meer last hebben van anticholinerge bijwerkingen zoals droge mond, obstipatie, urineretentie en verwardheid. In de multidisciplinaire richtlijn ‘Polyfarmacie bij ouderen’ uit 2020 wordt verwezen naar de zogenoemde ‘STOP-START-NL’-criteria waarin concrete aanbevelingen staan over medicijngebruik bij ouderen.2,3 In deze criteria wordt aangegeven dat de tricyclische antidepressiva geen eerste keuze zijn bij depressie bij ouderen. Deze middelen worden ook bij andere indicaties gebruikt, zoals bij neuropathische pijn.4

Anticholinerge belasting

Amitriptyline zou het grootste anticholinerge effect hebben en nortriptyline het kleinst. Om de anticholinerge belasting, het cumulatieve anticholinerge effect van verschillende door de patiënt gebruikte middelen, zo laag mogelijk te houden wordt geadviseerd om amitriptyline te vervangen door nortriptyline.3 De mate van vervanging bij ouderen met een geïndividualiseerde toedieningsvorm wordt door de KNMP genoemd in de ‘kwaliteitsindicatoren voor de apotheek’.5 Het is de vraag in hoeverre een verminderde anticholinerge werking van nortriptyline in vergelijking met amitriptyline is onderzocht en of dit verschil is te kwantificeren. Er is echter weinig onderzoek beschikbaar en een verschil tussen amitriptyline en nortriptyline is niet aangetoond.


Er zijn weinig studies gepubliceerd waarin het eindpunt bijwerkingen van de tricyclische antidepressiva is onderzocht. Eén gerandomiseerd open-label onderzoek naar dit eindpunt vond geen verschil in frequentie van het aantal bijwerkingen tussen amitriptyline en nortriptyline.6

De enige aanwijzingen voor een verschil in anticholinerge werking komen uit laboratoriumonderzoek en semi-kwantitatieve risicoschalen gebaseerd op de meningen van experts. Zo is er laboratoriumonderzoek met radioreceptoren (antilichamen met een radioactieve tracer) waarin de anticholinerge activiteit van geneesmiddelen kan worden bepaald.7 Er zijn eveneens onderzoeken gepubliceerd waarin de anticholinerge belasting van geneesmiddelen door experts met behulp van een semi-kwantitatieve risicoschaal wordt ingeschat.7

Farmacokinetiek is complicerende factor in onderzoek 

De vergelijking van de anticholinerge bijwerkingen wordt gecompliceerd door de farmacokinetiek van amitriptyline en nortriptyline. Amitriptyline wordt namelijk na inname gemetaboliseerd tot (onder meer) nortriptyline en er is dus altijd zowel amitriptyline als nortriptyline in het lichaam aanwezig. Gemiddeld zijn de concentraties in plasma ongeveer gelijk maar er is grote interindividuele variabiliteit in de kinetiek van amitriptyline en nortriptyline. Voor een correcte vergelijking van werking en bijwerkingen zouden in een vergelijkend onderzoek van iedere patiënt de plasmaconcentraties van amitriptyline en nortriptyline moeten worden bepaald. Ook in de dagelijkse praktijk wordt aangeraden patiënten op de juiste plasmaconcentraties in te stellen.4,8,9,10,11

Bijwerkingen in gerandomiseerd onderzoek 

In een gerandomiseerd open-label onderzoek werden alle bijwerkingen van amitriptyline en nortriptyline vergeleken bij patiënten met neuropathische pijn en een gemiddelde leeftijd van rond de 60 jaar.6 Primaire eindpunten waren het aantal (verschillende) bijwerkingen en het aantal patiënten dat de behandeling staakte vanwege bijwerkingen. 89 patiënten kregen amitriptyline en 106 patiënten nortriptyline. Na 6 maanden behandeling was het aantal bijwerkingen in iedere categorie vergelijkbaar. In totaal traden bij 54% en 62% van de patiënten bijwerkingen op bij het gebruik van respectievelijk amitriptyline en nortriptyline. Ook het aantal patiënten dat de behandeling staakte was vergelijkbaar, 29% bij amitriptyline en 24% bij nortriptyline. De bijwerkingen waren: droge mond, sedatie, duizeligheid, vermoeidheid, gewichtstoename, urineretentie en obstipatie. Deze studie heeft grote beperkingen, onder andere het open-label onderzoek, een te klein aantal patiënten om een uitspraak te kunnen doen over statistische significantie van het verschil in bijwerkingen, de flexibele dosering, het ontbreken van plasmaconcentratiebepalingen en het niet meenemen van cognitieve achteruitgang als bijwerking. 

Laboratoriumonderzoek 

In een in-vitrostudie is de anticholinerge activiteit vastgesteld van 107 geneesmiddelen die vaak door ouderen worden gebruikt.12 In dit onderzoek werd een radioreceptorbepaling in een homogenaat (suspensie van gelijksoortige cellen) van hersencellen van de rat toegepast. Voor ieder geneesmiddel werden zes klinisch relevante concentraties in vitro onderzocht. De mate van receptorbinding werd uitgedrukt in equivalenten van het referentie-anticholinergicum atropine. De anticholinerge activiteit die in vitro per concentratie werd gevonden, is door de onderzoekers omgerekend naar gemiddelde doseerhoeveelheden. De anticholinerge activiteit van 100 mg amitriptyline was hoger dan die van 100 mg nortriptyline, respectievelijk 52,8 en 18,0 pmol/l. Dit zou er op kunnen wijzen dat amitriptyline een sterkere anticholinerge werking heeft dan nortriptyline. Extrapolatie van laboratoriumresultaten naar de toepassing bij mensen is echter niet zonder meer mogelijk.

Bepaling anticholinerge belasting met risicoschalen 

De laatste decennia zijn risicoschalen ontwikkeld om de anticholinerge belasting van geneesmiddelen bij patiënten in te schatten. Deze risicoschalen werken meestal met getallen van 0 (geen belasting) tot 3 (hoge belasting). Ieder geneesmiddel krijgt een score op basis van de meningen van onafhankelijke experts en de totale score is de anticholinerge belasting voor de patiënt. Er is een groot aantal van deze risicoschalen ontwikkeld. Een systematische review vond 19 verschillende anticholinerge-belastingsschalen (ABS).7 Voor een aantal ABS zijn validatiestudies gedaan door de berekende belasting te vergelijken met de door patiënten gerapporteerde belasting. In de review is de kwaliteit van de verschillende risicoschalen door deskundigen beoordeeld. De hoogste kwaliteitsscores werden in de review toegekend aan de ACB-risicoschaal (anticholinergic cognitive burden) en de GABS-risicoschaal (German anticholinergic burden scale).13,14 In beide risicoschalen is zowel aan amitriptyline als aan nortriptyline een score 3 toegekend. In een Nederlands onderzoek werden zes verschillende scoremethoden voor anticholinerge belasting vergeleken. De berekende scores voor amitriptyline en nortriptyline waren identiek. De conclusie van het onderzoek was dat de zes meetmethoden onderling grote verschillen vertoonden.15 In een andere recente studie waarin de resultaten van tien ABS-risicoschalen onderling zijn vergeleken, werd een grote variatie gevonden en was de conclusie dat de risicoschalen onderling niet zonder meer uitwisselbaar zijn.16


Wat vermelden de richtlijnen?

In diverse richtlijnen wordt een voorkeur aangegeven voor nortriptyline boven amitriptyline omdat het minder anticholinerge bijwerkingen zou hebben. Een wetenschappelijke onderbouwing hiervan kon echter niet in deze bronnen of in verwijzingen worden gevonden. Een rapport, waarnaar werd verwezen, bleek verouderd en verwijderd van internet, referenties bevatten tabellen met resultaten van laboratoriumonderzoek en er waren verwijzingen naar referenties die niet over dit onderwerp gaan.

STOP-START-criteria

Voor medicatiebewaking bij ouderen zijn de zogenoemde STOP-START-criteria ontwikkeld. In deze criteria worden de voor ouderen ouder dan 70 jaar potentieel ongeschikte geneesmiddelen vermeld. De STOP-START-criteria vermelden dat het anticholinerge effect het sterkst is bij amitriptyline en het minst bij nortriptyline.3 De Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ) verwijst op de website naar de multidisciplinaire richtlijn ‘Polyfarmacie bij ouderen’. In die richtlijn worden de STOP-START-criteria gehanteerd dus ook de voorkeur voor nortriptyline boven amitriptyline.17,2

Advies EPHOR

EPHOR (expertisecentrum pharmacotherapie bij ouderen) geeft aan: “Amitriptyline wordt niet door Ephor geadviseerd voor de behandeling van symptomen van depressie wegens sterke anticholinerge bijwerkingen, (orthostatische) hypotensie, sedatie en duizeligheid. De voorkeur bij ouderen gaat uit naar nortriptyline wegens relatief milde bijwerkingen bij (kwetsbare) ouderen ten opzichte van andere tricyclische antidepressiva, waaronder een minder sterk anticholinerg effect.”10,11

Kwaliteitsindicator apotheken

Vanuit de richtlijn ‘Geïndividualiseerde distributievorm’ (GDV) heeft de KNMP het vervangen van amitriptyline door nortriptyline ingesteld als kwaliteitsindicator. In deze indicator staat: ‘De tricyclische antidepressiva amitriptyline en nortriptyline worden veelvuldig toegepast vanwege hun werking bij neuropathische pijn. Ouderen zijn extra gevoelig voor de anticholinerge bijwerkingen. Het anticholinerge effect is het sterkst bij amitriptyline en het minst bij nortriptyline.”5 

Ook verzekeraar geeft punten voor volgen kwaliteitsindicator

Verzekeraar (VGZ) hanteert de kwaliteitsindicator van de KNMP als richtlijn. Er zijn punten verbonden aan het volgen van deze richtlijn en op grond van het totaal van deze punten wordt een apotheek ingedeeld in een kwaliteitsklasse. Deze klasse bepaalt mede de hoogte van de vergoedingen die de apotheek ontvangt. VGZ neemt de mate van de vervanging van amitriptyline door nortriptyline bij patiënten boven de 70 mee bij het toekennen van punten.18 

Anticholinerge belasting

Anticholinerge geneesmiddelen remmen de neurotransmitter acetylcholine door binding aan de muscarinereceptoren. Zij remmen daardoor het parasympatische zenuwstelsel.4 Anticholinerge effecten zijn onder andere droge mond, obstipatie, urineretentie en verwardheid. Met name bij ouderen kan het gebruik van meerdere geneesmiddelen met een anticholinerge werking perifere of centrale effecten veroorzaken. 30 tot 50% van de geneesmiddelen die aan ouderen wordt voorgeschreven, heeft enige mate van anticholinerge werking.19 De mogelijkheid tot kwantificering van de anticholinerge belasting is beperkt. Volgens een Cochrane review uit 2021 zijn er aanwijzingen dat er een verband is tussen anticholinerge belasting en cognitieve achteruitgang bij ouderen.20 


  1. SFK. Apotheken scoren beter op de nortriptyline-indicator. Pharm Weekbl. 2019;154(24):6. Via: https://www.sfk.nl/publicaties/PW/2019/apotheken-scoren-beter-op-nortriptyline-indicator 
  2. NHG, NVKG, OMS. Multidisciplinaire richtlijn Polyfarmacie bij ouderen 2019.
    Via: https://richtlijnen.nhg.org//files/2021-02/2021-02-02%20%20Eindversie%20MDR%20Polyfarmacie.pdf. Geraadpleegd op 23-12-2022
  3. NHG, KNMP, EPHOR. STOP-START-criteria versie 2021. Via: https://richtlijnen.nhg.org//files/2021-03/STOP-START-NL-criteria%20versie%202021.pdf. Geraadpleegd op 24-10-2022
  4. Zorginstituut Nederland. Farmacotherapeutisch Kompas. Via: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/. Geraadpleegd op 17-11-2022
  5. KNMP. Kwaliteitsindicatoren Farmacie, openbare apothekern 2021. Via: https://www.knmp.nl/sites/default/files/2022-03/Indicatorengids%20Openbare%20apotheken%202021.pdf. Geraadpleegd op 27-10-2022
  6. Liu WQ, Kanungo A, Toth C. Equivalency of tricyclic antidepressants in open-label neuropathic pain study. Acta Neurol Scand. 2014 Feb;129(2):132-41. doi: 10.1111/ane.12169. Epub 2013 Aug 13. PMID: 23937282.
  7. Lisibach A, Benelli V, Ceppi MG, Waldner-Knogler K, Csajka C, Lutters M. Quality of anticholinergic burden scales and their impact on clinical outcomes: a systematic review. Eur J Clin Pharmacol. 2021 Feb;77(2):147-162. doi: 10.1007/s00228-020-02994-x. Epub 2020 Oct 3. PMID: 33011824; PMCID: PMC7803697.
  8. Claassen N, Groeneweg BF, Heineman H, Kool M, Kurver MJ, Magnee T, et al. NHG-Standaard Depressie. Versie 3.2, laatst herzien september 2022. Via: https://richtlijnen.nhg.org/files/pdf/54_Depressie_september-2022.pdf. Geraadpleegd op 04-11-2022.
  9. NVZA. Therapeutic drug monitoring monografieën van tricyclische antidepressiva. 5 januari 2015. Via: https://tdm-monografie.org/tca-tricyclische-antidepressiva/. Geraadpleegd op 02-11-2022.
  10. EPHOR. Geneesmiddelrapport amitriptyline. Februari 2019. Via: https://ephor.nl/wp-content/uploads/amitriptyline-feb-2019.pdf. (oude site). Geraadpleegd op 27-10-2022. Via: http://ephorapp.nl/  (nieuwe app). Geraadpleegd op 14-01-2023
  11. EPHOR. Geneesmiddelrapport nortriptyline. Mei 2019. Via: https://ephor.nl/wp-content/uploads/nortriptyline-mei-2019.pdf. (oude site). Geraadpleegd op 27-10-2022. Via: http://ephorapp.nl/ (nieuwe app). Geraadpleegd op 14-01-2023
  12. Chew ML, Mulsant BH, Pollock BG, Lehman ME, Greenspan A, Mahmoud RA, Kirshner MA, Sorisio DA, Bies RR, Gharabawi G. Anticholinergic activity of 107 medications commonly used by older adults. J Am Geriatr Soc. 2008 Jul;56(7):1333-41. doi: 10.1111/j.1532-5415.2008.01737.x. Epub 2008 May 26. PMID: 18510583.
  13. Boustani M, Campbell N, Munger S et al. Impact of anticholinergics on the aging brain: a review and practical application. Aging Health 2008;4:311-20.
  14. Kiesel EK, Hopf YM, Drey M. An anticholinergic burden score for German prescribers: score development. BMC Geriatr. 2018 Oct 11;18(1):239. doi: 10.1186/s12877-018-0929-6. PMID: 30305048; PMCID: PMC6180424.
  15. Butterhoff-Terlingen MH, Stuffken R, Egberts AC, Heerdink  ER, van Marum RJ, Kalisvaart KJ. Vergelijking van meetmethoden voor anticholinerge belasting door geneesmiddelen en de relatie met delier bij ouderen die een heupoperatie ondergaan. Pharmaceutisch Weekblad Wetenschappelijk Platform 2009;3(10):178-82.
  16. Tristancho-Pérez Á, Villalba-Moreno Á, Santos-Rubio MD, Belda-Rustarazo S, Santos-Ramos B, Sánchez-Fidalgo S. Concordance Among 10 Different Anticholinergic Burden Scales in At-Risk Older Populations. J Patient Saf. 2022 Jun 1;18(4):e816-e821. doi: 10.1097/PTS.0000000000000929. Epub 2021 Oct 22. PMID: 34693926; PMCID: PMC9162063.
  17. Website Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd. Onderdeel ‘Apotheken’. Via: https://www.igj.nl/zorgsectoren/eerstelijnszorg/apotheken. Geraadpleegd op 20-01-2023.
  18. Coöperatie VGZ. Toelichting apotheekprofielen 2023. Via: https://www.cooperatievgz.nl/zorgaanbieders/farmaceutische-zorg/inkoopbeleid/#apotheekprofielen. Geraadpleegd op 30-12-2022.
  19. Nishtala PS, Salahudeen MS, Hilmer SN. Anticholinergics: theoretical and clinical overview. Expert Opin Drug Saf. 2016 Jun;15(6):753-68. doi: 10.1517/14740338.2016.1165664. Epub 2016 Mar 30. PMID: 26966981. 
  20. Taylor-Rowan M, Edwards S, Noel-Storr AH, McCleery J, Myint PK, Soiza R, Stewart C, Loke YK, Quinn TJ. Anticholinergic burden (prognostic factor) for prediction of dementia or cognitive decline in older adults with no known cognitive syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2021 May 5;5(5):CD013540. doi: 10.1002/14651858.CD013540.pub2. PMID: 34097766; PMCID: PMC8169439.

Auteurs

  • dr Leo M.L. Stolk, ziekenhuispotheker n.p., klinisch farmacoloog n.p., epidemioloog n.p.
  • dr Feikje van Stiphout, internist en klinisch farmacoloog
  • Rob M. Lek, apotheker