Wat heeft 2004 ons gebracht? II. Nieuwe geneesmiddelen, ontwikkelingen en bijwerkingen


drs D. Bijl, onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

In dit tweede van twee artikelen waarin wordt teruggeblikt op het afgelopen jaar, worden per orgaansysteem of tractus, de naar het oordeel van de redactiecommissie, belangrijke nieuwe geneesmiddelen en ontwikkelingen (vooral uit gerandomiseerd dubbelblind onderzoek) in de farmacotherapie, voorzover deze nog niet in de bulletins van het afgelopen jaar zijn gepubliceerd, besproken. Ook wordt aandacht besteed aan bijwerkingen van geneesmiddelen (Gebu 2005; 39: 6-11).

 

 


Terug naar boven

 

Ontwikkelingen.  Voor de behandeling van de kernsymptomen van het chronisch vermoeidheidssyndroom (CVS, dat vroeger ook wel bekend stond als myalgische encefalomyelitis (ME)) bestaat tot nu toe geen effectieve farmacotherapie. Op theoretische gronden wordt verondersteld dat galantamine, dat in Nederland is geregistreerd voor de behandeling van lichte tot matig-ernstige dementie van het Alzheimer-type, vanwege zijn cholinergomimetische effecten een positieve invloed zou kunnen hebben bij de behandeling van patiënten met CVS. In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek in zowel de VS als in de EU werd daarom bij 434 patiënten met CVS de werkzaamheid van galantamine (in opklimmende doseringen van 2,5, 5,0, 7,5 en 10 mg) vergeleken met placebo.1 Het onderzoek duurde 16 weken. De primaire uitkomstmaat was de globale klinische indruk (CGI) en verder werd een aantal secundaire uitkomstmaten bepaald, zoals slaap, vermoeidheid, depressie en kwaliteit van leven. Na 16 weken was er zowel op de primaire uitkomstmaat als op de secundaire uitkomstmaten sprake van statistisch niet-significant verschillen tussen de behandelde groepen. Met behulp van aanvullende statistische analysen kon geen prognostische factor worden gevonden die de uitkomstmaten zou kunnen hebben beïnvloed. De auteurs benadrukken een aantal opmerkelijke uitkomsten van dit onderzoek, zoals het ontbreken van een effect van galantamine op de cognitieve functie en de lage placeborespons in vergelijking met andere onderzoeken met CVS en ook met andere psychiatrische onderzoeken. Tijdens het onderzoek nam de placeborespons toe van 10,5 naar 18,4% (vooral in de VS), terwijl deze respons sterk daalde na het stoppen van het onderzoek. Geconcludeerd kan worden dat in dit onderzoek galantamine geen enkel voordeel had in vergelijking met placebo. 
Bijwerkingen.  Van pergolide is bekend dat het restrictieve hartklepaandoeningen kan veroorzaken. In een onderzoek werd bij 78 patiënten met de ziekte van Parkinson die met pergolide werden of waren behandeld en 18 patiënten die niet met een dopamine-agonist waren behandeld, echocardiografie verricht om onder meer de frequentie van voorkomen, ernst en reversibiliteit van deze hartklepaandoeningen te bepalen. Patiënten die een polikliniek bezochten, werden gevraagd deel te nemen. Bij 33% van de patiënten uit de pergolidegroep was sprake van enige vorm van restictieve hartklepaandoening en bij geen van de patiënten uit de controlegroep. De aandoening was klinisch belangrijk bij 19% van deze patiënten. Er was sprake van een significante correlatie tussen de cumulatieve dosis en het met behulp van echocardiografie vastgestelde oppervlak van de aandoening. De systolische pulmonale bloeddruk was significant hoger bij patiënten die pergolide gebruikten dan bij controlepatiënten. Bij zes patiënten was het gebruik van pergolide gestaakt en bij twee daarvan was regressie opgetreden, waarbij moet worden opgemerkt dat het onderzoek te klein was om dergelijke effecten goed te kunnen vaststellen. Geconcludeerd wordt dat restrictieve hartklepaandoeningen bij gebruik van pergolide niet zeldzaam zijn.

 

 


Terug naar boven

 

Ontwikkelingen. Clopidogrel is werkzaam bij de secundaire preventie van atherotrombotische aandoeningen. Ook is aangetoond dat het middel (in combinatie met acetylsalicylzuur) beter werkt dan acetylsalicylzuur (in combinatie met placebo) bij acute coronaire syndromen (Gebu 2004; 38: 67-69). In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek (MATCH) is bij 7.599 patiënten met een recent CVA of TIA en ten minste één additionele vasculaire risicofactor (en een hoog risico van bloedingen) de werkzaamheid van acetylsalicylzuur op de preventie van vasculaire incidenten onderzocht in vergelijking met placebo.3 Patiënten gebruikten al clopidogrel. Het primaire samengestelde eindpunt bestond uit ischemisch CVA, myocardinfarct, overlijden door vasculaire oorzaken of rehospitalisatie voor acute ischemie. Na 18 maanden hadden 596 patiënten (15,7%) die acetylsalicylzuur plus clopidogrel gebruikten het primaire eindpunt bereikt, in vergelijking met 636 patiënten (16,7%) die alleen clopidogrel gebruikten. Het verschil was statistisch niet-significant (relatieve risicoreductie (RRR) 6,4% [95%BI=-4,6-16,3] en absolute risicoreductie (ARR) 1% [-0,6-2,7]). Levensbedreigende bloedingen kwamen echter vaker voor bij patiënten die de combinatie van acetylsalicylzuur plus clopidogrel gebruikten dan bij clopidogrel alleen (2,6 vs. 1,3%; toename AR 1,3% [0,6-1,9]). Grote bloedingen kwamen eveneens vaker voor bij gebruik van de combinatie (2 vs. 1% [0,86-1,86]). Er was geen verschil in mortaliteit. Geconcludeerd kan worden dat het toevoegen van acetylsalicylzuur aan clopidogrel bij patiënten met een recent CVA of TIA niet bijdraagt aan het verminderen van grote vasculaire incidenten. Er is echter wel een verhoogd risico van levensbedreigende bloedingen of grote bloedingen (intracraniaal of gastro-intestinaal). Een mogelijke verklaring voor deze bevindingen zou kunnen zijn dat bij de meeste patiënten sprake was van lacunaire infarcten die wellicht niet alleen maar atherotrombotisch van origine zijn, waarbij clopidogrel mogelijk minder werkzaam is.
Uit gerandomiseerd onderzoek is naar voren gekomen gegeven dat cholesterolverlagende therapie het risico van CVA vermindert. In een grootschalig onderzoek is dit gegeven nader prospectief onderzocht.4 3.280 volwassenen met een cerebrovasculaire aandoening alsmede 17.256 patiënten met een andere occlusieve arteriële aandoening of diabetes mellitus werden gerandomiseerd naar een behandeling met simvastatine 1 dd 40 mg of placebo. Na vijf jaar behandeling bleek dat bij alle patiënten het eerste optreden van belangrijke vasculaire incidenten (coronaire incidenten, CVA's, revascularisaties) significant minder was bij gebruik van simvastatine dan bij placebo (2.033 vs. 2.585, RR 0,76 [95%BI=0,72-0,81]). Voorts bleek dat het risico van CVA met 25% was verminderd bij gebruik van simvastatine (444 ofwel 4,3%) in vergelijking met placebo (585 ofwel 5,7%). Ook ging het gebruik van simvastatine gepaard met een significante reductie van het aantal TIA's. Bij patiënten met een CVA in de anamnese, was er geen vermindering van het aantal CVA's opgetreden maar wel van het percentage belangrijke vasculaire gebeurtenissen. De auteurs veronderstellen dat de werkelijke risicoreductie van CVA's bij gebruik van simvastatine, als er geen sprake is van therapie-ontrouw, zo'n 33% is. Voorts concluderen de auteurs dat ook bij patiënten met bekende cerebrovasculaire aandoeningen behandeling met statinen effectief is, ook als er nog geen sprake is van een manifeste coronaire aandoening.
In een gerandomiseerd open onderzoek bij 2.838 patiënten met diabetes mellitus type 2 zonder cardiovasculaire aandoeningen en met LDL-cholesterolconcentraties =4,14 mmol/l, is de werkzaamheid van atorvastatine (n=1.428) (10 mg) op de primaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen vergeleken met placebo (n=1.410).5 Het primaire eindpunt was de tijd tot het optreden van acute coronaire incidenten, coronaire revascularisatie-ingrepen of CVA. Na een mediane vervolgduur van 3,9 jaar werd het onderzoek voortijdig (2 jaar eerder dan gepland) gestaakt. Het primaire eindpunt was opgetreden bij 127 patiënten die placebo kregen tegenover 83 die atorvastatine hadden gekregen (RRR 37% [95%BI=-52- -17]). Behandeling met atorvastatine gedurende vier jaar zou 37 grote vasculaire incidenten hebben voorkomen (ARR=0,03 en NNT=37). Het overlijdensrisico werd door atorvastatine niet-significant verlaagd met 27% (-48-1). De auteurs concluderen dat er geen specifieke drempelwaarde is van het LDL-cholesterol waarbij patiënten met diabetes een statine dienen te krijgen voorgeschreven.
In een gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek is de werkzaamheid van intraveneus magsesiumsulfaat onderzocht op het verminderen van overlijden of invaliditeit na CVA (na 90 dagen) bij 2.589 patiënten. De primaire uitkomst was een samengesteld eindpunt (odds ratio OR van overlijden of invaliditeit na 90 dagen). Er bleek geen verschil in het primaire eindpunt tussen magnesium en placebo (OR 0,95 [95%BI=0,80-1,13]). De mortaliteit was niet-significant verhoogd ('benaderd' RR 1,18 [0,97-1,42]). Ook op diverse secundaire uitkomstmaten waren er geen verschillen tussen beide behandelingen. Uit geprotocolleerde subgroepanalysen kwam naar voren dat patiënten met een niet-corticaal (lacunair infarct) wel baat hadden bij de behandeling.
In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 7.665 patiënten met een stabiele symptomatische coronaire aandoening met angina pectoris, is de werkzaamheid op mortaliteit en morbiditeit van nifedipine met gereguleerde afgifte (mga) vergeleken met placebo.7 De meeste patiënten kregen al een standaardbehandeling bestaande uit anti-angineuze middelen, lipidenverlagende middelen, antihypertensiva en andere cardiovasculaire medicatie. Het primaire eindpunt was een combinatie van overlijden, acuut myocardinfarct, refractaire angina, nieuw hartfalen, CVA en perifere revascularisatie-ingrepen. Na gemiddeld 4,9 jaar was er geen significant verschil in mortaliteit (310 bij nifedipine en 291 bij placebo, 'benaderd' RR=1,07 [95%BI=0,91-1,25]). Ook was er geen significant verschil in het optreden van het primaire eindpunt (RR 0,97 [0,88-1,07]). Op het gecombineerde secundaire eindpunt van overlijden, cardiovasculaire gebeurtenis of ingreep was er wel een significant effect in het voordeel van nifedipine (RR 0,89 [0,83-0,95]). Geconcludeerd kan worden dat de toevoeging van nifedipine mga aan een standaardbehandeling voor angina pectoris, de cardiovasculaire overleving (zonder dat cardiovasculaire incidenten optreden) niet verlengt.
Bijwerkingen.  In een retrospectief onderzoek werden 64 patiënten die angio-oedeem ontwikkelenden bij gebruik van een ACE-remmer gevolgd.8 In totaal waren er voldoende gegevens na een mediane periode van 11 maanden van 54 patiënten: 26 hadden een angiotensine II-antagonist gekregen, 14 een calciumantagonist en 14 een ander antihypertensivum. Na het staken van de ACE-remmer was het angio-oedeem bij 46 patiënten volledig verdwenen (85%). Bij de overige 8 patiënten was de oorzaak van het angio-oedeem een andere dan ACE-remming. Bij 10% van de patiënten die waren overgeschakeld naar een angiotensine II-antagonist persisteerde het angio-oedeem.

 

 


Terug naar boven

 

Ontwikkelingen.  Aangenomen wordt dat patiënten een betere controle over hun astma bronchiale verkrijgen als zij bij achteruitgang van hun toestand de dosering inhalatiecorticosteroïden verdubbelen. Een dergelijke werkwijze is vaak opgenomen in astma-zelfmanagementsplannen. Het is echter niet bekend wat het werkelijke effect is van dosisverdubbeling op de preventie van exacerbaties bij achteruitgang van het astma. In een gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek werd bij 390 patiënten met astma die een duidelijk risico van exacerbaties hadden, onderzocht wat het effect was van dosisverdubbeling als de piekstroomwaarde met >15% ging afnemen.9 De primaire uitkomstmaat was het aantal patiënten dat een orale prednisonkuur nodig had. Na 12 maanden bleek dat 207 patiënten (53%) extra inhalaties hadden gebruikt. Van deze patiënten hadden 46 (12%) een orale prednisonkuur nodig (22 in de actief behandelde groep en 24 in de controlegroep, RR 0,95 [95%BI=0,55-1,64]). Voorts waren er geen significante verschillen in diverse andere uitkomsten, zoals klachten en piekstroomwaarden. In dit onderzoek werd dus geen bewijs gevonden voor het wijdverbreide advies de dosering inhalatiecorticosteroïden te verdubbelen bij achteruitgang van het astma. Of een nog hogere dosering wel effectief is, zal moeten worden onderzocht.
Het regelmatige gebruik van ß2-agonisten door patiënten met astma kan gepaard gaan met de ontwikkeling van tolerantie voor de effecten (=tachyfylaxie). In een meta-analyse van gerandomiseerde en placebogecontroleerde onderzoeken die het gebruik van (kort- en langwerkende) ß2-agonisten gedurende ten minste één week onderzochten, waarbij het 'zo nodig'-gebruik in de placebogroep niet was toegestaan, werd onderzocht of dit fenomeen bestaat.10 Uitkomstmaten waren veranderingen in het expiratoire volume in één seconde (FEV1), de provocatieve concentratie van bronchoconstrictiva die een 20% afname van de FEV1 bewerkstelligen (PC20) en andere in-vitrolaboratoriumwaarden. Er werden 22 onderzoeken opgenomen in de analyse. De resultaten toonden dat in vergelijking met placebo bij het regelmatige gebruik van ß2-agonisten de gemiddelde waarde van de FEV1 niet was afgenomen. Wat wel afnam waren de piekwaarde van de FEV1 na toediening van een ß2-agonist, de dosisrespons van de FEV1 na toediening van een ß2-agonist, de PC20 en diverse andere laboratoriumwaarden. De auteurs concluderen dat het regelmatige gebruik van ß2-agonisten door patiënten met astma gedurende ten minste een week kan resulteren in tolerantie voor de bronchodilatoire en niet-bronchodilatoire effecten en geassocieerd kan zijn met een minder goede ziektecontrole in vergelijking met placebo. De auteurs merken op dat er geen bewijs is dat het gebruik van ß2-agonisten gepaard gaat met een afname van ziekteprogressie of mortaliteit, maar dat het gebruik van ß2-agonisten toch in vele richtlijnen is opgenomen. 'Conflict of interest' speelt hierbij vermoedelijk een grote rol. Oorspronkelijk vonden de auteurs 98 onderzoeken en daarbij waren er 58 gesponsord door de farmaceutische industrie en 73% daarvan had een positief effect. In de 40 onderzoeken die niet door de industrie waren gesponsord, werd slechts in 10% van de gevallen geconcludeerd dat ß2-agonisten een positief effect hadden. De auteurs geven voorts aan dat het gevonden verband tevens een verklaring zou kunnen vormen voor de associatie tussen het gebruik van ß2-agonisten en fatale en bijna fatale astma-aanvallen, alsmede verslaving aan ß2-agonisten. Onderhoudsbehandeling met ß2-agonisten dient, zoals in Nederland gebruikelijk is, altijd te worden gecombineerd met het gebruik van inhalatiecorticosteroïden.
Bijwerkingen.  Bij een 37-jarige vrouw met allergische rinitis en astma die onvoldoende onder controle waren met hoge dosis inhalatiecorticosteroïden, theofylline, langwerkende ß2-agonisten en immunotherapie, werd theofylline vervangen door montelukast. De waarden van de leverfunctietests waren normaal. Na drie weken behandeling ontwikkelde de patiënt jeuk, icterus en misselijkheid. Laboratoriumonderzoek toonde bilirubinemie en verhogingen van alkalische fosfatase, de aminotransferasen ASAT en ALAT, en gamma-GT. Het overige aanvullende onderzoek was negatief. Besloten werd de montelukastmedicatie te staken. Daarop verdween de jeuk en de icterus. De laboratoriumafwijkingen normaliseerden na vijf maanden, behoudens die van de aminotransferasen. Leverbiopsie toonde het beeld van een lichte chronische portale hepatitis.11 Van de in Nederland niet-geregistreerde leukotrieenantagonisten, zileuton en zafirlukast, zijn bijwerkingen van de lever bekend. Dit is de eerste melding van het optreden van hepatitis bij gebruik van montelukast. De auteurs raden aan om vier weken na het begin van een behandeling met een leukotrieenantagonist de leverfuncties te controleren.

 

 


Terug naar boven

 

Ontwikkelingen.  In een systematisch literatuuroverzicht werd onderzocht wat de voor- en nadelen zijn van behandeling van acute nierkoliek met NSAID's in vergelijking met opioïden.12 Uitkomstmaten waren pijn, tijd tot pijnvermindering, noodzaak voor extra pijnmedicatie, terugkeer van pijn en bijwerkingen. In totaal voldeden 20 onderzoeken met 1.613 patiënten aan de insluitcriteria. In de meeste onderzoeken werd met een NSAID een grotere pijnvermindering bereikt dan met een opioïde. Gemeten op een visueel analoge schaal (VAS, 0-100 mm, waarbij 0 geen pijn is en 100 zeer veel pijn) was de pijn gemiddeld 4,6 mm (95%BI=1,7-7,5 mm) lager bij gebruik van een NSAID dan met een opioïde. Er was geen verschil in het percentage patiënten dat, 30 of 60 minuten na toediening, volledig pijnvrij was. Patiënten die NSAID's gebruikten, hadden significant minder extra analgetica nodig dan patiënten die een opioïde gebruikten (RR 0,75 [0,61-0,93]). Om te voorkomen dat één patiënt geen extra analgeticum nodig heeft, moet men 16 patiënten met een NSAID behandelen in plaats van met een opioïde. Zoals wel vaker het geval is in klinisch onderzoek, was de rapportage van bijwerkingen zwak en vooral ad hoc. Bij gebruik van opioïden traden vaker bijwerkingen op, maar er was ook sprake van heterogeniteit tussen de onderzoeken. Braken kwam vaker voor bij opioïden (RR 0,35 [0,23-0,53]). In een aanzienlijk deel van de onderzoeken werd nog gebruik gemaakt van pethidine. Geconcludeerd kan worden dat bij de behandeling van acute nierkoliek de balans van werkzaamheid en bijwerkingen met NSAID's beter is dan met opioïden. Als er een contra-indicatie is voor een NSAID dan dient conform de NHG-Standaard Urinesteenlijden als opioïde bij voorkeur morfine 10 mg subcutaan of intramusculair te worden gegeven. Pethidine heeft geen voorkeur vanwege de grotere kans op bijwerkingen, zoals braken.

 

 


Terug naar boven

 

Ontwikkelingen.  Aangenomen wordt dat de oorzaak van neuritis vestibularis een reactivatie is van een infectie met een herpes-simplexvirus type 1. Derhalve zouden zowel corticosteroïden, antivirale middelen als een combinatie van beide middelen de uitkomsten van patiënten kunnen verbeteren. In een dubbelblind onderzoek werden 141 patiënten met acute neuritis vestibularis gerandomiseerd naar een behandeling met placebo, methylprednisolon (in aflopende doseringen van dag 1-22), valaciclovir (2 dd 500 mg, gedurende 7 dagen) en de combinatie van beide laatste middelen.13 De perifere vestibulaire functie werd bepaald met behulp van irrigatie van de gehoorgang met warm of koud water. Na 12 maanden bleek dat de gemiddelde verbetering van de vestibulaire functie met placebo 40% was, met methylprednisolon 62%, met valaciclovir 36% en met de combinatie 59%. Geconcludeerd kan worden dat er een statistisch significant effect van methylprednisolon was op het herstel van de perifere vestibulaire functie bij acute neuritis vestibularis, maar niet van valaciclovir. Het effect van de combinatie methylprednisolon en valaciclovir is niet groter dan dat van alleen methylprednisolon.

 

 


Terug naar boven

 

Bijwerkingen.  Bij twee patiënten die een COX-2-remmer gebruikten zijn acute  (tijdelijke) gezichtsveldstoornissen beschreven.14 Het betrof een 81-jarige man die celecoxib gebruikte na een knievervangingsoperatie en die een gezichtsvelddefect ontwikkelde, en een 78-jarige man die rofecoxib voor schouderpijn gebruikte en die tijdelijke blindheid ontwikkelde. Bij beide patiënten herstelden de afwijkingen.

 

 


De Galenusprijs voor geneesmiddelen is in 1993 ingesteld door de redactie van het voor huisartsen bestemde tijdschrift Patient Care. De prijs wordt toegekend aan het naar de mening van de jury meest innovatieve en betekenisvolle geneesmiddel dat in het voorbije jaar is geïntroduceerd.
In 2004 werd de prijs toegekend aan enfuvirtide, een nieuwe HIV-remmer. Het middel heeft een nieuw werkingsmechanisme. Het HIV-virus hecht zich aan transportmoleculen van de cel waarin het wordt opgenomen en enfuvirtide blokkeert deze opname.


Terug naar boven

 

Ontwikkelingen.  In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 202 gezonde postmenopauzale vrouwen (60-75 jaar) is de werkzaamheid van soya-eiwitten (dagelijks 99 mg isoflavonen) vergeleken met placebo.16 Uitkomstmaten waren de cognitieve functie, botmineraaldichtheid en serumlipiden. Na 12 maanden konden de resultaten van 175 vrouwen worden geanalyseerd. Het bleek dat de uitkomstmaten van vrouwen die soya-eiwitten hadden gebruikt, statistisch niet-significant verschilden van die van placebo en niet waren veranderd gedurende een jaar. Een mogelijke verklaring voor deze negatieve uitkomsten, in tegenstelling tot de positieve die zijn gevonden bij dierexperimenteel onderzoek bij postmenopauzale vrouwen, zou de wijze van metabolisering van isoflavonen kunnen zijn, die dierspecifiek is. Een van de belangrijkste metabolieten van isoflavonen is equol dat bij apen in de darm wordt gevormd, maar slechts bij een derde van de mensen wordt gevormd. Geconcludeerd kan worden dat soya-eiwitten in vergelijking met placebo de cognitieve functie, botmineraaldichtheid en serumlipiden niet verbeteren.
In een onderdeel van de Women's Health Initiative (WHI), is in een gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek bij 10.739 postmenopauzale vrouwen met een hysterectomie het (preventieve) effect van oestrogenen (0,625 mg geconjugeerde equine-oestrogenen) op diverse ernstige aandoeningen onderzocht.17 Het onderzoek was begonnen in 1993 en voortijdig in februari 2004 gestaakt. De resultaten toonden na een gemiddelde vervolgduur van 6,8 jaar onder meer de volgende 'benaderde' relatieve risico's: coronaire hartziekten 0,91 (95%BI=0,75-1,12), mammacarcinoom 0,77 (0,59-1,01), CVA 1,39 (1,10-1,77) en heupfractuur 0,61 (0,41-0,91). Voor de uitkomsten die significant door de geconjugeerde equine-oestrogenen werden beïnvloed, gold een extra absoluut risico van 12 extra CVA's per 10.000 persoonsjaren en zes minder heupfracturen per 10.000 persoonsjaren. Als alle gebeurtenissen bij elkaar werden genomen, was er sprake van twee extra gebeurtenissen per 10.000 persoonsjaren, een niet-significant verschil. Opmerkelijk is het mogelijke beschermende effect van oestrogenen op mammacarcinoom. Voorts valt op dat in dit onderzoek, in tegenstelling tot recente grote onderzoeken, het risico van coronaire hartziekten, niet-significant is verhoogd. De onderzoekers schrijven dit toe aan de rol van progestagenen, verschillende patiëntkenmerken en de duur van de interventie en vervolgperiode. Geconcludeerd wordt dat het niet is aangewezen om monotherapie met oestrogenen als preventie voor chronische ziekten te adviseren.
In twee andere takken van de WHI is in gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoeken bij 7.479 postmenopauzale vrouwen (65-79 jaar) onderzocht wat de invloed is van geconjugeerde equine-oestrogenen (eerste tak) en van geconjugeerde equine-oestrogenen plus medroxyprogesteron (tweede tak) op de incidentie van (waarschijnlijke) dementie en lichte cognitieve beperkingen.18 De resultaten van de eerste tak toonden dat het relatieve risico van dementie niet-significant was verhoogd (28 vs. 19 gevallen voor placebo: RR 1,49 [95%BI=0,83-2,66]). Het risico was in de tweede tak wel-significant verhoogd (RR 2,05 [1,21-3,48]). Als de resultaten van beide onderzoeken bij elkaar werden genomen was het risico van dementie significant verhoogd (RR 1,76 [1,19-2,60]). Het risico van lichte cognitieve beperkingen was in de eerste tak niet-significant verhoogd (RR 1,34 [0,95-1,89]) en als de resultaten van beide takken werden gecombineerd, dan was het risico eveneens niet-significant verhoogd 1,25 (0,97-1,60). In de eerste tak bleek ten slotte dat het risico van (waarschijnlijke) dementie of lichte cognitieve beperkingen significant was verhoogd (1,38 [1,01-1,89]). De onderzoekers concluderen dat monotherapie met oestrogeen het risico van dementie en cognitieve achteruitgang verhoogt. Het gebruik van hormonale therapie voor de preventie van dementie of cognitieve achteruitgang bij vrouwen van 65 jaar en ouder, is derhalve niet aangewezen.
In weer een andere, gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde, tak van de WHI is de invloed onderzocht van geconjugeerde oestrogenen op het cognitieve functioneren van oudere vrouwen en is tevens het effect vergeleken met geconjugeerde oestrogenen plus medroxyprogesteron.19 Het onderzoek begon in 1995 en van 2.808 postmenopauzale vrouwen (65-79 jaar) konden de resultaten worden geanalyseerd. Na een gemiddelde vervolgduur van 5,4 jaar bleek dat vrouwen die geconjugeerde oestrogenen hadden gebruikt een significant lagere uitslag hadden op de gemodificeerde 'Mini-Mental State Examination' (MMSE) in vergelijking met placebo. Dit duidt op een verminderde cognitieve functie. Als de resultaten van zowel geconjugeerde oestrogenen als van deze in combinatie met medroxyprogesteron bij elkaar werden genomen, dan was er eveneens een significante afname van de score op de MMSE. De negatieve effecten van hormoontherapie waren vooral bij vrouwen die bij aanvang van het onderzoek al een geringe cognitieve ontwikkeling hadden, duidelijk aanwezig. Vastgesteld kan worden dat hormoontherapie bij vrouwen ouder dan 65 jaar een negatieve invloed heeft op het cognitieve functioneren.
In Gebu 1999; 33: 87 is aangegeven dat er een groot onderzoek gaande was naar de waarde van nicotinamide bij het voorkomen of uitstellen van de klinische manifestatie van diabetes mellitus type 1 bij eerstegraadsfamilieleden met een hoog risico (aanwezigheid van autoantistoffen tegen de ß-cellen). De resultaten van dit gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoek bij 552 familieleden van patiënten met juveniele diabetes mellitus zijn nu bekend geworden.20 Na vijf jaar behandelen met nicotinamide (1,2 g/m2) bleek dat er geen verschil was in het aantal patiënten dat diabetes ontwikkelde (82 vs. 77). Het 'benaderde' relatieve risico van het krijgen van diabetes was 1,07 (95%BI=0,78-1,45). Ruim 30% van de patiënten trok zich terug uit het onderzoek (waarvan de helft placebo gebruikte). Er was geen verschil in het aantal ernstige bijwerkingen tussen beide behandelde groepen. De onderzoekers concluderen dat nicotinamide bij eerstegraadsfamilieleden van patiënten met diabetes in de gebruikte dosering niet werkzaam was bij het voorkomen of uitstellen van diabetes mellitus.

 

 


Terug naar boven

 

Ontwikkelingen.  In Gebu 1998; 32: 123-127 over de medicamenteuze behandeling van pijn bij kinderen, werd vastgesteld dat ibuprofen alleen is geregistreerd voor de behandeling van koorts bij kinderen vanaf zes maanden. Op dat moment was er geen meta-analyse beschikbaar naar het effect van ibuprofen bij koorts en pijn bij kinderen. Daarin is nu wel voorzien. In een meta-analyse werd namelijk de vraag onderzocht wat de werkzaamheid en veiligheid van paracetamol en ibuprofen zijn bij de behandeling van pijn of koorts bij kinderen.21 Onderzoekers vonden 17 gerandomiseerde geblindeerde onderzoeken, waarin deze middelen werden toegepast bij kinderen <18 jaar met matig-ernstige tot ernstige pijn. de resultaten toonden dat paracetamol en ibuprofen na eenmalige toediening een gelijke werkzaamheid hadden wat betreft pijnvermindering. in vergelijking (5-10 mg>

 

 


Terug naar boven

 

Ontwikkelingen.  Van vrouwen met lymfklier-negatief en oestrogeenreceptor-positief mammacarcinoom zijn recent gegevens beschikbaar gekomen van een langdurige vervolgperiode. Het betreft het in 1982 gestarte National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, waarbij zo'n 3.000 vrouwen met mammacarcinoom werden gerandomiseerd (B-14) naar een behandeling met tamoxifen (n=1.439) of placebo (n=1.453).22 Aan dit onderzoek werd in 1988 een ander onderzoek toegevoegd, waarbij vrouwen met mammacarcinoom werden gerandomiseerd (B-20) naar een behandeling met tamoxifen (n=788) of tamoxifen plus chemotherapie (n=789). Chemotherapie bestond uit cyclofosfamide, methotrexaat  en fluorouracil. De resultaten van het B-14-onderzoek toonden na 15 jaar dat vrouwen die tamoxifen gebruikten een significant grotere ziektevrije overleving hadden (benaderd RR 0,58 [95%BI=0,50-0,67]) en een significant grotere totale overleving (RR 0,80 [0,71-0,91]), beide in vergelijking met placebo. Deze voordelen waren onafhankelijk van leeftijd, menopauzale status of oestrogeenreceptorconcentratie van de tumor. De resultaten van het B-20-onderzoek toonden na 12 jaar dat vrouwen die chemotherapie plus tamoxifen kregen een significant grotere ziektevrije overleving (RR 0,52 [0,39-0,68]) en een niet-significant grotere totale overleving (RR 0,78 [0,60-1,01]) hadden dan vrouwen die alleen met tamoxifen waren behandeld. De onderzoekers merken op dat het succes en de keuze van de behandeling soms afhankelijk kan zijn van de oestrogeenreceptorconcentratie van de tumor. Oudere vrouwen hebben vaak een hogere concentratie van deze receptoren en hebben daarom vaak meer baat bij een behandeling met tamoxifen alleen, terwijl het omgekeerde het geval is bij jongere vrouwen. Zoals de resultaten van het onderzoek aangeven, dient de keuze van de behandeling echter niet alleen op grond van de leeftijd te geschieden. Een plaatsbepaling van tamoxifen in vergelijking met aromataseremmers bij deze vorm van mammacarcinoom kan nog niet worden gegeven. Geruststellend is dat de resultaten van behandeling met tamoxifen ook op de lange termijn aanwezig blijven en dat er geen onverwachte bijwerkingen werden vastgesteld.

 

Stofnaam  Merknaam®
acetylsalicylzuur  merkloos, Alka-Seltzer, Aspirine, Aspro
atorvastatine  Lipitor
celecoxib  Celebrex
clopidogrel  Plavix
cyclofosfamide  Endoxan
galantamine  Raminyl
fluorouracil  merkloos, Fluracedyl
ibuprofen  merkloos, Advil, Brufen, Femapirin, Nurofen
magnesiumsulfaat  merkloos, FNA
medroxyprogesteron  merkloos, (Depo) Provera, Farlutal
methotrexaat  merkloos, Emthexate, Ledertrexate, Metoject
methylprednisolon  merkloos, Depo-Medrol, Solu-Medrol
montelukast  Singulair
nicotinamide  merkloos
nifedipine  merkloos, Adalat
nitrofurantoïne  merkloos, Furabid, Furadantine
paracetamol  merkloos, Panadol
pergolide  merkloos, Permax
pethidine  merkloos
prednison  merkloos
rofecoxib  Vioxx [uit de handel]
simvastatine  merkloos, Zocor
tamoxifen  merkloos, Nolvadex
theofylline  Euphyllin, Theolair
timolol  merkloos, Loptomit, Timo-COMOD, Timoptol
valaciclovir  Zelitrex
<hr />

  1. Russell Blacker CV, Greenwood DT, Wesnes KA, Wilson R, Woodward C, Howe I, et al. Effect of galantamine hydrobromide in chronic fatigue syndrome. A randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 1195-1204.
  2. Camp G van, Flamez A, Cosyns B, Weytjens C, Muyldermans L, Zandijcke M van, et al. Treatment of Parkinson's disease with pergolide and relation to restrictive valvular heart disease. Lancet 2004; 363: 1179-1183.
  3. Diener H-C, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello C, Csiba L, Kaste M, et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 331-337.
  4. Heart Protection Study Collaborative Group. Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20 536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions. Lancet 2004; 363: 757-767.
  5. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HAW, Livingstone SJ, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 685-696.
  6. Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke (IMAGES) Study Investigators. Magnesium for acute stroke ( intravenous magnesium efficacy in stroke trial): randomized controlled trial. Lancet 2004; 363: 439-445.
  7. Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan BA, Dalen FJ van , Wagener G, Danchin N, et al. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: 849-857.
  8. Cicardi M, Zingale LC, Bergamaschini L, Agostoni A. Angioedema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor use: outcome after switching to a different treatment. Arch Intern Med 2004; 164: 910-913.
  9. Harrison TW, Oborne J, Newton S, Tatterfield AE. Doubling the dose of inhaled corticosteroid to prevent asthma exacerbations: randomised controlled trial. Lancet 2004; 363: 271-275.
  10. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Meta-analysis: respiratory tolerance to regular ß2-agonist use in patients with asthma. Ann Intern Med 2004; 140: 802-813.
  11. Goldstein MF, Black M. Montelukast-induced hepatitis. Ann Intern Med 2004; 140: 586-587.
  12. Holdgate A, Pollock T. Systematic review of the relative efficacy of non-steroidal anti-inflammatory drugs and opioids in the treatment of acute renal colic. BMJ 2004; 328: 1401-1404.
  13. Strupp M, Zingler VC, Arbusow V, Niklas D, Maag KP, Dietrich M, et al. Methylprednisolone, valacyclovir, or the combination for vestibular neuritis. N Engl J Med 2004; 351: 354-361.
  14. Coulter DM, Clark DWJ, Savage RL. Celecoxib, rofecoxib, and acute temporary visual impairment. BMJ 2003; 327: 1214-1215.
  15. AADRC [augustus]. Langdurig gebruik van nitrofurantoïne geeft longfibrose of interstitiële pneumonitis.
  16. Kreijkamp-Kaspers S, Kok L, Grobbee DE, Haan EHF de, Aleman A, Lampe JW, et al. Effect of soy protein containing isoflavones on cognitive function, bone mineral density, and plasma lipids in postmenopausal women: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 65-74.
  17. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA, Black H, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 1701-1712.
  18. Shumaker SA, Legault C, Kuller L, Rapp SR, Thal L, Lane DS, et al. Conjugated equine estrogens and incidence of probable dementia and mild cognitive impairment in post-menopausal women. The Women's Health Initiative Memory Study. JAMA 2004; 291: 2947-2958.
  19. Espeland MA, Rapp SR, Shumaker SA, Brunner R, Manson JE, Sherwin BB, et al. Conjugated equine estrogens and global cognitive function in post-menopausal women. The Women's Health Initiative Memory Study. JAMA 2004; 291: 2959-2968.
  20. European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT): a randomised controlled trial of intervention before the onset of type 1 diabetes. Lancet 2004; 363: 925-931.
  21. Perrott DA, Piira T, Goodenough B, Champion D. Efficacy and safety of acetoaminophen vs ibuprofen for treating children's pain or fever. Arch Pediatr Adolesc Med 2004; 158: 521-526.
  22. Fisher B, Jeong JH, Bryant J, Anderson S, Dignam J, Fisher ER, et al. Treatment of lymph-node-negative, oestrogen-receptor-positive breast cancer: long-term findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project randomised clinical trials. Lancet 2004; 364: 858-868.

 

Auteurs

  • dr D. Bijl