Samenvatting
Onlangs is Drovelis®, een pil met het nieuwe oestrogeen estetrol, door het EMA op de Europese markt toegelaten. De betrouwbaarheid van deze combinatiepil met drospirenon is niet in gecontroleerde studies onderzocht. Ook ontbreekt een vergelijking met de combinatiepil met 30 µg ethinylestradiol en 150 µg levonorgestrel die in Nederland als eerste keuze wordt aangeraden. In onderzoek naar de biomarkers die tromboserisico voorspellen, lijkt de nieuwe combinatie een licht voordeel te hebben ten opzichte van de eerstekeuzepil. Het daadwerkelijke tromboserisico is nog niet onderzocht in langlopend gecontroleerd onderzoek. Vanwege de ontbrekende informatie over zowel betrouwbaarheid als tromboserisico is Drovelis® nog geen alternatief voor de standaard eerste- en tweedekeuzecombinatiepillen.
Ge-Bu Plaatsbepaling
Wat is het standpunt van het Ge-Bu?
- Er is geen gecontroleerd onderzoek gedaan naar de betrouwbaarheid van estetrol/drospirenon ten opzichte van een combinatiepil met ethinylestradiol.
- Over enig voordeel met betrekking tot bloedingspatronen of cycluscontrole is op basis van de huidige onderzoeken geen uitspraak te doen.
- Het tromboserisico van estetrol/drospirenon ten opzichte van de bestaande combinatiepillen is nog niet in te schatten vanwege het ontbreken van onderzoek hiernaar.
- Er is geen enkele reden om de voorkeur uit te spreken voor de nieuwe combinatiepil met estetrol ten opzichte van de bestaande combinatiepillen waarmee veel meer ervaring is opgedaan.
Nieuw oestrogeen
In mei 2021 zijn in Europa twee nieuwe combinatiepillen geregistreerd met een combinatie van het oestrogeen estetrol en het progestageen drospirenon.1,2 Deze pil zal in Nederland waarschijnlijk op de markt worden gebracht met de merknaam Drovelis®. Estetrol is een oestrogeen dat door de menselijke foetus wordt geproduceerd tijdens de zwangerschap en in hoge concentraties voorkomt in het bloed van kind en moeder.3
Volgens een ‘advertorial’ van de registratiehouder Gedeon Richter is “Estretol een natuurlijk hormoon en is het eerste oestrogeen dat een selectieve activiteit in weefsels vertoont, een zogenaamde NEST (Natural Estrogen, with Selective action in Tissues)”. Estetrol zou in tegenstelling tot andere oestrogenen een blokkerende werking hebben op de oestrogeenreceptor op de celmembranen. In theorie zou het daarmee een lager tromboserisico hebben en een lager risico op bijvoorbeeld borstkanker. De term ‘natuurlijk’ wordt vaak gebruikt om te suggereren dat een product veiliger zou zijn. De theorieën rondom een verminderd tromboserisico zijn echter nog niet getoetst in observationeel onderzoek naar estetrol in combinatie met drospirenon.
In dit artikel worden de betrouwbaarheid, het bloedingspatroon en het tromboserisico van de combinatie estetrol/drospirenon besproken.
Estetrol
Estetrol is een humaan oestrogeensteroïde en wordt tijdens de zwangerschap geproduceerd door de foetale lever. Het bereikt de maternale bloedsomloop via de placenta. De fysiologische functie van estetrol is onbekend. Omdat estetrol vier hydroxylgroepen heeft, wordt het in de literatuur vaak aangeduid met E4.3
Estetrol heeft antigonadotrope activiteit en verlaagt voornamelijk de spiegel van het follikelstimulerend hormoon (FSH). Het wordt na inname snel opgenomen in het bloed. Het bindt niet aan het ‘sex hormone binding globulin’ (SHBG) en dit betekent dat het tromboserisico in theorie lager zou zijn dan bij pillen met ethinylestradiol (zie Achtergrondinformatie). De halfwaardetijd van estetrol is ongeveer 24 uur, en het wordt voor het grootste deel uitgescheiden via de urine (69%).2
Drovelis®
Volgens een persbericht van de ontwikkelaar van estetrol zal de combinatiepil in Europa door Gedeon Richter onder de merknaam Drovelis® worden verkocht.4 Dit product is op het moment van verschijnen van dit artikel nog niet in Nederland op de markt. Drovelis® is samengesteld uit 15 mg estetrol(monohydraat) (overeenkomend met 14,2 mg estetrol) en 3 mg drospirenon. Het middel is verkrijgbaar in strips met 28 tabletten (24 roze actieve tabletten en 4 witte placebotabletten).2 In de Verenigde Staten is dit middel al op de markt onder de naam Estelle®.
Richtlijn anticonceptie
De recente richtlijn van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) stelt de combinatiepil met levonorgestrel 150 µg en ethinylestradiol 30 µg als eerste keuze voor een combinatiepil bij anticonceptie. Volgens de richtlijn is het belangrijk bij de keuze van een combinatiepil rekening te houden met de betrouwbaarheid, het gebruiksgemak en daarmee samenhangend eventuele wensen over het te verwachten bloedverlies en het risico op ernstige bijwerkingen, zoals veneuze trombo-embolieën.5 De bestaande combinatiepil met drospirenon als progestageen is geen eerste of tweede keus. Deze combinatiepil valt in de groep hormonale anticonceptiva waarbij het risico op trombose is toegenomen ten opzichte van het risico bij de eerste- of tweedekeuzepillen.
Onderzoek naar de betrouwbaarheid
In onderzoek wordt de betrouwbaarheid van een anticonceptivum bepaald in een specifieke onderzoekspopulatie. De betrouwbaarheid van anticonceptiva is echter afhankelijk van psychologische en sociologische factoren zoals onderwijs en economische status. Gerandomiseerd onderzoek is daardoor kostbaar en ingewikkeld. Het meest haalbare alternatief is dan ook gecontroleerd observationeel onderzoek waarbij twee combinatiepillen met elkaar worden vergeleken binnen een bepaalde populatie.
De betrouwbaarheid van anticonceptiva kent drie verschillende uitkomstmaten, de Pearl-index, het WHO-effectiviteitscijfer en de ‘lifetime’-tabel (zie kader). De lifetime-tabel houdt rekening met de variabiliteit in betrouwbaarheid van het anticonceptiemiddel in de loop van de tijd en is daarmee goed te gebruiken in onderzoek.
De betrouwbaarheid van estetrol/drospirenon is uitsluitend onderzocht in twee open-label, niet-gecontroleerde, fase 3-studies (effectiviteitsstudies) in Europa en Noord-Amerika. Er zijn geen effectiviteitsgegevens bekend uit gecontroleerd observationeel onderzoek tussen 15 mg estetrol/3 mg drospirenon en de in Nederland als eerste keuze aangemerkte combinatiepil met 30 µg ethinylestradiol en 150 µg levonorgestrel.
Pearl-index
De Pearl-index geeft aan hoeveel zwangerschappen er optreden als de genoemde methode gedurende 100 vrouwenjaren wordt gebruikt. Een ‘vrouwenjaar’ is 12 maanden ofwel 13 cycli van gemiddeld 28 dagen. De Pearl-index meet dus voor 1.300 cycli het aantal zwangerschappen. Een Pearl-index van 2 betekent in theorie dat van de 100 vrouwen die een bepaalde vorm van geboorteregeling gedurende 1 jaar gebruiken, twee vrouwen zwanger worden.
WHO-effectiviteitscijfer
Het WHO-effectiviteitscijfer is gebaseerd op het aantal zwangerschappen dat optreedt als een bepaalde methode door 100 vrouwen consistent en correct gedurende 1 jaar wordt gebruikt (‘perfect use’). De WHO geeft aan dat bij ‘perfect use’ het effectiviteitscijfer voor de combinatiepil 0,3 is.6
‘Lifetime’-tabel
Het WHO-effectiviteitscijfer en de Pearl-index hebben als nadeel dat geen rekening wordt gehouden met de variabiliteit in de betrouwbaarheid van het anticonceptivum. Zo daalt de Pearl-index bij het gebruik van de combinatiepil na verloop van tijd omdat de kans op zwangerschap in de eerste maanden hoger is. Vergelijkingen zijn daarom niet optimaal. Om een dergelijk probleem te voorkomen, wordt de ‘lifetime’-tabel toegepast waarbij het zwangerschapsgetal per maand van anticonceptivumgebruik kan worden berekend. Het cumulatieve resultaat over een bepaalde periode van de ene methode kan betrouwbaarder met een andere methode worden vergeleken.
Europees onderzoek
De eerste registratiestudie, uitgevoerd in Europa en Rusland, had als doel het bepalen van de effectiviteit van estetrol/drospirenon in het voorkomen van zwangerschappen bij heteroseksueel actieve vrouwen van 18 tot 35 jaar.7 De primaire uitkomstmaat was de Pearl-index van estetrol/drospirenon. Deze vrouwen gebruikten de combinatiepil gedurende een jaar, overeenkomend met 13 cycli van 28 dagen.
Van de 1.353 vrouwen met de leeftijd tussen 18 en 35 jaar die de studie begonnen, hebben 1.052 (77,8%) de volledige studie afgerond. Zeven vrouwen zijn zwanger geworden, van twee vrouwen is de geschatte conceptiedatum echter vastgesteld voordat de studie begon. De ‘lifetime’-calculatie is de algemeen geaccepteerde manier om de kans op zwangerschap tijdens een anticonceptie vast te stellen.8 Deze is in deze studie 0,45% (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,19-1,09). De Pearl-index op deze vijf zwangerschappen is in deze groep 0,47 (0,15-1,11).7 De anticonceptierichtlijn van het NHG houdt de WHO-effectiviteitscijfers aan, namelijk het aantal zwangerschappen per 100 vrouwen per jaar bij consistent en correct gebruik van een combinatiepil. Dit is 0,3 voor combinatiepillen.5,6
De uitval in deze studie was 301 van de 1.353 vrouwen van 18 tot 35 jaar. 97 deelneemsters daarvan vielen uit door bijwerkingen die niet waren gerelateerd aan bloedingsproblemen, 47 door bloedingsproblemen. De uitval door intrekken van consent en ‘lost to follow-up’ was respectievelijk 72 en 38.7
Amerikaans onderzoek
De tweede registratiestudie werd uitgevoerd in de Verenigde Staten en Canada en was van opzet grotendeels gelijk aan de eerste registratiestudie.9 Deze studie includeerde echter vrouwen van 16 tot 35 jaar. Primaire uitkomstmaat was de Pearl-index van estetrol/drospirenon.
Van de 1.674 vrouwen met de leeftijd tussen 16 en 35 jaar die de studie begonnen, hebben 899 (53,7%) de volledige studie afgerond. In deze studie werden 26 zwangerschappen gerapporteerd. De ‘lifetime’-calculatie is in deze studie 2,06% (95%BI 1,40 tot 3,04). De Pearl-index op deze 26 zwangerschappen is in deze groep 2,65 (1,73 tot 3,88).
De uitval in deze studie was 848 van de 1.674 vrouwen van 16 tot 35 jaar. 118 daarvan vielen uit door bijwerkingen die niet waren gerelateerd aan bloedingsproblemen, 46 door bloedingsproblemen. De uitval door intrekken van consent en ‘lost to follow-up’ was respectievelijk 166 en 268.9
Beschouwing
Omdat beide fase 3-studies niet gecontroleerd zijn, is het niet mogelijk de betrouwbaarheid van deze nieuwe pil te vergelijken met die van andere orale anticonceptiva. Het hoge aantal uitvallers in beide onderzoeken maakt de resultaten minder robuust. Op basis van het registratieonderzoek verdient de combinatiepil met estetrol nog geen plaats in de richtlijnen, en is het geen alternatief voor de combinatiepillen waarmee al jarenlange ervaring bestaat.
Verschil in Pearl-index
Opvallend is het verschil in Pearl-index dat wordt gevonden in de Europese en de Amerikaanse studie. De auteurs van de Amerikaanse studie geven aan dat deze Pearl-index in de Verenigde Staten in lijn ligt met die van andere anticonceptiva, maar vergelijken deze vervolgens slechts indirect met een pil met een zeer lage dosering (10 µg ethinylestradiol) en een vaginale ring, en niet met een tweede-generatie-anticonceptiepil met een gebruikelijke dosis, zoals een pil met 30 µg ethinylestradiol en 150 µg levonorgestrel.9 In een Amerikaans cohortonderzoek uit 2011 wordt voor een pil met 20 µg ethinylestradiol en 3 mg drospirenon (24 dagenregime) een ‘lifetime’-calculatie gevonden van 2,1% (1,7 tot 2,4) en een Pearl-index van 1,6 (1,4 tot 1,9).10
Andere studies laten inderdaad een voor de Verenigde Staten in de loop der jaren oplopende Pearl-index zien, die hoger ligt dan de Pearl-index die door de WHO wordt aangegeven voor de combinatiepil.6 Mogelijk dat de hogere zwangerschapscijfers in de Verenigde Staten worden veroorzaakt door verschillen in het gezondheidszorgsysteem en het daarmee samenhangende minder ‘perfecte’ gebruik van orale anticonceptie in de Verenigde Staten.11
Onderzoek naar het bloedingspatroon
Tromboserisico
Gebruik van hormonale anticonceptiva is geassocieerd met een verhoogd risico op veneuze trombose. Naast factoren zoals leeftijd, roken of obesitas kan de dosis van het oestrogeen en het type progestageen in de combinatiepil het risico op trombose beïnvloeden. Voor nieuw ontwikkelde combinatiepillen zijn veelal geen gegevens uit gecontroleerd onderzoek beschikbaar aangezien de incidentie van veneuze trombose bij jonge vrouwen laag is (ca. 1/10.000 vrouwen per jaar). Er zijn dus grote observationele studies met een lange follow-up vereist voor exacte schattingen van het relatieve risico ten opzichte van de bestaande anticonceptiepillen. Dit geldt ook voor de combinatiepil met 15 mg estetrol en 3 mg drospirenon.
Er kan echter al in een vroeger stadium, in de periode tussen introductie van een nieuw middel en de publicatie van onderzoeksresultaten gebaseerd op harde uitkomstmaten, worden gekeken naar de effecten van nieuwe anticonceptiepillen op het stollingssysteem. Bestaande combinatiepillen hebben een protrombotisch effect via activatie van verschillende stollingsfactoren. Het netto effect hiervan op het risico op veneuze trombose is echter moeilijk in te schatten. De APC (geactiveerd proteïne C)-resistentietest is ontwikkeld om een totaalbeeld te geven van de stollingsneiging van een individu. Zoals eerder beschreven in het Ge-Bu kunnen ‘thrombin generation-based’-APC-resistentietesten gebruikt worden om het relatieve tromboserisico ten opzichte van beschikbare preparaten in te schatten, al veel eerder dan resultaten van grootschalig klinisch onderzoek op harde eindpunten beschikbaar zijn.14 De veiligheid van verschillende orale en niet-orale hormonale anticonceptiva kunnen daarmee in eerste aanleg worden geëvalueerd.
Onderzoek naar het tromboserisico van estetrol/drospirenon
In twee studies werd het mogelijke effect van de combinatiepil met estetrol en drospirenon op het stollingssysteem onderzocht. Er werd gekeken naar het effect op individuele stollingsfactoren, SHBG-spiegels, D-dimeer-spiegels en de APC-resistentietest (zie Achtergrondinformatie) bij jonge, gezonde vrouwelijke vrijwilligers.15,16
Fase-2 studie
De oudste studie is een niet-gerandomiseerde open-label ‘dose finding’ (fase 2)-studie.15 In deze studie werden combinatiepillen met een lage dosis (5 of 10 mg) estetrol met drospirenon vergeleken met een laaggedoseerde combinatiepil met 20 µg ethinylestradiol en 3 mg drospirenon bij in totaal 48 vrouwen. Relatieve veranderingen na gebruik van drie cycli ten opzichte van baseline op individuele stollingsfactoren, SHBG- en APC-resistentie waren meer uitgesproken bij gebruik van ethinylestradiol/drospirenon dan bij gebruik van estetrol/drospirenon. De gebruikte sterktes van estetrol in deze studie waren echter lager dan de dosis zoals deze is geregistreerd en dus moeilijk te vertalen naar het tromboserisico van 15 mg estetrol/3 mg drospirenon in de klinische praktijk.15
Gerandomiseerd geblindeerd onderzoek
Een pil met 15 mg estetrol en 3 mg drospirenon werd in een gerandomiseerde geblindeerde studie bij in totaal 101 vrouwen vergeleken met twee bestaande preparaten met 30 µg ethinylestradiol en 150 µg levonorgestrel (eerste keuze in Nederland) en 20 µg ethinylestradiol en 3 mg drospirenon.16 Voor het effect van het oestrogeen, onafhankelijk van het progestageen, is de vergelijking van estetrol/drospirenon met ethinylestradiol/drospirenon interessant. Beide preparaten hebben een effect op de stolling wanneer na zes cycli de individuele stollingsfactoren, SHBG-spiegels en APC-resistentie vergeleken worden met baselinegegevens. Na zes cycli lijken er geen duidelijke verschillen te zijn tussen de twee preparaten wanneer naar individuele stollingsfactoren wordt gekeken. De combinatiepil met ethinylestradiol lijkt op de laboratoriumparameters D-dimeer- en SHBG-spiegels en op APC-resistentie een groter effect te hebben dan de combinatiepil met estetrol.
Bij de vergelijking tussen de combinatiepil met 30 µg ethinylestradiol en 150 µg levonorgestrel en de pil met estetrol/drospirenon zijn de verschillen klein en wordt na 6 cycli enkel een licht protrombotisch effect gezien van de combinatie ethinylestradiol/levonorgestrel op APC-resistentie. De resultaten van deze vergelijking suggereren dat estetrol een kleiner protrombotisch effect heeft dan ethinylestradiol. Het effect op het stollingssysteem lijkt vergelijkbaar. Hoe zich dit vertaalt in het risico op veneuze trombose moet echter nog worden onderzocht.
Beschouwing
Onderzoek naar het tromboserisico gebaseerd op harde uitkomstmaten ontbreekt vooralsnog. Op basis van surrogaatparameters (laboratoriumparameters D-dimeer- en SHBG-spiegels en op APC-resistentie) lijkt de combinatie estetrol/drospirenon in het voordeel te zijn ten opzichte van de combinatie ethinylestradiol met levonorgestrel. Het is onduidelijk in hoeverre de verschillen ook gepaard gaan met een feitelijk verschil in tromboserisico. Daarom is er voorlopig geen aanleiding om de voorkeur te geven aan de combinatiepil met estetrol boven de combinatiepillen waarmee meer ervaring is opgedaan.
Overige bijwerkingen
Volgens het registratiedossier zijn de meest voorkomende bijwerkingen metrorragie (4,3%), hoofdpijn (3,2%), acne (3,2%), vaginale bloeding (2,7%) en menstruatieklachten (2,4%). Daarnaast komen stemmingswisselingen, libidoproblemen, buikpijn, misselijkheid, pijn in de borsten en gewichtsschommelingen voor met een frequentie tussen de 1 en 10%.2
Interacties/contra-indicaties
Het registratiedossier meldt dezelfde contra-indicaties en interacties als gelden voor de andere combinatiepillen met een oestrogeen en progestageen.2 Bekende contra-indicaties zijn geslachtsafhankelijke tumoren zoals borstkanker, endometriumhyperplasie, bestaand risico op trombose, leveraandoeningen.17 Bekende klinisch relevante interacties zijn onder meer die met de CYP3A4-inductoren, HIV-medicatie, galzuurbindende harsen en lamotrigine.17
Achtergrondinformatie
Testen tromboserisico
APC-resistentietest
De 'thrombin generation-based APC-resistance'-test geeft een indicatie van de verminderde gevoeligheid voor de antistollende werking van geactiveerd proteïne C (APC). De test meet het effect van APC op de totale tijd die nodig is voor de formatie van trombine in plasma. Verminderde gevoeligheid, ofwel grote APC-resistentie is geassocieerd met een verhoogd risico op trombose.14,18
D-dimeertest
De D-dimeertest meet de hoeveelheid van deze stof in het bloed. D-dimeer is een verbinding die vrijkomt bij de afbraak van fibrine. De aanwezigheid van D-dimeren in het bloed duidt er op dat er stolsels in het bloed aanwezig zijn (geweest). Hogere concentraties D-dimeer zijn geassocieerd met een groter risico op veneuze trombose.19
SHBG-test
De ‘sex hormone binding globulin’ (SHBG)-concentratie is een marker voor het tromboserisico van hormonale anticonceptiva. SHBG-concentraties bleken positief te zijn geassocieerd met resistentie voor APC.20 Meer APC-resistentie is geassocieerd met een verhoogd risico op trombose.14
Onderzoeksdetails
Gemzell-Danielson 2021 7
Opzet: niet-gecontroleerd open-label fase 3-registratieonderzoek in meerdere onderzoekscentra
Insluitingscriteria: gezonde vrouwen in de leeftijd tussen 18 en 50 jaar, seksueel actief, regelmatige menstruele cyclus en BMI ≤ 35
Belangrijke uitsluitingscriteria: categorie 3 en 4 van ‘World Health Organization medical eligibility criteria’ voor combinatie-anticonceptiepillen zoals rokers ≥ 35 jaar, veneuze trombose en/of arteriële ziekte in anamnese of hypertensie
Interventie: 15 mg estetrol/3 mg drospirenon gedurende 13 cycli
Primair(e) eindpunt(en) en looptijd: effectiviteit (Pearl-index) bij vrouwen tussen 18 en 35 jaar. De looptijd was 13 cycli van 28 dagen
Beoogd patiëntenaantal en power: er waren 1.350 vrouwen in de leeftijdscategorie 18 tot 35 jaar nodig om aan de criteria voor betrouwbaarheid van anticonceptiva te voldoen met de aanname dat 90% van de cycli ‘at risk’ zou zijn en dat 30% van de deelnemers zou uitvallen
Aantal ingesloten patiënten en patiëntenkenmerken: er werden 1.353 vrouwen van 18 tot 35 jaar ingesloten, 1.052 daarvan maakten de volledige 13 cycli af. Het gemiddelde BMI was 22,9, gemiddelde leeftijd 25 jaar
Trialregistratie: clinicaltrials.gov: NCT02817828
Financiering: Estetra SRL (bedrijf gelieerd aan Mithra Pharmaceuticals)
Belangenverstrengeling: 9 van de 10 auteurs
Creinin 2021 9
Opzet: niet-gecontroleerd open-label fase 3-registratieonderzoek in meerdere onderzoekscentra
Insluitingscriteria: gezonde vrouwen in de leeftijd tussen 16 en 50 jaar, seksueel actief, regelmatige menstruele cyclus en BMI ≤ 35
Belangrijke uitsluitingscriteria: categorie 3 en 4 van ‘World Health Organization medical eligibility criteria’ voor combinatie-anticonceptiepillen zoals rokers ≥ 35 jaar, veneuze trombose en/of arteriële ziekte in anamnese of hypertensie
Interventie: 15 mg estetrol/3 mg drospirenon gedurende 13 cycli
Primair(e) eindpunt(en) en looptijd: effectiviteit (Pearl-index) bij vrouwen tussen de 16 en 35 jaar. De looptijd was 13 cycli van 28 dagen
Beoogd patiëntenaantal en power: het benodigde aantal vrouwen tussen de 16 en 35 jaar werd geschat op 2.000 gebaseerd op de criteria van de FDA en de aanname dat 80% van de cycli ‘at risk’ zouden zijn en rekening houdend met 45% uitval en een Pearl-index rond de 1
Aantal ingesloten patiënten en patiëntenkenmerken: 1.674 vrouwen van 16-35 jaar, 899 vrouwen rondden de volledige 13 cycli af. Het gemiddelde BMI was 25,8, gemiddelde leeftijd 25,8 jaar, 1.531 van de totale hoeveelheid vrouwen kwamen uit de Verenigde Staten
Trialregistratie: niet vermeld
Financiering: Estetra SRL (bedrijf gelieerd aan Mithra Pharmaceuticals)
Belangenverstrengeling: 8 van de 9 auteurs
Literatuurreferenties
- EMA. Productinformatie Lydisilka®. Via: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/lydisilka-epar-product-information_nl.pdf. Geraadpleegd op 20-09-2021.
- EMA. Productinformatie Drovelis®. Via: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/drovelis-epar-product-information_nl.pdf. Geraadpleegd op 20-09-2021.
- Visser M, Coelingh Bennink HJ. Clinical applications for estetrol. J Steroid Biochem Mol Biol. 2009 Mar;114(1-2):85-9. doi: 10.1016/j.jsbmb.2008.12.013.
- Persbericht Pantarhei Oncology. Goedkeuring Europese Commissie voor anticonceptiepil met E4. 21 mei 2021.Via: https://www.pantarheioncology.nl/wp-content/uploads/2021/05/Persbericht-EC-geeft-goedkeuring-E4-May-21-2021.pdf. Geraadpleegd op 28-09-2021.
- Barnhoorn PC, Bruinsma ACA, Bouma M, Damen Z, De Swart SM, Koetsier MJE, et al. NHG-Standaard Anticonceptie, versie 2.2, mei 2020. Via: https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/anticonceptie. Geraadpleegd op 20-09-2021.
- World Health Organization (WHO). Family planning/contraception methods. 22 juni 2020. Via: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/family-planning-contraception. Geraadpleegd op 28-09-2021.
- Gemzell-Danielsson K, Apter D, Zatik J, Weyers S, Piltonen T, Suturina L, et al. Estetrol-Drospirenone combination oral contraceptive: a clinical study of contraceptive efficacy, bleeding pattern and safety in Europe and Russia. BJOG. 2021 Jul 10. doi: 10.1111/1471-0528.16840. Epub ahead of print.
- Steiner M, Dominik R, Trussell J, Hertz-Picciott I. Measuring contraceptive effectiveness: a conceptual framework. Obstet Gynecol. 1996 Sep;88(3 Suppl):24S-30S. doi: 10.1016/0029-7844(96)00251-7.
- Creinin MD, Westhoff CL, Bouchard C, Chen MJ, Jensen JT, Kaunitz AM, et al. Estetrol-drospirenone combination oral contraceptive: North American phase 3 efficacy and safety results. Contraception. 2021 Sep;104(3):222-228. doi: 10.1016/j.contraception.2021.05.002.
- Dinger J, Do Minh T, Buttmann N, Bardenheuer K. Effectiveness of oral contraceptive pills in a large U.S. cohort comparing progestogen and regimen. Obstet Gynecol. 2011 Jan;117(1):33-40. doi: 10.1097/AOG.0b013e31820095a2.
- Trussell J, Portman D. The creeping Pearl: Why has the rate of contraceptive failure increased in clinical trials of combined hormonal contraceptive pills? Contraception. 2013 Nov;88(5):604-10. doi: 10.1016/j.contraception.2013.04.001.
- Apter D, Zimmerman Y, Beekman L, Mawet M, Maillard C, Foidart JM, Coelingh Bennink HJ. Bleeding pattern and cycle control with estetrol-containing combined oral contraceptives: results from a phase II, randomised, dose-finding study (FIESTA). Contraception. 2016 Oct;94(4):366-73. doi: 10.1016/j.contraception.2016.04.015.
- Zorginstituut Nederland. GIP-databank. Via: https://www.gipdatabank.nl/. Geraadpleegd op 28-9-2021.
- Van Hylckama-Vlieg A. Werkzaamheid en bijwerkingen van hormonale anticonceptiva. Gebu. 2011;45(2):23-24.
- Kluft C, Zimmerman Y, Mawet M, Klipping C, Duijkers IJM, Neuteboom J, et al. Reduced hemostatic effects with drospirenone-based oral contraceptives containing estetrol vs. ethinyl estradiol. Contraception. 2017 Feb;95(2):140-147. doi: 10.1016/j.contraception.2016.08.018.
- Douxfils J, Klipping C, Duijkers I, Kinet V, Mawet M, Maillard C, et al. Evaluation of the effect of a new oral contraceptive containing estetrol and drospirenone on hemostasis parameters. Contraception. 2020 Dec;102(6):396-402. doi: 10.1016/j.contraception.2020.08.015.
- Informatorium Medicamentorum. Den Haag: KNMP, 2021. Via: https://kennisbank.knmp.nl/login?destination=. Geraadpleegd op 28-10-2021.
- Van Vliet HAAM. Hormonal contraceptives: effectiveness and adverse effects. Doctoral thesis 2010. p. 17. Via: https://scholarlypublications.universiteitleiden.nl/access/item%3A2877288/view. Geraadpleegd op 20-09-2021.
- Wang H, Rosendaal FR, Cushman M, van Hylckama Vlieg A. D-dimer, thrombin generation, and risk of a first venous thrombosis in the elderly. Res Pract Thromb Haemost. 2021 Jun 21;5(5):e12536. doi: 10.1002/rth2.12536.
- Van Vliet HA, Frolich M, Christella M, Thomassen LG, Doggen CJ, Rosendaal FR, et al. Association between sex hormone-binding globulin levels and activated protein C resistance in explaining the risk of thrombosis in users of oral contraceptives containing different progestogens. Hum Reprod. 2005 Feb;20(2):563-8. doi: 10.1093/humrep/deh612.