Nieuwe geneesmiddelen op proef

De discussie over de introductie en de vergoeding van nieuwe geneesmiddelen wordt niet alleen in ons land gevoerd (Gebu 1996; 30: 63-70), maar ook internationaal. Zo wijdde het British Medical Journal (BMJ) hieraan enige tijd geleden een belangrijk commentaar.1 Daarin werd voor nieuw geregistreerde geneesmiddelen onder meer een proeftijd bepleit: totdat de waarde ervan in de praktijk bewezen is, zou het voorschrijven ervan slechts in onderzoeksverband mogen plaatsvinden. Aan het huidige systeem kleeft namelijk een aantal bezwaren.
Allereerst kan men via het registratieproces niet alle bijwerkingen vaststellen. De klinische onderzoeken voorafgaand aan de registratie omvatten doorgaans ongeveer 1.500 deelnemers. Berekend is, dat een ernstige bijwerking die optreedt bij 1 op de 500 patiënten dan onopgemerkt kan blijven. Nadat een middel eenmaal op de markt is gekomen, vindt de bijwerkingenregistratie niet meer systematisch, maar op vrijwillige basis plaats. Daardoor komt slechts een fractie van alle belangrijke bijwerkingen aan het licht. Een tweede bezwaar is, dat de meeste, vroege onderzoeken met nieuwe geneesmiddelen alleen met placebo vergelijken en niet met andere werkzame middelen. Het werkelijke nut ervan, dus hun effectiviteit in verhouding tot andere middelen, is zodoende moeilijk vast te stellen. Ten derde zijn voorschrijvers niet verplicht om geneesmiddelen rationeel en kosten-effectief toe te passen. De kosten bestaan daarbij niet alleen uit geld, maar ook uit bijvoorbeeld een toename van resistentie. Formularia kunnen enig effect hebben. De leden van de formulariumcommissies verschillen echter in deskundigheid, worden van buitenaf beïnvloed en hebben geen toegang tot de informatie waarop de beslissing tot registratie was gebaseerd.
De BMJ noemt twee voorbeelden van geneesmiddelen die vragen om meer terughoudendheid. Het eerste betreft de nieuwe anti-epileptica (m.n. lamotrigine en vigabatrine), waarover belangrijke twijfels bestaan over hun effect in de praktijk op de lange termijn. Het tweede voorbeeld is interferon β-1b, toegepast bij multiple sclerose. Dat middel is extreem duur, heeft geen aantoonbaar effect op de handicaps en verkort bij een geselecteerde patiëntengroep het verblijf in het ziekenhuis met slechts één dag per drie jaar.
De BMJ doet ook een aantal aanbevelingen. Tijdens een proeftijd voor nieuwe geneesmiddelen na hun registratie zouden ze aan een zorgvuldig en kritisch vervolgonderzoek moeten worden onderworpen, alvorens algemeen beschikbaar te komen. Om zo'n algemeen gebruik toe te kunnen staan, zal de gouden standaard niet langer alleen placebogecontroleerd onderzoek kunnen zijn. Ook zal door een vergelijking met andere werkzame middelen in gecontroleerde klinische onderzoeken, de relatieve werkzaamheid vast moeten komen te staan. Pas als is aangetoond dat het nieuwe middel minstens zo effectief is als de standaardtherapie, zou het in aanmerking kunnen komen voor vergoeding. Een zorgvuldiger controle vanaf het moment dat een geneesmiddel op de markt komt, kan het opsporen van problemen vergemakkelijken.1
Op dit commentaar in de BMJ volgden diverse reacties.2-5 Eén ervan kwam van de directeur van de belangenorganisatie van Britse geneesmiddelenfabrikanten, die waarschuwde voor het opwerpen van een nieuwe drempel.2 Ook nu moet een geneesmiddel aan stringente eisen voldoen voordat het voor registratie in aanmerking komt. Mede daardoor duurt het nu gemiddeld 12 jaar voordat een nieuw geneesmiddel beschikbaar komt. De voorgestelde nauwkeuriger controle zou dat proces verder kunnen vertragen. Bovendien zou een proefperiode de innovatie verstikken, omdat de fabrikant een te groot risico zou lopen dat een middel na een proeftijd niet meer wordt vergoed. Daarnaast zou de vrijheid van voorschrijven van artsen in het geding zijn. De auteur pleit daarom voor handhaving van het huidige systeem, maar vindt ook dat de farmaceutische industrie artsen aan zou moeten sporen tot het melden van bijwerkingen.2
De overige reacties waren positiever. Eén daarvan ondersteunde het pleidooi voor een proeftijd met een voorbeeld: de behandeling van essentiële hypertensie.3 Voor deze indicatie werd captopril in 1981 en nifedipine in 1982 geregistreerd. Hoewel de farmaceutische industrie dus 15 jaar de tijd heeft gehad om aan te tonen dat deze middelen de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit verlagen, is dit tot op heden niet gebeurd. Inmiddels zijn alweer de 'allernieuwste' middelen op de markt, zoals losartan en moxonidine, waarvan het effect evenmin bewezen is, maar die wel de 'oudere' middelen zouden moeten opvolgen. Dit veroorzaakt een negatieve spiraal van middelen zonder bewezen effect, die door fabrikanten nog eens zou kunnen worden versterkt door de stelling dat er voor het aantonen van het effect onvoldoende tijd is geweest omdat de allernieuwste middelen alweer staan te dringen. Een proefperiode zou de introductie van potentieel heilzame geneesmiddelen volgens deze auteur niet vertragen, maar juist de blootstelling van patiënten aan niet-effectieve of zelfs schadelijke behandelingen helpen voorkomen.3
Een andere briefschrijver drong aan op gerandomiseerd klinisch onderzoek, specifiek in de huisartsenpraktijk, voordat een registratie kan plaatsvinden.4 Dat maakt het mogelijk om te beoordelen in hoeverre de onderzoeksresultaten ook van toepassing zijn op de niet-geselecteerde populatie van een huisarts. Hoewel niet gemakkelijk uit te voeren, kunnen met dergelijke onderzoeken ook de bijwerkingen goed worden bijgehouden.4
De laatste auteur maakt zich zorgen over de hoge kosten van geneesmiddelen met een beperkt effect voor ernstige, invaliderende en/of levensbedreigende aandoeningen.5 Als voorbeeld wordt riluzol gegeven, dat onlangs in Nederland werd geregistreerd voor de indicatie amyotrofe laterale sclerose. Nog afgezien van de hoge kosten, zijn zowel de validiteit van het onderzoek als het daarin vastgestelde effect op de kwaliteit van leven ter discussie gesteld. Om producten die zo'n groot beslag leggen op de algemene middelen te kunnen laten registreren, zou de fabrikant eerst betere informatie moeten overleggen over de kosten versus de effecten. Verder zouden geneesmiddelenprijzen een afspiegeling moeten gaan vormen van de werkelijke baten voor de patiënt. Bij twijfel over de werkzaamheid zou er, vooral bij ernstige aandoeningen, maatschappelijke druk moeten worden uitgeoefend voor verder klinisch onderzoek.5

Internationaal staan de introductie en vergoeding van nieuwe geneesmiddelen volop ter discussie. De gedachten gaan daarbij steeds vaker uit naar een systeem, waarbij na de registratie het voorschrijven van een nieuw geneesmiddel in onderzoeksverband is voorbehouden aan een selecte groep artsen. Dit maakt het onder meer mogelijk de effectiviteit en de bijwerkingen in de praktijk nauwkeurig te volgen en betere informatie te verzamelen over de kosten.

<hr />


1. Ferner RE. Newly licensed drugs. Should be on probation until their value is demonstrated. BMJ 1996; 313: 1157-1158.
2. Tiner R. Doctors should be encouraged to report adverse reactions. BMJ 1997; 314: 605.
3. Smeeth L. A probationary period is a good idea. BMJ 1997; 314: 604.
4. Hippisley-Cox J. Randomised controlled trials are needed in primary care before new drugs are licensed. BMJ 1997; 314: 604-605.
5. Paris JAG. 'Proportionate benefits' should be made clear. BMJ 1997; 314: 605.