In het kort Lees artikel

Nieuwe geneesmiddelen voor migraineprofylaxe

Steeds minder een hoofdpijndossier?


Samenvatting

Door de ontdekking van de rol van ‘calcitonin gene-related peptide’ (CGRP) bij het ontstaan van migraine konden nieuwe geneesmiddelen voor de behandeling van migraine worden ontwikkeld. De monoklonale CGRP-antagonisten erenumab, fremanezumab en galcanezumab zijn inmiddels geregistreerd voor migraineprofylaxe. Deze middelen zijn even effectief als de tot nu gebruikte geneesmiddelen, zoals propranolol, metoprolol, topiramaat, valproïnezuur en botuline A toxine. Het aantal patiënten dat meer dan 50% vermindering van het aantal migrainedagen per maand ervaart, neemt ongeveer met een factor 2,5 toe, van ongeveer 20 naar ongeveer 50 per 100 patiënten. De CGRP-antagonisten, eenmaal per maand of kwartaal per injectie toegediend, geven minder bijwerkingen dan de tot nu toe gebruikte geneesmiddelen. Het gebruik van de CGRP-antagonisten wordt in nieuwe migrainerichtlijnen voorgesteld bij patiënten bij wie meer dan twee klassieke preventieve therapieën hebben gefaald. De nieuwe middelen zijn echter zeer duur in vergelijking met de tot nu toe gebruikte middelen en worden daarom alleen voor een specifieke doelgroep vergoed.

CME-toets 
Bij dit artikel horen geaccrediteerde toetsvragen (i.s.m. NTvG CME).
Maak toets


Wat is het standpunt van het Ge-Bu?
  • De CGRP-antagonisten erenumab, fremanezumab en galcanezumab verminderen, evenals de klassieke middelen voor migraineprofylaxe, het aantal migrainedagen per maand met één tot twee.
  • De CGRP-antagonisten hebben minder bijwerkingen dan de klassieke middelen voor migraineprofylaxe, waardoor minder patiënten de behandeling staken.
  • Een beperking is dat deze resultaten voornamelijk uit indirect vergelijkend onderzoek komen.
  • De nieuwe middelen zijn duur (ongeveer € 6.000/jaar) en worden onder voorwaarden vergoed voor patiënten met therapieresistente chronische migraine.
  • Naast de klassieke geneesmiddelen voor migraineprofylaxe vormen de CGRP-antagonisten een alternatief voor patiënten met therapieresistente chronische migraine.

De afgelopen jaren zijn er verschillende geneesmiddelen met een nieuw werkingsmechanisme geregistreerd voor de profylaxe van migraine. Deze zogenoemde ‘calcitonine gene-related peptide’-antagonisten verminderen in onderzoek het aantal migrainedagen per maand met één tot twee ten opzichte van placebo. Ze verhogen het percentage patiënten bij wie het aantal migrainedagen per maand met 50% daalt met een factor 2,5, van ongeveer 20 naar ongeveer 50 van de 100 patiënten. Uit langer lopend onderzoek zijn geen ernstige bijwerkingen naar voren gekomen. 

De focus van onderzoek naar de behandeling van migraine heeft zich inmiddels verplaatst van de bloedvaten in de hersenen naar de vasoactieve neuropeptiden zoals CGRP en de in het trigeminovasculaire systeem liggende CGRP-receptoren. Bevindingen uit dit onderzoek hebben geleid tot de ontwikkeling en registratie van geneesmiddelen die de werking van CGRP antagoneren.1 Deze CGRP-antagonisten zijn monoklonale antilichamen die de CGRP-receptor blokkeren (erenumab) of CGRP binden (fremanezumab en galcanezumab). Het zijn injectievloeistoffen die door de patiënt zelf, één keer per maand (fremanezumab 1 keer per maand of 3 maanden) subcutaan worden toegediend. De geregistreerde indicatie is profylaxe van migraine bij volwassenen die tenminste vier migrainedagen per maand hebben.2

Een behandeling met erenumab, fremanezumab of galcanezumab kost ongeveer € 6.000 per jaar. Vanwege deze hoge prijs en de vergelijkbare effectiviteit met de huidige, veel goedkopere geneesmiddelen voor migraineprofylaxe, worden de CGRP-antagonisten alleen vergoed voor patiënten met therapieresistente chronische migraine. 

Migraine

Migraine is een ziekte die bij meer dan één miljard mensen in de wereld voorkomt en de meest voorkomende oorzaak is van verlies aan gezonde levensjaren bij patiënten van 15 tot 49 jaar.3 Het komt driemaal vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. In Nederland hebben 2 miljoen mensen regelmatig last van migraine.4 Het is een chronische, neurologische aandoening, met een periodiek optredende hoofdpijnaanval van 4 tot 72 uur met typische kenmerken zoals unilaterale locatie, pulserende, matige tot ernstige pijn, verergering door fysieke activiteit, misselijkheid/braken, fotofobie, fonofobie, met of zonder aura. Migraine wordt in onderzoeken in twee vormen ingedeeld:5

  • Chronische migraine: 15 of meer dagen hoofdpijn per maand, waarvan minstens 8 dagen migraine, gemeten gedurende 3 maanden. Chronische migraine gaat vaak samen met medicatieovergebruikshoofdpijn (MOH). Er is sprake van MOH wanneer per maand gedurende 15 dagen of meer sprake is van hoofdpijn wanneer ook 15 dagen of meer analgetica worden gebruikt, of 10 dagen of meer triptanen, ergotamine of opiaten worden gebruikt.
  • Episodische migraine: minder dan 15 dagen hoofdpijn per maand, gemeten gedurende 3 maanden. Episodische migraine kan overgaan in chronische migraine.

Pathofysiologie van migraine

Het pathofysiologische mechanisme achter het ontstaan van migraine is complex en nog niet geheel opgehelderd. Bij een migraineaanval worden de neuronen in het perifeer gelegen trigeminovasculaire ganglion door nog onbekende oorzaak geactiveerd tot het afgeven van onder meer CGRP. Deze afgifte veroorzaakt de neurogene inflammatie (dilatatie van de intracraniële arteriën en extravasatie), die leidt tot de migrainepijn.

Klassieke preventieve behandeling

In de praktijk blijkt dat slechts één op de drie daarvoor in aanmerking komende patiënten preventief wordt behandeld.6 Gemiddeld verlagen de klassieke middelen voor migraineprofylaxe het aantal maandelijkse migrainedagen (MMD’s) met 50% of meer bij 40 tot 45% van de patiënten.7 Na zes maanden gebruikt 25% van de patiënten met chronische migraine deze middelen nog steeds, na 12 maanden is dit nog slechts 14%. Patiënten stoppen vaak met migrainemiddelen vanwege gebrek aan effectiviteit of vanwege bijwerkingen.8

In de herziene richtlijn ‘Hoofdpijn’ van het Nederlands Huisartsen Genootschap NHG)9 en de richtlijn ‘Medicamenteuze behandeling van migraine en MOH’ van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN)4 wordt het instellen van een preventieve behandeling aanbevolen bij patiënten met twee of meer migraineaanvallen per maand. Het NHG kiest voor een lipofiele bètablokker (bij voorkeur metoprolol en propranolol als alternatief) of candesartan (off-label) als eerste keuze. Indien beide niet effectief zijn, kan amitriptyline worden overwogen. De NVN kiest bij episodische migraine, naast een bètablokker of candesartan, voor topiramaat en valproïnezuur (alleen bij mannen vanwege de teratogeniteit) als eerste keuze. Tweede keuze zijn valproïnezuur (bij vrouwen, cave teratogeniteit), flunarizine, amitriptyline en pizotifeen. Bij chronische migraine kan, na behandeling van eventueel aanwezige medicatieovergebruikshoofdpijn worden gestart met topiramaat of valproïnezuur. Indien drie of meer middelen voor migraineprofylaxe niet effectief zijn, is botuline A toxine geïndiceerd. Bij zwangerschap neemt de migrainelast meestal af, zodat preventieve therapie kan worden gestaakt of niet gestart hoeft te worden. De algehele kwaliteit van het bewijs voor effectiviteit van de klassieke migrainemiddelen is laag.4 

Onderzoek met CGRP-antagonisten

Vanaf 2017 zijn er tien gerandomiseerde placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken uitgevoerd met erenumab, fremanezumab of galcanezumab. Deze onderzoeken zijn uitgevoerd volgens de richtlijnen van de International Headache Society (IHS) en zijn verwerkt in systematische reviews met meta-analyse of netwerk meta-analyses. Ook zijn de drie CGRP-antagonisten indirect vergeleken met topiramaat, botuline A toxine en propranolol. Zeer recent is een gerandomiseerd onderzoek met een directe vergelijking tussen erenumab en topiramaat gepubliceerd.10 


In dit artikel worden drie in 2021 gepubliceerde systematische reviews besproken met respectievelijk een netwerk meta-analyse11, een meta-analyse12, een ‘likelihood to help or harm’-analyse13 en een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek waarin erenumab wordt vergeleken met topiramaat.10 De algemene conclusie van deze analyses is dat de CGRP-antagonisten in indirecte vergelijking even effectief zijn als de klassieke middelen voor migraineprofylaxe, maar minder bijwerkingen hebben.

Resultaten netwerk meta-analyse

In de netwerk meta-analyse11 werden 27 gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken geïncludeerd, waarvan drie fase 3-onderzoeken met erenumab14,15,16, drie met fremanezumab17,18,19 en drie met galcanezumab.20,21,22 De overige onderzoeken waren fase 2-onderzoeken. In totaal werden 8.850 patiënten met chronische migraine of episodische migraine behandeld met een CGRP-antagonist en 5.395 met placebo. De gemiddelde leeftijd was ongeveer 40 jaar en ongeveer 80% was vrouw. De primaire uitkomstmaat van de netwerk meta-analyse was de gemiddelde verandering van het aantal maandelijkse migrainedagen (MMD) ten opzichte van de startwaarde.11

In onderstaande tabel zijn de resultaten weergegeven van de daling van het aantal MMD’s, uitgedrukt als gestandaardiseerd gemiddeld verschil (SMD) na 12 weken.

Tabel 1. Verandering van het aantal maandelijkse migrainedagen na 12 weken ten opzichte van de beginwaarde11

CGRP antagonist

Dosering maand

Alle patiënten (SMD [95%BI])

Patiënten met CM (SMD [95%BI])

Patiënten met EM (SMD [95%BI])

Erenumab

70 mg

-0,37 (-0,45 tot -0,29)

-0,40 (-0,51 tot -0,28)

-0,35 (-0,43 tot -0,27)

140 mg

-0,48 (-0,57 tot -0,39)

-0,40 (-0,51 tot -0,28)

-0,52 (-0,61 tot -0,43)

Fremanezumab

225 mg

-0,32 (-0,46 tot -0,19)

-

-0,37 (-0,50 tot -0,24)

675 mg*

-0,35 (-0,46 tot -0,24)

-0,23 (-0,37 tot -0,10)

-0,32 (-0,46 tot -0,19)

Galcanezumab

120 mg

-0,37 (-0,45 tot -0,29)

-0,27 (-0,35 tot -0,18)

-0,40 (-0,53 tot -0,28)

240 mg

-0,27 (-0,36 tot -0,18)

-0,18 (-0,26 tot -0,10)

-0,39 (-0,54 tot-0,24)

CM: chronische migraine; EM: episodische migraine, SMD: gestandaardiseerd gemiddeld verschil, BI: betrouwbaarheidsinterval. * dosering per 3 maanden

Discussie

Uit deze analyse blijkt dat na 12 weken in alle patiëntengroepen het aantal MMD’s het sterkst daalt voor erenumab. De SMD-waarde van -0,40 tot -0,52 voor erenumab duidt op een daling van 1 tot 2 MMD’s bovenop de daling door placebo. Echter, door de overlappende betrouwbaarheidsintervallen zijn geen van de resultaten significant verschillend ten opzichte van elkaar en is de effectiviteit van erenumab niet beter dan de effectiviteit van fremanezumab en galcanezumab. De uitkomsten met de toegepaste doseringen per CGRP-antagonist zijn niet significant verschillend. Daarom heeft de FDA voor galcanezumab op dit moment alleen de 120 mg met oplaaddosis van 240 mg goedgekeurd. Er zijn geen verschillen tussen patiënten met chronische migraine en patiënten met episodische migraine aangetoond. Deze netwerk meta-analyse toont geen klinisch relevante verschillen aan in effectiviteit, gemeten als daling van het aantal MMD’s, tussen de CGRP-antagonisten.

Resultaten meta-analyse

In deze meta-analyse werden erenumab, fremanezumab, galcanezumab en het (nog) niet geregistreerde eptinezumab vergeleken met twee klassieke geneesmiddelen voor migraineprofylaxe, namelijk topiramaat en botuline A toxine.12 Er werden 12 fase 3-14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25 en zeven fase 2-gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken met CGRP-antagonisten geïncludeerd, zeven gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken met topiramaat uit 2001 tot 2006 en zes gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken met botuline A toxine uit 2000 tot 2011. De onderzochte populatie bestond uit 17.763 patiënten met chronische migraine of episodische migraine met een gemiddelde leeftijd van ongeveer 40 jaar. De primaire uitkomstmaat voor de effectiviteit was de verandering in het aantal patiënten bij wie het aantal migrainedagen per maand met 50% daalt (‘responder rate’ 50%, RR50) ten opzichte van de beginwaarde, bepaald en uitgedrukt als ‘odds ratio’ (OR). Een secundaire uitkomstmaat was het percentage patiënten dat voortijdig de behandeling staakte, meestal vanwege de bijwerkingen.12

In tabel 2 zijn de resultaten van de meta-analyse weergegeven. 

Tabel 2. Verandering in het aantal patiënten bij wie het aantal migrainedagen per maand met 50% daalt ten opzichte van de beginwaarde, uitgedrukt als odds ratio (RR50) en het percentage patiënten dat de behandeling staakt12

Migrainemiddel

Alle patiënten (OR [95%BI])

Patiënten met CM (OR [95%BI])

Patiënten met EM (OR [95%BI])

% patiënten dat de behandeling staakt

Erenumab

2,25 (1,69 tot 3,00)

-

-

1,1 tot 3,6

Fremanezumab

2,58 (2,26 tot 2,95)

-

-

1,0 tot 9,1

Galcanezumab

2,41 (2,11 tot 2,75)

-

-

0,9 tot 17,8

Alle CGRP-antagonisten

2,30 (2,11 tot 2,50)

2,36 (2,11 tot 2,63)

2,26 (1,98 tot 2,58)

5,1

Topiramaat

2,70 (1,97 tot 3,69)

22,68 (0,06 tot 8.400) NS

2,57 (1,95 tot 3,40)

29,9

Botuline A toxine

1,28 (0,98 tot 1,67) NS

1,51 (1,10 tot 2,09)

1,14 (0,76 tot 1,70) NS

3,4

CM: chronische migraine; EM: episodische migraine; RR50: responder rate 50%; BI: betrouwbaarheidsinterval; NS: niet significant.

Discussie

Uit deze meta-analyse komt naar voren dat de CGRP-antagonisten en topiramaat een vergelijkbare odds ratio hebben van respectievelijk 2,30 en 2,70 wat betreft het aantal patiënten dat tenminste een 50% reductie van het aantal MMD’s heeft. Dit betekent dat bij behandeling met deze migrainemiddelen de kans dat een patiënt tenminste een halvering van het aantal migrainedagen heeft ongeveer 2,5 keer hoger is dan bij behandeling met placebo. Ook de CGRP-antagonisten onderling laten geen duidelijke verschillen zien. Botuline A toxine is effectiever bij patiënten met chronische migraine en is daarom alleen bij chronische migraine geregistreerd. Het aantal patiënten met topiramaat dat de behandeling staakt vanwege de bijwerkingen is beduidend groter dan bij de andere behandelingen. 

Resultaten ‘Likelihood to help or harm’-analyse

In deze systematische review met ‘likelihood to help or harm’-analyse (LHH) werden de CGRP-antagonisten (inclusief eptinezumab), topiramaat, botuline A toxine en propranolol beoordeeld.13 Alle geïncludeerde studies waren gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken. Drie studies onderzochten de CGRP-antagonisten bij 2.398 patiënten met chronische migraine17,20,25, en zes bij 5.068 patiënten met episodische migraine.14,15,18,21,22,24 Twee studies onderzochten topiramaat bij 365 patiënten met chronische migraine, en vijf bij 1.918 patiënten met episodische migraine. Twee studies onderzochten een behandeling met botuline A toxine bij 1.384 patiënten met chronische migraine en een studie onderzocht propranolol bij 286 patiënten met episodische migraine. De gemiddelde leeftijd was ongeveer 40 jaar en meer dan 80% was vrouw. 

In deze analyse werd de ‘responder rate 50%’ (RR50) omgerekend naar ‘number needed to treat’ (NNT). Daarnaast werd een ‘number needed to harm’ (NNH) berekend van het percentage patiënten met bijwerkingen, ernstige bijwerkingen en bijwerkingen die leiden tot staken van de therapie. Naarmate het quotiënt van NNH en NNT, de zogenaamde LHH, groter was, was de behandeling van migraine effectiever en veiliger dan bij een kleinere LHH. De resultaten van deze LHH-analyse worden vermeld in tabel 3.

Tabel 3. LHH-analyse diverse migrainemiddelen13

Migrainemiddel

NNT CM

NNH CM

LHH CM (NNH/NNT)

NNT EM

NNH EM

LHH EM (NNH/NNT)

Erenumab

-

-

-

5 - 10

71 - 359

7,1 - 64

Fremanezumab

5 - 6

125 - 350

21 - 70

5 - 6

5.665 – 8.527

1.333 – 1.421

Galcanezumab

9

283 – 25.854

31 – 2.873

5

44 - 233

8,8 - 20

CGRP-antagonist

5 - 9

58 – 25.854

11,6 – 2.872

5 - 10

36 – 8.527

4,5 – 1.421

Topiramaat

4 - 13

13 - 21

1,6 - 3,2

4 - 18

3 - 50

0,4 - 2,8

Botuline A toxine

9

38

4,2

-

-

-

Propranolol

-

-

-

5

11

2,2

CM: chronische migraine; EM: episodische migraine; NNT: number needed to treat, 50% responder rate; NNH: number needed to harm voor bijwerkingen die leiden tot staken therapie; LHH: likelihood to help or harm.

Discussie

De NNH van bijwerkingen en ernstige bijwerkingen van topiramaat en propranolol kon bij patiënten met episodische migraine niet worden bepaald, waardoor hier alleen de NNH van de bijwerkingen die leiden tot staken van de therapie wordt besproken. De LHH van de CGRP-antagonisten ligt tussen de 4,5 en 2.872, wat duidt op een gunstige risk-benefit ratio, maar de onderlinge verschillen zijn statistisch niet significant. De LHH’s van topiramaat en botuline A toxine zijn (veel) kleiner dan die van de CGRP-antagonisten. In één onderzoek met topiramaat is de LHH 1 bij een dosering van 100 mg topiramaat en 0,4 bij een dosering van 200 mg, wat betekent dat de patiënt een gelijke of kleinere kans heeft op het bereiken van een 50% reductie in het aantal MMD’s dan een bijwerking die leidt tot het staken van de therapie. Qua effectiviteit (NNT) liggen de preventieve migrainemiddelen niet ver uit elkaar, maar qua bijwerkingen die leiden tot het staken van de therapie (NNH) lijken de CGRP-antagonisten superieur aan topiramaat, botuline A toxine en propranolol, hoewel dit formeel alleen in indirect vergelijkend onderzoek werd aangetoond. 

Effectiviteit van erenumab vergeleken met topiramaat

In dit 24 weken durende gerandomiseerde dubbelblinde fase 4-onderzoek werd de werking en veiligheid van erenumab vergeleken met topiramaat.10 Er werden 777 patiënten (gemiddelde leeftijd 41 jaar, 86% vrouw) met chronische (11%) of episodische migraine gerandomiseerd. In de erenumabgroep kregen de patiënten als startdosering 70 mg (73,5%, bij 42,5% verhoogd naar 140 mg) of een dosering van 140 mg (26,5%) per vier weken. In de topiramaatgroep werd in de eerste zes weken van het onderzoek begonnen met 25 mg per dag en opgetitreerd naar 50 mg (6,9%), 75 mg (17,8%) of 100 mg (75,3%). Het primaire eindpunt was staken van de medicatie als gevolg van bijwerkingen.

Het percentage patiënten dat het primaire eindpunt bereikte, was 10,6% in de erenumabgroep en 38,9% in de topiramaatgroep (relatief risico (RR) 0,27 [95% betrouwbaarheidsinterval (BI)  0,20 tot 0,37]). De bijwerkingen die in de topiramaatgroep bij meer dan 5% van de patiënten voorkwamen, waren paresthesie, concentratiestoornis, moeheid, misselijkheid en duizeligheid. In de laatste drie maanden van het onderzoek bereikte 55,4% van de patiënten in de erenumabgroep en 31,2% van de patiënten in de topiramaatgroep het secundaire eindpunt, een daling van het aantal MMD’s van meer dan 50% (RR 1,78 [1,50 tot 2,11]). 

Uit deze directe vergelijking wordt door de onderzoekers geconcludeerd dat behandeling met erenumab significant minder vaak leidt tot het staken van de therapie dan behandeling met topiramaat. Daarnaast is aangetoond dat erenumab significant beter werkzaam is (gemeten als het aantal patiënten bij wie meer dan 50% daling van het aantal MMD’s optreedt) dan topiramaat. 


Studieopzet en effectiviteit

Uit de drie hier beschreven systematische reviews met (netwerk) meta-analyse of ‘likelihood to help or harm’-analyse komt naar voren dat de nieuwe geneesmiddelen voor migraineprofylaxe (CGRP-antagonisten) een effectiviteit lijken te hebben die vergelijkbaar is met die van de klassieke middelen voor migraineprofylaxe (topiramaat, botuline A toxine en propranolol).11,12,13 Het eerste direct vergelijkend onderzoek tussen erenumab en topiramaat toont een betere werkzaamheid en veiligheid van erenumab ten opzichte van topiramaat aan.10 Tussen de CGRP-antagonisten onderling is geen statistisch significant verschil in werkzaamheid gevonden. Andere gepubliceerde systematische reviews met (netwerk) meta-analyse bevestigen deze resultaten, maar zij moeten toch met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.26,27,28,29,30 De heterogeniteit van de geïncludeerde onderzoeken is van invloed op de resultaten van de meta-analyses. Deze heterogeniteit wordt veroorzaakt door verschillende in- en uitsluitingscriteria (wel of geen eerdere mislukte behandelingen), verschillende toegepaste doseringen en verschillende studielengtes (12 tot 24 weken). Daarnaast zijn de studies van de klassieke middelen voor migraineprofylaxe ouder en van lagere kwaliteit. De in de meta-analyses gebruikte resultaten zijn in het oorspronkelijke onderzoek niet altijd als primair eindpunt bepaald.30 

Er zijn voor de CGRP-antagonisten geen statistisch significante verschillen aangetoond tussen patiënten met chronische migraine of episodische migraine.

Tot slot is de effectiviteit van de CGRP-antagonisten aangetoond bij klinisch moeilijk te behandelen patiënten, bij wie twee tot vier behandelingen met de klassieke middelen voor migraineprofylaxe niet effectief zijn of te veel bijwerkingen geven.16,19,23 In een open-label-vervolgstudie van een van deze onderzoeken16 is bovendien aangetoond dat de effectiviteit van erenumab gedurende het verloop van 1 jaar verder verbetert.31


Algemeen

Uit de verschillende fase 3-onderzoeken blijkt dat CGRP-antagonisten veilige geneesmiddelen zijn met een bijwerkingenprofiel dat niet significant verschilt van placebo. Door de korte duur van de onderzoeken (12 tot 24 weken) komen echter mogelijke bijwerkingen die later optreden nog niet naar voren. In enkele open-labelonderzoeken van één tot vijf jaar zijn geen nieuwe bijwerkingen van CGRP-antagonisten aan het licht gekomen.32 Patiënten die behandeld worden met klassieke middelen voor migraineprofylaxe hebben meer bijwerkingen dan patiënten die met placebo behandeld worden (RR 1,27 [95%BI 1,19 tot 1,37]) en stoppen de therapie vaker vanwege deze bijwerkingen (RR 1,18 [1,08 tot 1,29]).33 

CGRP heeft, door sterke vasodilatatie, een beschermend effect in het lichaam na cardiale of cerebrale ischemie. Blokkade van CGRP kan in theorie leiden tot verergering van cardio- of cerebrovasculaire accidenten. In geen van de uitgevoerde onderzoeken, ook in de tot 5 jaar durende extensiestudie met erenumab, zijn ernstige vasculaire bijwerkingen gerapporteerd.32 Wel zijn in de EVOLVE-2-studie met galcanezumab twee patiënten met een acuut myocardinfarct en een TIA gezien, maar er was geen significant verschil met de placebogroep.21 Bij alle onderzoeken werden patiënten met recent doorgemaakte vasculaire accidenten uitgesloten, maar patiënten met cardiovasculaire risicofactoren niet. De gemiddelde leeftijd van de in de studies geïncludeerde patiënten was ongeveer 40 jaar, een leeftijd waarop cardiovasculaire ziekten geen grote rol spelen, maar migraine is wel een risicofactor voor hart- en vaatziekten.9 Het effect van langdurige CGRP-blokkade op het verergeren van milde ischemie moet nader worden onderzocht.34

CGRP speelt een rol bij meerdere processen in het lichaam, waaronder botvorming. Uit dieronderzoek blijkt dat CGRP de osteoclastogenese en botresorptie remt en de proliferatie van osteoblasten verhoogt, wat leidt tot een toename van de botmassa. Langdurig antagonisme van CGRP kan in theorie leiden tot osteoporose, zeker bij vrouwen met migraine.35 Tot nu toe is dit in geen van de onderzoeken naar voren gekomen. 

Het immuunsysteem kan door de CGRP-antagonisten worden geactiveerd en ‘anti-drug’-antilichamen (ADA’s) aanmaken. In de tot op heden uitgevoerde studies varieert de prevalentie van ADA’s van <1% tot 12%. De immunogeniteit van de monoklonale antilichamen tegen CGRP ligt echter laag, is van voorbijgaande aard en er is geen invloed van ADA’s op de effectiviteit of veiligheid van de anti-CGRP-antilichamen aangetoond.36,32,37

Erenumab

Bij de behandeling met erenumab worden reacties op de plaats van injectie, obstipatie, spierspasmen en pruritus het meest gemeld. De obstipatie wordt verklaard door het werkingsmechanisme van CGRP. CGRP bezet de amylinereceptor in het maag-darmkanaal en vertraagt zo de maaglediging.38 Voor minder dan 2% van de patiënten waren de bijwerkingen de reden te stoppen met de behandeling.2 In een 5 jaar durend open-labelonderzoek zijn geen nieuwe of ernstige bijwerkingen aan het licht gekomen.32

Fremanezumab

Patiënten behandeld met fremanezumab hebben een verhoogde kans op pijn, erytheem, induratie of pruritus op de plaats van injectie.2 Een open-labelonderzoek vond geen nieuwe bijwerkingen na een onderzoeksduur van 1 jaar.31

Galcanezumab

Ook bij galcanezumab kunnen reacties op de plaats van injectie voorkomen, maar deze zijn meestal mild van aard. Minder dan 2,5% van de patiënten staakte de therapie vanwege optredende bijwerkingen.2 In de open-label-vervolgstudie van REGAIN gedurende één jaar is de veiligheid van galcanezumab bevestigd.39


Geregistreerde CGRP-antagonisten 

De drie geregistreerde CGRP-antagonisten worden geproduceerd in ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen) met behulp van recombinant-DNA-technieken. Zij zijn geregistreerd voor de “profylaxe van migraine bij volwassenen die ten minste 4 migrainedagen per maand hebben”. Na subcutane toediening wordt de piekplasmaconcentratie na 5 tot 6 dagen bereikt. Klinisch effect is reeds binnen één week merkbaar.38 Ze passeren de bloed-hersenbarrière niet. Afbraak tot kleinere peptiden of aminozuren geschiedt in het reticulo-endotheliale systeem door macrofagen en monocyten. Er zijn geen geneesmiddelinteracties bekend. De halfwaardetijd is 26 tot 32 dagen.36

Erenumab

Het volledig humaan monoklonaal IgG2-antilichaam erenumab is door Novartis geregistreerd onder de merknaam Aimovig® als injectievloeistof in een injectiepen van 1 ml met 70 of 140 mg per ml. De dosering is 1 keer in de 4 weken 70 of zo nodig 140 mg. De officiële inkoopprijs voor een vierwekelijkse injectie is € 450.40

Fremanezumab

Het gehumaniseerd monoklonaal IgG2-antilichaam fremanezumab is door Teva geregistreerd onder de merknaam Ajovy® als injectievloeistof in een wegwerpspuit of injectiepen met 225 mg (1,5 ml met 150 mg/ml fremanezumab). De dosering is 1 keer in de maand 225 mg of 1 keer in de 3 maanden 675 mg. De officiële inkoopprijs voor een maandelijkse injectie is € 500,71.40

Galcanezumab

Het gehumaniseerd monoklonaal IgG4-antilichaam Galcanezumab is door Eli Lilly geregistreerd onder de merknaam Emgality® als injectievloeistof in een injectiepen van 1 ml met 120 mg/ml. De dosering is 1 keer in de maand 120 mg met een oplaaddosis van 240 mg. De officiële inkoopprijs voor een maandelijkse injectie is € 450.40

Kosten en vergoeding

Een behandeling met een CGRP-antagonist kost tussen de € 5.400 en € 6.000 per jaar. Dat is 16 tot 300 keer duurder dan het veel gebruikte topiramaat, dat bij een dagelijkse dosering van 25 tot 200 mg ongeveer € 20 tot € 325 per jaar kost, afhankelijk van het generieke of merkproduct.40

Vanwege de aanzienlijke meerkosten, geschat op ongeveer € 73,5 miljoen, heeft het Zorginstituut Nederland (ZIN) geadviseerd de CGRP-antagonisten alleen onder voorwaarden toe te laten op bijlage 1A van het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS).41 Zij komen voor vergoeding in aanmerking indien medicatieovergebruikshoofdpijn (MOH) is uitgesloten of behandeld bij volwassen patiënten met chronische migraine bij wie behandeling met 2 maanden topiramaat of valproïnezuur én 6 maanden botuline A toxine onvoldoende effectief is. Een behandeling wordt als onvoldoende effectief beschouwd indien het aantal maandelijkse migrainedagen met minder dan 30% is gedaald of er een intolerantie voor het middel is waargenomen. Daarnaast moeten door de Nederlandse Vereniging voor Neurologie duidelijke start- en stopcriteria worden vastgelegd. Bij correcte toepassing van deze voorwaarden bedragen de meerkosten € 11,9 tot € 15,7 miljoen. Het ZIN concludeert uit een farmaco-economische analyse dat behandeling met fremanezumab onder bovengenoemde voorwaarden een kosteneffectieve behandeling lijkt, maar stelt ook dat er nog veel onzekerheden in deze analyse zijn. De gezamenlijke fabrikanten zijn van plan om ook vergoeding voor het gebruik bij patiënten met episodische migraine aan te vragen.42  

Migraine en pathofysiologie

Reeds in 1979 is door Moskowitz de trigeminovasculaire hypothese opgesteld.43,1 Bij een migraineaanval worden de trigeminovasculaire neuronen in het trigeminale ganglion, dat buiten het centrale zenuwstelsel ligt, door nog onbekende oorzaak geactiveerd. De afferente vezels van deze neuronen, die het centraal zenuwstelsel en de meningen met de daarin liggende vaten innerveren, geven vasoactieve peptiden af. De innervatie in het centraal zenuwstelsel loopt via de hersenstam, de spinale trigeminuskern en de thalamus naar de cortex, wat resulteert in de beleving van de migrainepijn en de symptomen van fotofobie, fonofobie, osmofobie (angst voor vieze geuren of lichaamsgeuren) en allodynie (pijn bij niet-pijnlijke pijnprikkel). De afgifte van de vasoactieve peptiden, PACAP (pituitary adenylate cyclase-activating peptide), CGRP (calcitonin gene-related peptide), substance-P en stikstofoxide draagt bij aan de neurogene inflammatie (dilatatie van de intracraniële arteriën en extravasatie) en de migrainepijn. Het CGRP-eiwit, dat uit 37 aminozuren bestaat, is een van de meest potente verwijders van intracraniële bloedvaten. De receptoren voor CGRP bevinden zich in het trigeminus ganglion en zijn neuronen.1,44 

De complexe pathofysiologie van de oorzaak van de migrainepijn lijkt niet alleen verklaard te kunnen worden door simpele vasodilatatie, dat lange tijd als enige oorzaak beschouwd is, maar ook door activering van nociceptoren en inflammatie. 

Uitvoering migraine-onderzoek

De ‘Clinical Trials Subcommittee’ van de ‘International Headache Society’ (IHS) heeft richtlijnen voor het uitvoeren van onderzoek naar de preventieve behandeling van chronische migraine geformuleerd.45 Hierin worden onder andere de volgende primaire uitkomstmaten aanbevolen:

  • Verandering in het aantal migrainedagen (een dag met hoofdpijn gedurende tenminste 4 uur die voldoet aan de ICHD-3-criteria voor migraine of die succesvol is behandeld met een triptaan of ergotamine) per maand (MMD’s).
  • Verandering in het aantal ‘responders’ bij wie het aantal migrainedagen per maand met bijvoorbeeld 50% daalt (RR50).

Er zijn ook algemene inclusiecriteria beschreven:

  • Patiënten, mannen en vrouwen, zijn tussen de 18 en 65 jaar oud.
  • De migraine met of zonder aura voldoet aan de ICHD-3-criteria, bestaat al langer dan 1 jaar en is voor de leeftijd van 50 jaar begonnen.
  • Patiënten hebben 15 of meer migraineaanvallen per maand. In de praktijk is veel preventief onderzoek uitgevoerd bij patiënten met episodische migraine.

Bij de uitvoering van preventief migraineonderzoek ligt het placebo-effect hoog en kan variëren van 14 tot 50%.46 Dit komt door de nieuwe behandeling, nieuwe toedieningsweg, hoge verwachting van nieuwe patiënten en de vele contacten tijdens het onderzoek met artsen. In de studies16,19,23 waarbij patiënten twee tot vier falende preventieve therapieën hadden ontvangen, ligt het placebo-effect een factor 10 tot 15 lager dan in de studies met minder eerder falende therapieën, omdat de verwachtingen van deze patiënten veel lager liggen. Bij patiënten met episodische migraine is het placebo-effect ook lager dan bij patiënten met chronische migraine. 

Onderzoeksdetails

Netwerk meta-analyse11
Opzet: systematisch literatuuronderzoek en netwerk meta-analyse
Primaire eindpunt: verandering MMD’s met of zonder gebruik van aanvalsmedicatie
Insluitingscriteria: gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek met CGRP-antagonist bij patiënten met chronische migraine of episodische migraine
Belangrijk uitsluitingscriterium: niet-gerandomiseerd onderzoek
Aantal geanalyseerde artikelen: 510, waarvan 27 geïncludeerd 
Aantal patiënten: 8.850 behandeld met een CGRP-antagonist, 5.395 met placebo
Kwaliteitsnormen toegepast: PRISMA met NMA-extensie, Cochrane handboek
Methode vaststellen risico op bias: Cochrane risk of bias assessment tool
Beperkingen genoemd door auteurs: vele onderzoeken vertonen bias en een matige vorm van heterogeniteit, er zijn geen directe vergelijkingen en de studieduur is kort 
Financiering: niet gesponsord
Belangenverstrengeling: geen 
Meta-analyse12
Opzet: systematisch literatuuronderzoek en meta-analyse
Primaire eindpunt: verandering van het percentage patiënten met tenminste 50% MMD-daling
Secundaire uitkomstmaat: verandering in het aantal maandelijkse migraine of hoofdpijndagen
Insluitingscriteria: gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek met CGRP-antagonist, topiramaat of botuline A toxine bij patiënten met chronische migraine of episodische migraine
Belangrijk uitsluitingscriterium: JADAD-score (maat kwaliteit klinisch onderzoek) kleiner dan 3
Aantal geanalyseerde artikelen: 6.552, waarvan 32 geïncludeerd 
Aantal patiënten: 17.763, waarvan 13.304 in onderzoeken met een CGRP-antagonist, 1.990 in onderzoeken met topiramaat en 2.469 in onderzoeken met botuline A toxine
Kwaliteitsnormen toegepast: PRISMA
Methoden vaststellen risico op bias: Cochrane risk of bias assessment tool
Beperkingen genoemd door auteurs: verschillen in studieduur, definitie van bijwerkingen en uitkomstmaten, sommige studies met klein patiëntenaantal, oude studies met topiramaat en botuline A toxine hebben matige heterogeniteit 
Registratie protocol: Prospero: CRD42020222880
Financiering: niet gesponsord
Belangenverstrengeling: voor 2 van de 4 auteurs gemeld
 ‘Likelihood to help or harm’-analyse13
Opzet: systematisch literatuuronderzoek en ‘likelihood to help or harm’-analyse
Primaire eindpunt: verandering van het percentage patiënten met tenminste 50% MMD-daling
Belangrijke secundaire uitkomstmaat: percentage patiënten dat het onderzoek staakt vanwege bijwerkingen
Insluitingscriteria: fase 3-gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek met CGRP-antagonist, topiramaat, propranolol of botuline A toxine voor migraineprofylaxe
Belangrijke uitsluitingscriterium: verhoogd risico op bias
Aantal geanalyseerde artikelen: 2.227, waarvan 19 geïncludeerd
Aantal patiënten: 11.419, waarvan 7.466 in onderzoeken met een CGRP-antagonist, 2.283 in onderzoeken met topiramaat, 1.384 in onderzoeken met botuline A toxine en 286 in onderzoek met propranolol
Kwaliteitsnormen toegepast: niet vermeld
Methoden vaststellen risico op bias: Cochrane revised risk of bias tool
Beperkingen genoemd door auteurs: LHH geeft indicatie over werkzaamheid en bijwerkingen, maar zijn geen vervanging voor direct vergelijkend onderzoek, 50% responder rate was niet altijd primaire uitkomstmaat, MMD daling soms gemeten als daling in hoofdpijndagen in plaats van migrainedagen, verschillende studieduur 
Financiering: niet gesponsord
Belangenverstrengeling: voor 2 van de 5 gemeld
Gerandomiseerde studie HER-MES10
Onderzoeksnaam: Head-to-head study of erenumab against topiramate – Migraine study to assess tolerability and efficacy in a patient-centered setting (HER-MES)
Opzet: gerandomiseerd dubbelblind dubbeldummy fase 4-onderzoek
Insluitingscriteria: patiënten met migraine, die nooit eerder migraineprofylaxe hebben gehad of bij wie maximaal drie eerdere behandelingen met profylaxe (bètablokker, amitriptyline, flunarizine) hebben gefaald
Belangrijk uitsluitingscriterium: patiënten die eerder valproïnezuur of botuline A toxine hebben gebruikt
Interventie: erenumab (70 mg of 140 mg per 4 weken) versus topiramaat (25 tot 100 mg per dag)
Primaire eindpunt en looptijd: aantal patiënten dat stopt met de medicatie als gevolg van een bijwerking in 24 weken durend onderzoek
Secundaire eindpunt: aantal patiënten bij wie meer dan 50% daling van het aantal maandelijkse migrainedagen optreedt in de laatste 3 maanden
Beoogd patiëntenaantal en power: 750 patiënten, 90% power bij tweezijdige significantie van 5%
Randomisatie: 1:1 met gebruik van ‘interactive response technology’ en stratificatie per aantal maandelijkse migrainedagen (4-7, 8-14, ≥15)
Geanalyseerde populatie: intention-to-treat
Aantal ingesloten patiënten en patiëntenkenmerken: 777, 86% vrouw, gemiddeld 41 jaar, 89% episodische migraine, 11% chronische migraine
Trialregistratie: NCT03828539
Financiering: Novartis
Belangenverstrengeling: 7 van de 11 auteurs
 

  1. Ashina M, Hansen JM, Do TP, Melo-Carrillo A, Burstein R, Moskowitz MA. Migraine and the trigeminovascular system-40 years and counting. Lancet Neurol. 2019 Aug;18(8):795-804. doi: 10.1016/S1474-4422(19)30185-1. 
  2. CBG. Productinformatie Aimovig®, Ajovy®, Emgality®. Via: www.cbg-meb.nl. Geraadpleegd op 08-10-2021.
  3. GBD 2016 Headache Collaborators. Global, regional, and national burden of migraine and tension-type headache, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol. 2018 Nov;17(11):954-976. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30322-3. Erratum in: Lancet Neurol. 2021 Dec;20(12):e7. 
  4. Nederlandse Vereniging voor Neurologie. Richtlijn Medicamenteuze behandeling migraine en MOH. 2017. Via: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/medicamenteuze_behandeling_migraine_en_moh/profylactische_behandeling_migraine.html
  5. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia. 2018 Jan;38(1):1-211. doi: 10.1177/0333102417738202.
  6. Lipton RB, Bigal ME, Diamond M, Freitag F, Reed ML, Stewart WF; AMPP Advisory Group. Migraine prevalence, disease burden, and the need for preventive therapy. Neurology. 2007 Jan 30;68(5):343-9. doi: 10.1212/01.wnl.0000252808.97649.21.
  7. Diener HC, Charles A, Goadsby PJ, Holle D. New therapeutic approaches for the prevention and treatment of migraine. Lancet Neurol. 2015 Oct;14(10):1010-22. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00198-2.
  8. Hepp Z, Dodick DW, Varon SF, Chia J, Matthew N, Gillard P, et al. Persistence and switching patterns of oral migraine prophylactic medications among patients with chronic migraine: A retrospective claims analysis. Cephalalgia. 2017 Apr;37(5):470-485. doi: 10.1177/0333102416678382. 
  9. NHG. NHG-Standaard Hoofdpijn. Versie 5.0 september 2021. Utrecht: Nederlands Huisartsen Genootschap, 2021. Via: https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/hoofdpijn.
  10. Reuter U, Ehrlich M, Gendolla A, Heinze A, Klatt J, Wen S, et al. Erenumab versus topiramate for the prevention of migraine - a randomised, double-blind, active-controlled phase 4 trial. Cephalalgia. 2021 Nov 7:3331024211053571. doi: 10.1177/03331024211053571.
  11. Masoud AT, Hasan MT, Sayed A, Edward HN, Amer AM, Naga AE, et al. Efficacy of calcitonin gene-related peptide (CGRP) receptor blockers in reducing the number of monthly migraine headache days (MHDs): A network meta-analysis of randomized controlled trials. J Neurol Sci. 2021 Aug 15;427:117505. doi: 10.1016/j.jns.2021.117505. 
  12. Frank F, Ulmer H, Sidoroff V, Broessner G. CGRP-antibodies, topiramate and botulinum toxin type A in episodic and chronic migraine: A systematic review and meta-analysis. Cephalalgia. 2021 Oct;41(11-12):1222-1239. doi: 10.1177/03331024211018137. 
  13. Drellia K, Kokoti L, Deligianni CI, Papadopoulos D, Mitsikostas DD. Anti-CGRP monoclonal antibodies for migraine prevention: A systematic review and likelihood to help or harm analysis. Cephalalgia. 2021 Jun;41(7):851-864. doi: 10.1177/0333102421989601. Erratum in: Cephalalgia. 2022 Jan;42(1):90. 
  14. Goadsby PJ, Reuter U, Hallström Y, Broessner G, Bonner JH, Zhang F, et al. A Controlled Trial of Erenumab for Episodic Migraine. N Engl J Med. 2017 Nov 30;377(22):2123-2132. doi: 10.1056/NEJMoa1705848.
  15. Dodick DW, Ashina M, Brandes JL, Kudrow D, Lanteri-Minet M, Osipova V, et al. ARISE: A Phase 3 randomized trial of erenumab for episodic migraine. Cephalalgia. 2018 May;38(6):1026-1037. doi: 10.1177/0333102418759786.
  16. Reuter U, Goadsby PJ, Lanteri-Minet M, Wen S, Hours-Zesiger P, Ferrari MD, et al. Efficacy and tolerability of erenumab in patients with episodic migraine in whom two-to-four previous preventive treatments were unsuccessful: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b study. Lancet. 2018 Nov 24;392(10161):2280-2287. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32534-0.
  17. Silberstein SD, Dodick DW, Bigal ME, Yeung PP, Goadsby PJ, Blankenbiller T, et al. Fremanezumab for the Preventive Treatment of Chronic Migraine. N Engl J Med. 2017 Nov 30;377(22):2113-2122. doi: 10.1056/NEJMoa1709038.
  18. Dodick DW, Silberstein SD, Bigal ME, Yeung PP, Goadsby PJ, Blankenbiller T, et al. Effect of Fremanezumab Compared With Placebo for Prevention of Episodic Migraine: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 May 15;319(19):1999-2008. doi: 10.1001/jama.2018.4853.
  19. Ferrari MD, Diener HC, Ning X, Galic M, Cohen JM, Yang R, et al. Fremanezumab versus placebo for migraine prevention in patients with documented failure to up to four migraine preventive medication classes (FOCUS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet. 2019 Sep 21;394(10203):1030-1040. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31946-4. Erratum in: Lancet. 2019 Oct 29.
  20. Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, Friedman DI, Selzler KJ, Aurora SK. Galcanezumab in chronic migraine: The randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology. 2018 Dec 11;91(24):e2211-e2221. doi: 10.1212/WNL.0000000000006640. 
  21. Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, Ossipov MH, Kim BK, Yang JY. Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: Results of the EVOLVE-2 Phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia. 2018 Jul;38(8):1442-1454. doi: 10.1177/0333102418779543.
  22. Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, Carter JN, Ailani J, Conley RR. Evaluation of Galcanezumab for the Prevention of Episodic Migraine: The EVOLVE-1 Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2018 Sep 1;75(9):1080-1088. doi: 10.1001/jamaneurol.2018.1212. Erratum in: JAMA Neurol. 2019 Jul 1;76(7):872. 
  23. Mulleners WM, Kim BK, Láinez MJA, Lanteri-Minet M, Pozo-Rosich P, Wang S, et al. Safety and efficacy of galcanezumab in patients for whom previous migraine preventive medication from two to four categories had failed (CONQUER): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol. 2020 Oct;19(10):814-825. doi: 10.1016/S1474-4422(20)30279-9. 
  24. Ashina M, Saper J, Cady R, Schaeffler BA, Biondi DM, Hirman J, et al. Eptinezumab in episodic migraine: A randomized, double-blind, placebo-controlled study (PROMISE-1). Cephalalgia. 2020 Mar;40(3):241-254. doi: 10.1177/0333102420905132. 
  25. Lipton RB, Goadsby PJ, Smith J, Schaeffler BA, Biondi DM, Hirman J, et al. Efficacy and safety of eptinezumab in patients with chronic migraine: PROMISE-2. Neurology. 2020 Mar 31;94(13):e1365-e1377. doi: 10.1212/WNL.0000000000009169. 
  26. Soni P, Chawla E. Efficacy and safety of anti-calcitonin gene-related peptide monoclonal antibodies for treatment of chronic migraine: A systematic review and network meta-analysis. Clin Neurol Neurosurg. 2021 Oct;209:106893. doi: 10.1016/j.clineuro.2021.106893.
  27. Shi M, Guo J, Li Z, Sun H, Yang X, Yang D, et al. Network meta-analysis on efficacy and safety of different anti-CGRP monoclonal antibody regimens for prophylaxis and treatment of episodic migraine. Neurol Res. 2021 Nov;43(11):932-949. doi: 10.1080/01616412.2021.1940672. 
  28. Wang X, Chen Y, Song J, You C. Efficacy and Safety of Monoclonal Antibody Against Calcitonin Gene-Related Peptide or Its Receptor for Migraine: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Front Pharmacol. 2021 Mar 25;12:649143. doi: 10.3389/fphar.2021.649143.
  29. Deng H, Li GG, Nie H, Feng YY, Guo GY, Guo WL, et al. Efficacy and safety of calcitonin-gene-related peptide binding monoclonal antibodies for the preventive treatment of episodic migraine - an updated systematic review and meta-analysis. BMC Neurol. 2020 Feb 15;20(1):57. doi: 10.1186/s12883-020-01633-3. 
  30. Overeem LH, Raffaelli B, Mecklenburg J, Kelderman T, Neeb L, Reuter U. Indirect Comparison of Topiramate and Monoclonal Antibodies Against CGRP or Its Receptor for the Prophylaxis of Episodic Migraine: A Systematic Review with Meta-Analysis. CNS Drugs. 2021 Aug;35(8):805-820. doi: 10.1007/s40263-021-00834-9.
  31. Goadsby PJ, Silberstein SD, Yeung PP, Cohen JM, Ning X, Yang R, et al. Long-term safety, tolerability, and efficacy of fremanezumab in migraine: A randomized study. Neurology. 2020 Nov 3;95(18):e2487-e2499. doi: 10.1212/WNL.0000000000010600.
  32. Ashina M, Goadsby PJ, Reuter U, Silberstein S, Dodick DW, Xue F, Zhang F, Paiva da Silva Lima G, Cheng S, Mikol DD. Long-term efficacy and safety of erenumab in migraine prevention: Results from a 5-year, open-label treatment phase of a randomized clinical trial. Eur J Neurol. 2021 May;28(5):1716-1725. doi: 10.1111/ene.14715. 
  33. Jackson JL, Cogbill E, Santana-Davila R, Eldredge C, Collier W, Gradall A, et al. A  Comparative Effectiveness Meta-Analysis of Drugs for the Prophylaxis of Migraine Headache. PLoS One. 2015 Jul 14;10(7):e0130733. doi: 10.1371/journal.pone.0130733. 
  34. Favoni V, Giani L, Al-Hassany L, Asioli GM, Butera C, de Boer I, et al. European Headache Federation School of Advanced Studies (EHF-SAS). CGRP and migraine from a cardiovascular point of view: what do we expect from blocking CGRP? J Headache Pain. 2019 Mar 12;20(1):27. doi: 10.1186/s10194-019-0979-y. 
  35. Kacena MA, White FA. No pain, no gain: Will migraine therapies increase bone loss and impair fracture healing? EBioMedicine. 2020 Oct;60:103025. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.103025. 
  36. Kielbasa W, Helton DL. A new era for migraine: Pharmacokinetic and pharmacodynamic insights into monoclonal antibodies with a focus on galcanezumab, an anti-CGRP antibody. Cephalalgia. 2019 Sep;39(10):1284-1297. doi: 10.1177/0333102419840780. 
  37. Cohen JM, Ning X, Kessler Y, Rasamoelisolo M, Campos VR, Seminerio MJ, et al. Immunogenicity of biologic therapies for migraine: a review of current evidence. J Headache Pain. 2021 Jan 7;22(1):3. doi: 10.1186/s10194-020-01211-5. 
  38. Hargreaves R, Olesen J. Calcitonin Gene-Related Peptide Modulators - The History and Renaissance of a New Migraine Drug Class. Headache. 2019 Jun;59(6):951-970. doi: 10.1111/head.13
  39. Detke HC, Pozo-Rosich P, Reuter U, et al. One-year treatment with galcanezumab in patients with chronic migraine: Results from the open-label phase of the REGAIN study (P2.10-010). Neurology 2019;92(15 suppl):P2.10-010.
  40. G-Standaard december 2021. Via: https://www.z-index.nl/actueel/nieuwsbrieven-g-standaard 
  41. Zorginstituut Nederland. GVS-beoordeling erenumab (Aimovig®). 2019. Referentienummer: 2019033267. Via: https://www.zorginstituutnederland.nl/werkagenda/publicaties/adviezen/2019/06/27/gvs-advies-erenumab-aimovig-voor-de-behandeling-van-migraine
  42. Zorginstituut Nederland. GVS-advies CGRP-remmers erenumab (Aimovig®), fremanezumab (AJOVY®) en galcanezumab (Emgality®) bij de behandeling van chronische migraine. 17-09-2021. Via: https://www.zorginstituutnederland.nl/publicaties/adviezen/2021/09/17/gvs-advies-cprg-remmers
  43. Moskowitz MA, Reinhard JF Jr, Romero J, Melamed E, Pettibone DJ. Neurotransmitters and the fifth cranial nerve: is there a relation to the headache phase of migraine? Lancet. 1979 Oct 27;2(8148):883-5. doi: 10.1016/s0140-6736(79)92692-8. 
  44. Ashina M. Migraine. N Engl J Med. 2020 Nov 5;383(19):1866-1876. doi: 10.1056/NEJMra1915327. PM
  45. Tassorelli C, Diener HC, Dodick DW, Silberstein SD, Lipton RB, Ashina M, et al. International Headache Society Clinical Trials Standing Committee. Guidelines of the International Headache Society for controlled trials of preventive treatment of chronic migraine in adults. Cephalalgia. 2018 Apr;38(5):815-832. doi: 10.1177/0333102418758283.
  46. Speciali JG, Peres M, Bigal ME. Migraine treatment and placebo effect. Expert Rev Neurother. 2010 Mar;10(3):413-9. doi: 10.1586/ern.10.8. 

Auteurs

  • Erik P. Schwarz, apotheker n.p.