Wat heeft 2005 ons gebracht? Nieuwe geneesmiddelen, ontwikkelingen en bijwerkingen


onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

In dit artikel worden per orgaansysteem of tractus de, naar het oordeel van de redactiecommissie, belangrijke nieuwe geneesmiddelen en ontwikkelingen (vooral uit gerandomiseerd dubbelblind onderzoek) in de farmacotherapie besproken voor zover deze nog niet in de bulletins van 2005 zijn gepubliceerd. Ook wordt aandacht besteed aan bijwerkingen van geneesmiddelen. Voorts is er opnieuw aandacht voor de maatschappelijke rol van de farmaceutische industrie en ontwikkelingen bij de registratieautoriteiten (Gebu 2006; 40: 3-10).

 


Ontwikkelingen. Rectaal toegediend diazepam is de eerstekeuzebehandeling van convulsies bij kinderen. Geschat wordt dat het middel werkzaam is bij zo'n 60-80% van de patiënten. Er is een risico van recidief van de convulsie en bovendien is er een risico van ademhalingsdepressie. In een gerandomiseerd onderzoek werd bij 177 patiëntjes van 6 maanden en ouder die zich met een convulsie meldden op een afdeling spoedeisende hulp van een ziekenhuis en waarbij intraveneuze toediening van medicatie niet mogelijk was, de werkzaamheid van rectaal diazepam vergeleken met midazolam buccaal.1 Beide middelen werden toegediend in een gemiddelde dosis van 0,5 mg/kg geschat lich.gew. (spreiding 2,5-10 mg), waarbij van midazolam het intraveneuze preparaat in de mondholte werd gedruppeld. Het primaire eindpunt was therapiesucces: het stoppen van de aanval binnen 10 minuten en gedurende ten minste een uur, zonder dat ademhalingsdepressie optrad. De analyse werd verricht volgens het 'per-protocol'-principe. Het primaire eindpunt trad op bij 56% van de patiënten die midazolam gebruikten tegenover 27% van de patiënten die diazepam kregen (verschil 29% [95%BI=16-41]). Er was geen verschil in ademhalingsdepressie tussen de groepen. Na correctie voor een aantal mogelijk verstorende factoren, bleek dat midazolam effectiever was dan diazepam: therapiesucces bij 56% versus 27% van de aanvallen (verschil 29% [16-41%]).1 De resultaten van dit onderzoek geven aan dat midazolam een alternatief kan zijn voor diazepam. Midazolam is echter niet geregistreerd voor de behandeling van convulsies via een buccale toediening. Indien men dit middel toepast, is er sprake van 'off-label'-prescriptie (Gebu 2000; 34: 137-149). Het is derhalve aan de producent om, indien zij voldoende bewijzen heeft, deze indicatie aan te vragen bij de Europese registratieautoriteit EMEA.
Bijwerkingen. Galantamine is in Nederland geregistreerd voor de behandeling van lichte tot matig ernstige dementie van het Alzheimer-type (Gebu 2003; 37: 103-104). Het middel is ook onderzocht bij de niet-geregistreerde indicatie milde cognitieve stoornis. Uit de resultaten van twee niet-gepubliceerde onderzoeken komt naar voren dat het gebruik van galantamine bij deze indicatie in vergelijking met placebo gepaard gaat met een verhoogde mortaliteit: 15 versus 5 (RR 3,04 [1,26-7,32]). De doodsoorzaak was vooral van cardiovasculaire of cerebrovasculaire aard. Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) raadt het gebruik van galantamine voor milde cognitieve stoornis af.2 De fabrikant heeft hierover een waarschuwing doen uitgaan en voorschrijvers geadviseerd zich te houden aan de geregistreerde indicatie van galantamine.
De Franse registratieautoriteit heeft aan het einde van 2004 een waarschuwing doen uitgaan over ernstige bijwerkingen bij het gebruik van injecteerbaar olanzapine.3 Wereldwijd zijn inmiddels 49 gevallen bekend, vooral van ademhalingsdepressie, hypotensie en bradycardie, waarvan er acht fataal verliepen.
Tussen 1990 en april 2004 zijn bij het Duitse farmacovigilantienetwerk 842 meldingen binnengekomen over ibuprofen.4 Hiervan betrof 22% neurologische reacties en 13% psychiatrische reacties. Genoemd worden onder meer verwarring en stoornissen van het kortetermijngeheugen, angst, agitatie, psychotische reacties, hallucinaties, concentratieproblemen en amnesie. Het is bekend dat NSAID's en met name indometacine neuropsychiatrische bijwerkingen kunnen geven. COX-2-remmers kunnen dergelijke reacties ook geven, maar enkele van deze middelen zijn om andere redenen van de markt gehaald.
Bupropion  (zie ook verder) wordt uitgescheiden in de moedermelk en kan nadelige gevolgen hebben voor baby's die borstvoeding krijgen. Een 31-jarige vrouw die een gezond kind had gebaard, kreeg bupropion 150 mg/dag voorgeschreven vanwege depressie toen de baby zes maanden oud was.5 Zij ging door met het geven van borstvoeding en op de vierde dag nadat zij met bupropion was begonnen, kreeg de baby een convulsie. Na het staken van bupropion en voortzetten van de borstvoeding, bleven convulsies uit. Ons Franse zusterblad Prescrire International merkt op dat in de productinformatie van bupropion is opgenomen dat vrouwen bij gebruik van het middel geen borstvoeding moeten geven.6 Bupropion is in Europa geregistreerd als hulpmiddel bij het stoppen met roken. Prescrire International stelt vast dat niet borstvoeding moet worden gestaakt, maar het gebruik van bupropion, omdat de balans van werkzaamheid en bijwerkingen bij de indicatie stoppen met roken negatief uitvalt.
De registratie van het antipsychoticum thioridazine is recent doorgehaald, omdat de balans van werkzaamheid en bijwerkingen niet meer voldoet aan de huidige eisen.7 Vooral het risico van verlenging van het QT-interval en de daarmee samenhangende hartritmestoornissen waren bij thioridazine het grootst van alle antipsychotica. 

 


Ontwikkelingen. Het toevoegen van clopidogrel aan een fibrinolytische behandeling bij patiënten met een myocardinfarct met ST-elevatie, zou het risico van re-occlusie van coronairarteriën kunnen verminderen. In een dubbelblind onderzoek werden 3.491 patiënten (18-75 jaar) met een myocardinfarct met ST-elevatie binnen 12 uur na het ontstaan ervan gerandomiseerd naar een behandeling met clopidogrel of placebo.8 Patiënten kregen tevens acetylsalicylzuur en zo nodig heparine en zouden 48-192 uur na het starten van de medicatie coronairangiografie ondergaan. Het primaire samengestelde eindpunt bestond uit een angiografisch vastgestelde occlusie (door infarct) van een coronairarterie of overlijden of recidief myocardinfarct. Het primaire eindpunt trad op bij 21,7% van de patiënten in de controlegroep en bij 15% in de clopidogrelgroep, hetgeen significant verschilde ('Number Needed to Treat', NNT 15). Na 30 dagen was het samengestelde primaire eindpunt opgetreden bij respectievelijk 14,1% en 11,6%, hetgeen eveneens significant verschilde (NNT 40). Er was geen verschil in het aantal grote bloedingen en intracraniële bloedingen. De onderzoekers concluderen dat bij patiënten jonger dan 75 jaar met een myocardinfarct met ST-elevatie, die acetylsalicylzuur en een standaard fibrinolytische behandeling krijgen, clopidogrel de doorgankelijkheid van de bij het infarct betrokken arterie verbetert en het aantal ischemische complicaties vermindert.8 
In een geprotocolleerde subgroepanalyse van het hierboven beschreven onderzoek bij patiënten die een percutane coronaire interventie (PCI) ondergingen, is gebleken dat clopidogrel indien gegeven vóór de ingreep een significante reductie gaf van het samengestelde primaire eindpunt van cardiovasculair overlijden, myocardinfarct of CVA tot 30 dagen na de randomisatie (NNT 23).9 
In Gebu 2005; 39: 13-24 is het dubbelblinde ALLHAT-onderzoek beschreven, dat is uitgevoerd bij personen jonger dan 65 jaar met hypertensie én een hoog risico van cardiovasculaire gebeurtenissen. 33.357 patiënten werden gerandomiseerd naar een behandeling met amlodipine, lisinopril of chloortalidon. De gemiddelde vervolgduur bedroeg 4,9 jaar. Secundaire uitkomstmaten waren nieraandoeningen en veranderingen in nierfunctie. Met betrekking tot het risico van terminaal nierlijden was er geen significant verschil tussen amlodipine en chloortalidon. De uitkomsten met betrekking tot de nier bij patiënten met een hoog risico van progressie van hun nierziekte, zoals patiënten met diabetes mellitus en patiënten met een gereduceerde glomerulaire filtratiesnelheid (GFR), waren nog niet gepubliceerd. De resultaten daarvan toonden dat zich bij 448 patiënten terminaal nierlijden ontwikkelde.10 Er waren geen significante verschillen tussen amlodipine, lisinopril en chloortalidon ten aanzien van het risico van terminaal nierlijden (een harde uitkomstmaat) of het verminderen van de afname van de GFR (dat als een intermediaire uitkomstmaat wordt beschouwd). De auteurs geven aan dat de resultaten met betrekking tot de GFR kunnen zijn vertekend doordat amlodipine de GFR aanvankelijk doet toenemen.10 
Bijwerkingen. De opiaatantagonist methadon wordt gebruikt bij de behandeling van opioïde-afhankelijkheid (Gebu 1997; 32: 40-41). Het middel veroorzaakt een dosisafhankelijke QT-intervalverlenging, waardoor ernstige ventriculaire aritmieën, zoals 'torsades de pointes' kunnen optreden (Gebu 2002; 36: 27-32).11 12 Deze QT-intervalverlenging treedt vooral op bij gebruik van hoge doseringen (100-400 mg/dag). Methadon heeft een lange uitscheidingshalveringstijd met het risico van accumulatie, vooral als de dosering te snel wordt verhoogd. De combinatie van methadon met een CYP3A4-remmer, zoals macroliden en antimycotica, verhoogt het risico van torsades de pointes. Omdat apothekers niet steeds weten welke patiënten via andere hulpverleners methadon krijgen, kunnen interacties met CYP3A4-remmers niet steeds worden opgemerkt. Het is aangewezen om hier dan toch gericht naar te vragen. Torsades de pointes is ook beschreven bij heroïne, maar lijkt niet op te treden bij buprenorfine.
De Britse registratieautoriteit CSM heeft in december 2004 gewaarschuwd voor een risico van cardiale bijwerkingen en toxiciteit na overdosis met het antidepressivum venlafaxine.13 Na acute overdosering van venlafaxine is de mortaliteit hoger dan met middelen uit de groep van de selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's). De CSM adviseert het middel niet voor te schrijven aan patiënten met hartziekten, zoals angina pectoris en hartfalen, elektrolytstoornissen of arteriële hypertensie.13 In Finland stond venlafaxine in de periode 1981-2004 op de vierde plaats van middelen die waren betrokken bij QT-intervalverlenging.14 

 



Ontwikkelingen. Voor de behandeling van licht-persisterend astma wordt continu gebruik van inhalatiecorticosteroïden geadviseerd als er vaker dan eenmaal per week klachten optreden. Er zijn aanwijzingen dat patiënten deze middelen in de praktijk vaak intermitterend gebruiken. Daarom is in een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 225 volwassenen met licht-persisterend astma gedurende één jaar de werkzaamheid van kortdurend intermitterend (zo nodig) gebruik van het inhalatiecorticosteroïde budesonide tezamen met een actieplan, vergeleken met dagelijks gebruik van geïnhaleerd budesonide of de orale leukotrieenantagonist zafirlukast (dat overigens in Nederland niet is geregistreerd) ook samen met een actieplan.17 Het actieplan bevatte instructies om bij verergering vaan klachten budesonide te gebruiken of prednison oraal. De primaire uitkomstmaat was de ochtend 'peak expiratory flow' (PEF) ofwel de piekstroomwaarde. De resultaten toonden dat de PEF bij de drie behandelingen in gelijke mate toenam (7,1-8,3%). Het percentage astma-exacerbaties verschilde niet-significant tussen de drie behandelingen. Patiënten die dagelijks budesonide inhaleerden hadden, in vergelijking met zo nodig gebruik en met zafirlukast, een significant grotere prebronchodilatoire FEV1 en verbeteringen met betrekking tot bronchiale hyperreactiviteit, eosinofielen in het sputum, uitgeademde NO-concentraties, uitslagen op astmacontrolelijsten en een groter aantal symptoomvrije dagen. Er was echter geen verschil in de postbronchodilatoire FEV1 en de kwaliteit van leven. Het dagelijks gebruik van zafirlukast verschilde op geen enkele uitkomst van die van budesonide zo nodig. Overigens namen patiënten die budesonide zo nodig gebruikten dit slechts gedurende gemiddeld 0,5 week per jaar. De onderzoekers concluderen dat het mogelijk is verergerende klachten van licht-persisterend astma te behandelen met kortdurende zo nodig kuren met een inhalatie- en/of oraal corticosteroïde.17 Ofschoon de resultaten veelbelovend zijn, is het wenselijk dat deze worden bevestigd in een groter en/of langer durend onderzoek. Voorts dient te worden vastgesteld voor welke vormen van astma intermitterend gebruik van corticosteroïden verantwoord is en de voorkeur geniet. Naar aanleiding van dit artikel is via ingezonden brieven een interessante discussie gevoerd.18 Eén ingezonden briefschrijver hecht aan sputumparameters meer betekenis dan aan de PEF-waarde en aan het aantal exacerbaties. De betekenis van 'evidence based medicine' blijft voor sommigen onduidelijk.
Bijwerkingen. De Amerikaanse registratieautoriteit FDA heeft eind november aan de producenten van langwerkende ß2-agonisten formoterol en salmeterol en van het combinatiepreparaat salmeterol-fluticason gevraagd de bijsluiterteksten van hun inhalatiepoeders aan te passen. Patiënten en artsen worden gewaarschuwd voor het feit dat deze middelen de kans op het optreden van ernstige astma-episoden kunnen vergroten en tevens het risico van overlijden tijdens zo'n episode.19 Opnieuw wordt gewezen op de indicaties van langwerkende ß2-agonisten, namelijk als toevoeging aan bestaande medicatie als deze het astma onvoldoende onder controle brengt. Langwerkende ß2-agonisten zijn niet geregistreerd als eerstekeuzemiddelen bij de behandeling van astma (Gebu 1998; 32: 135-141). Patiënten dienen voorts langwerkende ß2-agonisten of andere astmamedicatie niet plotseling te staken. Ten slotte dienen deze middelen niet te worden gebruikt ter bestrijding van een zich verergerende 'wheezing' of het plotseling ontstaan ervan.

 


Ontwikkelingen. Pimecrolimus (Gebu 2004; 38: 66-67) en tacrolimus (Gebu 2002; 36: 84) zijn lokaal toepasbare immunosuppressiva die zijn geregistreerd voor de behandeling van atopisch eczeem bij volwassenen en kinderen vanaf 2 jaar. Van deze middelen, en vooral van pimecrolimus, wordt geclaimd dat het alternatieven zijn voor corticosteroïden. In een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse zijn de resultaten opgenomen van 25 gerandomiseerde onderzoeken bij in totaal 6.897 patiënten van lokaal toegepast pimecrolimus en tacrolimus, waarin gegevens over werkzaamheid en verdraagbaarheid zijn gerapporteerd.20 Beide middelen waren significant werkzamer dan de controlebehandeling met alleen een vehiculum. Tacrolimus 0,1% was na 3 weken behandeling even werkzaam als een lokaal corticosteroïde (hydrocortisonacetaat 1%) en na 12 weken behandeling werkzamer dan een gecombineerde behandeling van hydrocortisonbutyraat 0,1% (romp en ledematen) én hydrocortisonacetaat 1% (gelaat) (NNT 6). Tacrolimus 0,1% was ook werkzamer dan hydrocortisonacetaat 1% na drie weken (NNT 4). De lagere dosering tacrolimus 0,03%, was na drie weken werkzamer dan hydrocortisonacetaat 1% (NNT 5), maar minder werkzaam dan hydrocortisonbutyraat 0,1%. Pimecrolimus (1%) was na drie weken behandeling minder werkzaam dan betamethasonvaleraat 0,1%. Wat betreft bijwerkingen, gaven beide middelen significant vaker een branderig gevoel op de behandelde huid dan lokaal toegepaste corticosteroïden. Geconcludeerd wordt dat zowel lokaal toepasbaar pimecrolimus als tacrolimus werkzamer zijn dan het vehiculum bij de behandeling van atopisch eczeem. Vanwege het ontbreken van langetermijnonderzoeken (>2 jaar) waaruit met name de veiligheid, maar ook de werkzaamheid, van deze middelen in vergelijking met corticosteroïden blijkt, is onduidelijk wat het werkelijk voordeel van deze middelen is. Het nut van beide middelen bij patiënten die onvoldoende hebben gereageerd op een behandeling met lokale corticosteroïden, is ook onduidelijk.20 
Bijwerkingen. Op 10 maart 2005 heeft de FDA een waarschuwing doen uitgaan vanwege het mogelijke risico van het ontstaan van (huid)kanker en lymfomen bij gebruik van pimecrolimus en tacrolimus.21 Uit proefdieronderzoek is gebleken dat het risico van kanker toeneemt met de dosis van deze middelen. Voorts zijn enkele gevallen van maligniteiten, zoals lymfomen en huidtumoren, bij kinderen en volwassenen die met deze middelen waren behandeld, bekend. Tacrolimus en pimecrolimus zijn geregistreerd voor de kortetermijn- en intermitterende behandeling van atopisch eczeem. Voorts geldt voor tacrolimus de beperking dat het is geïndiceerd bij patiënten die onvoldoende reageren op andere behandelingen of deze niet kunnen verdragen. Beide middelen zijn niet bestemd voor kinderen jonger dan twee jaar. Tacrolimuszalf 0,03% is geregistreerd voor toepassing bij kinderen en pimecrolimus is geregistreerd voor kinderen ouder dan twee jaar. Beide middelen dienen alleen kortdurend te worden gebruikt. Er zijn geen gegevens over de veiligheid op de lange termijn bekend. Indien deze middelen toch worden toegepast, dan moet de laagst mogelijk effectieve dosering worden gebruikt.21 De door de FDA gegeven waarschuwingen en adviezen zijn eveneens toepasbaar in Europese landen. Het middel dient niet buiten de geregistreerde indicatie te worden voorgeschreven en dit geldt vooral bij kinderen. Van belang is dat corticosteroïdefobie van patiënten en/of ouders van patiënten geen indicatie is om deze middelen in te zetten en ook dat ze geen alternatief voor corticosteroïden zijn. Op 17 juni 2005 heeft het CBG aangegeven dat er mogelijk een verband is tussen het optreden van non-Hodgkin-lymfoom en het gebruik van pimecrolimus en tacrolimus. 

 


Bijwerkingen. Het Australische bijwerkingenbureau heeft in 2004 28 meldingen over oogontstekingen bij gebruik van een bisfosfonaat geanalyseerd.22 Het betrof uveitis, iritis, scleritis en episcleritis en neuropathie van de nervus opticus. De mediane tijd totdat symptomen optraden nadat met de behandeling was begonnen, bedroeg drie weken. De middelen die hierbij waren betrokken, zijn pamidroninezuur, alendroninezuur, en soms risedroninezuur en zoledroninezuur.22 Van niet alle patiënten was het beloop bekend, maar bij ten minste 15 patiënten herstelden de afwijkingen zich.
De FDA heeft op grond van een aantal meldingen over plotseling visusverlies besloten dat de productinformatie van sildenafil, tadalafil en vardenafil dient te worden aangepast.23 Het visusverlies wordt toegeschreven aan ischemische opticusneuropathie 'niet op grond van ontsteking', waarbij de bloedvoorziening van de nervus opticus is geblokkeerd. Patiënten die plotseling visusverlies of een visusvermindering ervaren, wordt geadviseerd direct contact op te nemen met een arts.23  

 


Ontwikkelingen. Hormonale suppletietherapie (HST) werd in de praktijk ook veelvuldig 'off-label' toegepast bij de behandeling van urine-incontinentie. Van het 'Women's Health Initiative' (WHI)-onderzoek, een gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek naar de effecten van menopauzale HST (Gebu 2001; 35: 71-77 en Gebu 2005; 39: 10-11), werden 27.347 vrouwen geselecteerd die bij aanvang van het onderzoek in de periode 1993-1998 klachten van urine-incontinentie hadden.24 Urine-incontinentie werd gedefinieerd als elk ongecontroleerd urineverlies in de afgelopen 12 maanden. Bij 65% van de vrouwen was sprake van één van de vier onderscheiden vormen: stress-, urge-, gemengde- of alleen nachtelijke incontinentie. Er waren twee deelonderzoeken. Patiënten werden in het eerste oestrogeen-progestageen-onderzoek gerandomiseerd naar een behandeling met geconjugeerde equine-oestrogenen 0,625 mg per dag + 2,5 mg medroxyprogesteron (E+P, n=8.506) of naar placebo (n=8.102). In het tweede deelonderzoek werden patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met geconjugeerde equine-oestrogenen 0,625 mg per dag (E, n=5.310) of naar placebo (n=5.429). Bij vrouwen die bij de aanvang van het onderzoek continent waren, bleek na één jaar dat HST, in vergelijking met placebo, de incidentie van alle typen incontinentie verhoogde. Het risico was het hoogst bij stressincontinentie: bij gebruik van de combinatie E+P was het relatieve risico RR 1,87 (1,61-2,18) en bij E alleen was het RR 2,15 (1,77-2,62). Daarna volgde de gemengde urine-incontinentie: de combinatie E+P had een RR 1,49 (1,10-2,01) en van E alleen was het RR 1,79 (1,26-2,53). De combinatie had geen effect op de ontwikkeling van urge-incontinentie, maar oestrogeen alleen wel (RR 1,32 [1,10-1,58]). Bij vrouwen die bij de aanvang van het onderzoek al klachten van urine-incontinentie hadden, nam de mictiefrequentie bij gebruik van HST in vergelijking met placebo na één jaar in beide deelonderzoeken toe. HST dient dan ook niet te worden voorgeschreven voor de preventie of het verminderen van urine-incontinentie.24 
Voor de behandeling van overgangsklachten wordt gezocht naar andere middelen met een betere balans van werkzaamheid en bijwerkingen dan HST (zie ook Consumentenproducten). Met SSRI's zijn enkele onderzoeken verricht, maar er zijn geen langetermijnresultaten bekend. In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 150 gezonde vrouwen met overgangsklachten is de werkzaamheid van citalopram, fluoxetine en placebo met elkaar vergeleken.25 De belangrijkste uitkomstmaten waren opvliegers en een gemodificeerde Kupperman-index (zelfrapportage van overgangsklachten waaronder ook atypische symptomen, zoals depressie, duizeligheid, gespannenheid, vermoeidheid). Voorts werd onder meer de kwaliteit van leven bepaald en een depressiescore. Na negen maanden bleek er geen significant verschil tussen de drie groepen wat betreft het aantal opvliegers, de Kupperman-index en de depressiescore. De auteurs rapporteerden dat slaapstoornissen significant verbeterden bij patiënten die citalopram gebruikten in vergelijking met placebo, maar dit was noch een primaire noch een secundaire uitkomstmaat. Geconcludeerd wordt dat citalopram en fluoxetine niet moeten worden geadviseerd voor overgangsklachten als opvliegers de belangrijkste klachten zijn.25 
Bijwerkingen. In de 'Million Women Study' (Gebu 2004; 38: 5), zijn van 1996-2001 bij een cohort van 320.953 postmenopauzale vrouwen zonder maligne aandoeningen of hysterectomie, gegevens verzameld over het gebruik van HST in relatie tot endometriumcarcinoom.26 De vrouwen werden gemiddeld 3,4 jaar gevolgd en in die periode is bij 1.320 vrouwen de diagnose endometriumcarcinoom gesteld. De verschillende typen HST gingen gepaard met een uiteenlopend risico. In vergelijking met vrouwen die nooit HST hebben gebruikt, was het risico van endometriumcarcinoom verlaagd bij gebruik in het verleden (gem. 5 jaar en het laatste gebruik 0,2 jaar geleden) van gecombineerd continu gebruik (RR 0,71 [0,56-0,90]). Recent gebruik van tibolon ging gepaard met een verhoogd risico (RR 1,79 [1,43-2,25]), evenals gebruik van monotherapie van oestrogenen (RR 1,45 [1,02-2,06]). Recent gebruik van cyclisch gecombineerde preparaten gaf geen verhoogd relatief risico. De 'body mass index' (BMI) beïnvloedde de resultaten: bij tibolon en monotherapie met oestrogenen waren de risico's het grootst bij vrouwen zonder obesitas, terwijl de voordelen van gecombineerde HST-therapie het grootst waren bij vrouwen met obesitas.26 Voor langdurige therapie met HST is inmiddels geen plaats meer, terwijl de kortdurende behandeling van overgangsklachten met HST zo kort mogelijk behoort te zijn, waarbij een termijn van 3-6 maanden niet dient te worden overschreden. Voor tibolon en monotherapie met oestrogenen (bij vrouwen met een baarmoeder) is geen plaats meer.
In Gebu 2005; 39: 104-105 is vastgesteld dat HST, in tegenstelling tot hetgeen op grond van theoretische overwegingen en op basis van observationeel onderzoek was aangenomen, geen bescherming geeft tegen CVA, maar juist is geassocieerd met een verhoogd risico van CVA. Dat verhoogde risico geldt voor combinatiepreparaten. Begin oktober 2005 heeft het CBG bekend gemaakt dat langdurig gebruik van tibolon gepaard gaat met een verhoogd risico van beroerte.27 In een onderzoek over de behandeling van osteoporose bij 4.538 postmenopauzale vrouwen bleek tibolon 1 dd 1,25 mg in vergelijking met placebo het relatieve risico van beroerte 2,5 maal te verhogen.

 


Ontwikkelingen.  Voor de behandeling van acute infectieuze conjunctivitis bij kinderen worden in de praktijk veelal lokale antibiotica voorgeschreven, terwijl er voor een dergelijk beleid weinig wetenschappelijke onderbouwing is. In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 326 kinderen (6 mnd-12 jaar) met een klinische diagnose acute infectieuze conjunctivitis is de effectiviteit van chlooramfenicoloogdruppels vergeleken met placebo.28 De primaire uitkomst was de klinische genezing op dag zeven, vastgesteld aan de hand van dagboekjes die werden bijgehouden door de ouders, en ook door 'research nurses'. Bij ruim 75% van de patiënten werd in het laboratorium de diagnose bacteriële conjunctivitis gesteld. De kinderen werden in totaal zes weken gevolgd. Klinische genezing trad op bij 86% van de kinderen die chlooramfenicol kregen tegenover 83% uit de placebogroep, hetgeen niet-significant verschilde. 4% van de kinderen die chlooramfenicol kregen en 3% uit de placebogroep had nogmaals een conjunctivitisepisode, eveneens een niet-significant verschil. Bijwerkingen traden zelden op en waren gelijk verdeeld over de beide groepen.28 Geconcludeerd kan worden dat acute infectieuze conjunctivitis in de eerste lijn meestal een 'self-limiting' aandoening is en niet hoeft te worden behandeld met antibiotica. Schrijvers van ingezonden brieven wijzen op de paradoxale situatie in Groot-Brittannië, waar vrijwel tegelijk met het verschijnen van dit artikel de Britse registratieautoriteit MHRA de verkoop van chlooramfenicol aan leken via de apotheek zonder recept mogelijk heeft gemaakt.29 Op de televisie maakt de industrie reclame voor het middel bij conjunctivitis en andere aandoeningen die ook vanzelf overgaan. De invloed van een dergelijk beleid op de resistentie van micro-organismen moge duidelijk zijn.

 



Ontwikkelingen. Van de cannabinoïde-1 (CB1) receptorantagonist rimonabant is in proefdieronderzoek vastgesteld dat het positieve effecten heeft op obesitas en dyslipidemie. De CB1-receptor en de endocannabinoïden zouden onderdeel zijn van het hypothalame netwerk dat de eetlust en voedselinname reguleert. In een dubbelblind onderzoek werden 1.507 patiënten met een BMI =30 kg/m2 gerandomiseerd naar een behandeling met rimonabant 5 mg, rimonabant 20 mg of naar placebo.30 Alle patiënten kregen tevens een caloriearm dieet van 600 kcal/dag. De werkzaamheid van het middel werd beoordeeld op het primaire eindpunt gewichtsverandering na een jaar. Zo’n 60% van de patiënten maakten het onderzoek af. De resultaten die volgens de 'intention to treat'-methode werden geanalyseerd, toonden dat patiënten die rimonabant 5 mg gebruikten 3,4 kg waren afgevallen en bij rimonabant 20 mg 6,6 kg, hetgeen beide significant verschilde van placebo (1,8 kg). Gewichtsafname van =5%, =10% of meer traden significant vaker op bij rimonabant 20 mg dan bij placebo. Voorts waren er positieve en significante veranderingen in diverse laboratoriumwaarden, zoals HDL-cholesterol en triglyceriden. De auteurs concluderen dat CB1-blokkade met rimonabant 20 mg in combinatie met een caloriearm dieet gedurende een jaar leidt tot een significante afname van het lichaamsgewicht en verbeteringen in cardiovasculaire risicofactoren.30 Het is onduidelijk wat de therapietrouw van de patiënten was. De met placebo en dieet bereikte gewichtsreductie duidt in elk geval in de placebogroep op een slechte therapietrouw en dit zou de resultaten kunnen hebben vertekend. Rimonabant is vooralsnog alleen nog in Canada geregistreerd. 
Verstorende factoren in de uitvoering ('bias') en rapportage van klinische onderzoeken met homeopathische middelen zouden de positieve effecten ervan kunnen verklaren. Hetzelfde geldt overigens ook voor onderzoeken in de conventionele geneeskunde. Onderzoekers beoordeelden daarom onderzoeken met homeopathie en conventionele geneeskunde en berekenden behandeleffecten van de onderzoeken die de minste kans hadden te zijn verstoord door bias.31 In een metaregressie en meta-analyse zijn de resultaten vergeleken van gerandomiseerde en placebogecontroleerde onderzoeken vanuit de conventionele geneeskunde en homeopathie, die aselect waren gekozen uit de 'Cochrane Controlled Trial Register'. De resultaten van 110 homeopathie-onderzoeken en 110 onderzoeken uit de conventionele geneeskunde werden geanalyseerd. Het mediane aantal patiënten in de onderzoeken bedroeg 65 (spreiding 10-1.573). 19% van de homeopathie-onderzoeken (n=21) en 8% van de onderzoeken in de conventionele geneeskunde (n=9) hadden een hoge kwaliteitsscore. Voor beide groepen gold dat de kleinere onderzoeken en de onderzoeken met een lagere kwaliteit betere behandeleffecten toonden dan de grotere onderzoeken of onderzoeken met een hogere kwaliteit. Als de analyse werd beperkt tot de grotere onderzoeken met een hoge kwaliteit (luchtweginfecties), dan was de kans op een behandeleffect bij de homeopathie-onderzoeken voor het grootste gedeelte niet meer aantoonbaar (OR 0,88 [0,65-1,19]), terwijl dit effect grotendeels bleef bestaan bij de conventionele onderzoeken (OR 0,58 [0,39-0,85]). In zowel onderzoeken met homeopathie als die met conventionele geneeskunde is bias aanwezig. Als hiermee rekening wordt gehouden dan is er een zwak bewijs voor een specifiek effect van homeopathische behandelingen en een sterk bewijs voor specifieke effecten van conventionele interventies. Dit komt overeen met de opvatting dat de klinische effecten van homeopathie berusten op placebo-effecten.31 De effecten van de conventionele behandelingen zijn hiermee niet te verenigen. In Gebu 1996; 30: 26-32 is geconcludeerd dat men de therapeutische toepassing van homeopathische middelen dient te beschouwen en te hanteren als een bijzondere vorm van placebotherapie. Niets wijst erop dat homeopathie een groter effect kan bieden. Bijna 10 jaar later wordt opnieuw dezelfde conclusie getrokken op basis van een groter aantal onderzoeken. Homeopathische middelen werken niet, maar sommige patiënten zullen baat hebben bij het placebo-effect en zich er door geholpen voelen. Waarom blijven zij deze middelen dan gebruiken? Twijfels aan de allopathische geneeskunde, de recente problemen rond ernstige bijwerkingen van geneesmiddelen en individuele problemen met behandelende artsen zullen daarbij mogelijk een rol spelen. Het bespreekbaar maken van deze problemen en twijfels is van belang voor een zinvolle therapeutische arts-patiëntrelatie.
Bijwerkingen. Het Duitse farmacovigilantienetwerk heeft in de periode van juni 2000 (als hulpmiddel bij het stoppen met roken in de handel gebracht) tot september 2004 in totaal 273 (spontane) meldingen van bijwerkingen bij het gebruik van bupropion ontvangen.32 De meest frequente bijwerkingen waren psychiatrische stoornissen (79,3%) en daarvan met name suïcidepogingen (17,6%), tachycardie (11%), convulsies (8,8%) en episoden van dyspnoe (8,8%). Omdat patiënten vaak meerdere bijwerkingen meldden, is het totaal aantal meldingen groter dan 100%. Voorts waren er vijf meldingen van acute pancreatitis, die overigens na het staken van het middel verdwenen.32  

 


Ontwikkelingen. In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 202 postmenopauzale vrouwen (60-75 jaar) is de werkzaamheid op de kwaliteit van leven onderzocht van soja-eiwitten (isoflavonen) in vergelijking met melkeiwit (placebo).33 De uitkomstmaten waren twee kwaliteit van leven-vragenlijsten (de Short Form of 36 questions (SF-36) en de Questions on Life Satisfaction Modules (QLMM) en depressie-vragenlijst (Geriatrische Depressie Schaal (GDS)). Na een jaar bleek dat er geen significante verschillen waren tussen beide groepen op drie vragenlijsten. Geconcludeerd wordt dat substitutie met soja-eiwit geen duidelijk effect heeft op de kwaliteit van leven van oudere postmenopauzale vrouwen.33 
Bijwerkingen. Het gebruik van Ayurveda-preparaten, die als voedingssupplementen worden gepropageerd, is geassocieerd met intoxicaties van lood, kwik en arseen. Sinds 1978 zijn in de VS en elders ten minste 55 meldingen daarover gedaan. In een onderzoek in Boston en omgeving zijn in 2003 alle zaken geïdentificeerd die Ayurveda-preparaten afkomstig uit Zuid-Azië verkopen.34 Alle 70 kruidenpreparaten die in de verkoop waren, werden geanalyseerd op het gehalte aan zware metalen. 14 van deze preparaten (20%) bevatten concentraties lood, kwik en arseen die hoger waren dan de wettelijk toegestane. Gebruikers van dergelijke preparaten worden dan ook blootgesteld aan het risico van intoxicaties met zware metalen.34 

 


In de afgelopen jaren is duidelijk geworden dat niet al het verrichtte klinische geneesmiddelenonderzoek openbaar wordt gemaakt. Daardoor kan de balans van werkzaamheid en bijwerkingen van geneesmiddelen zijn vertekend, met name omdat onderzoeken met een negatieve uitkomst niet worden gepubliceerd ('publicatie-bias') en kunnen de effecten van geneesmiddelen zijn overschat. Meerdere malen is gepleit voor de totstandkoming van registratie van al het klinische geneesmiddelenonderzoek (Gebu 2005; 39: 4-5). Op dit gebied zijn nu meerdere positieve ontwikkelingen te melden. In Nederland is het Nederlands Trial Register (NTR) opgericht.35 Het doel van het NTR is gerandomiseerd onderzoek vanaf de start te registreren in een voor iedereen toegankelijk register. Registratie bij het NTR geschiedt op vrijwillige basis.
De hoofdredacteuren van 12 vooraanstaande medisch-wetenschappelijke tijdschriften hebben afgesproken dat zij geen resultaten van onderzoek meer publiceren als het onderzoek niet vanaf het begin is geregistreerd. Klinische onderzoeken die voor 1 juli 2005 waren gestart, dienden uiterlijk 13 september 2005 te zijn geregistreerd. Het NTR werkt samen met het Britse 'Current Controlled Trials' (CCT) en vormt één van de twee grootste internationale onderzoeksbestanden. De Amerikaanse 'Clinicaltrials.gov' is de andere. Elk onderzoek dat wordt geregistreerd in de CCT krijgt een uniek nummer, het 'international Standard Randomised Controlled Trial Number' (ISRCTN). Registratie van onderzoeken is echter niet verplicht, waardoor dus nog geen sluitend registratiesysteem tot stand is gebracht. Wel hebben enkele overheidsinstanties, zoals de Britse en Canadese die onderzoeken financieren en ook het Nederlandse ZonMW, besloten dat alle door hen gefinancierde onderzoeken moeten zijn voorzien van een ISRCT-nummer.
Daarnaast hebben grote farmaceutische ondernemingen afgesproken om de resultaten van de door hen gesponsorde klinische onderzoeken met nieuwe geneesmiddelen openbaar toegankelijk te maken.36 Het betreft een vrijwillige afspraak en de ondernemingen kunnen zelf bepalen op welke website zij de resultaten publiceren. Met betrekking tot geneesmiddelen die nog niet zijn geregistreerd of onderzoeken die nog niet zijn voltooid, is de afspraak gemaakt dat de resultaten binnen een jaar na registratie van het middel of binnen een jaar na voltooiing van het onderzoek zullen worden gepubliceerd. Ofschoon dit een positieve ontwikkeling is, doet het vrijwillige karakter van de afspraak afbreuk aan de intentie. Publicatie zou moeten worden ondersteund door wetgeving met een verplichtend karakter.
In Amerika heeft de FDA naar aanleiding van het bekend worden van ernstige bijwerkingen van diverse geneesmiddelen in de afgelopen jaren, aangekondigd dat het een nieuw bureau zal instellen dat de veiligheid van geneesmiddelen zal bewaken.37 Het bureau zal gaan bestaan uit deskundigen van overheidsinstanties, waaronder de FDA, en het zou sneller informatie moeten geven aan artsen en patiënten dan in het verleden. Het bureau zal zich gaan concentreren op het verbeteren van de wijze waarop de FDA informatie over bijwerkingen registreert en verspreidt. Critici merken op dat het bureau volledig afhankelijk zal zijn van de informatie die de FDA haar zal geven en daardoor vrij machteloos zal zijn. De registratieautoriteit waakt over de veiligheid van de geneesmiddelenvoorziening en deze fundamentele taak dient in volstrekte onafhankelijkheid, zonder welke belangenverstrengeling dan ook, te worden uitgeoefend. Deze onafhankelijkheid dient wettelijk te zijn gegarandeerd. Openbaarheid van organisatiestructuur, benoemingsprocedure en functioneren dienen te worden gerealiseerd. In Australië wordt de 'post-marketing surveillance' ofwel fase IV-onderzoek afgehandeld door het Adverse Drug Reactions Advisory Committee, waarvan onafhankelijk onderzoekers deel uitmaken en die rapporteren aan de registratieautoriteit.
Veel artsen menen (ten onrechte) dat marketing van geneesmiddelen geen invloed heeft op hun voorschrijfgedrag (Gebu 2001; 35: 37-43). Uit onderzoek is gebleken dat contacten van artsen met vertegenwoordigers van de farmaceutische industrie waren geassocieerd met een toename van prescriptie van het product van de desbetreffende industrie.38 Over de beïnvloeding van medische studenten door de industrie is veel minder bekend. In de VS is onder 1.143 derdejaars studenten een anoniem vragenlijstonderzoek verricht naar de blootstelling aan en reacties van studenten op interacties met de industrie.39 De respons was ruim 70%. De blootstelling bedroeg gemiddeld één cadeau of één gesponsorde bijeenkomst per student per week. Studenten werden vaak door artsen gevraagd gesponsorde lunches bij te wonen. Bijna 70% van de respondenten was van mening dat cadeaus hun praktijkvoering niet zou beïnvloeden en bijna 60% vond dat dat ook niet die van collega's zou beïnvloeden. De meeste studenten waren van mening dat gesponsorde nascholingen, boeken en maaltijden door de beugel konden en adequaat waren, hen niet zou beïnvloeden maar wel dat boeken en nascholingen waren gebiasd op een positieve wijze met betrekking tot de producten van de industrieën. 

Trefwoorden: jaaroverzicht; nieuwe geneesmiddelen; ontwikkelingen; bijwerkingen; maatschappelijke rol van de farmaceutische industrie en registratieautoriteiten

Stofnaam Merknaam®
acetylsalicylzuur merkloos, Alka-Seltzer, Aspegic, Aspirine, Aspro
alendroninezuur merkloos, Fosamax
amlodipine merkloos, Norvasc
betamethasonvaleraat merkloos, Betnelan, Celestoderm
bortezomib Velcad
budesonide  merkloos, Budenofalk, Entocort, Pulmicort, Rhinocort
buprenorfine  Temgesic
bupropion Zyban
carbamazepine merkloos, Tegretol
chloortalidon merkloos, Hygroton
cisapride Prepulsid
citalopram merkloos, Cipramil
clopidogrel Plavix
diazepam merkloos, Diazemuls, Stesolid, Valium
donezepril Aricept
enalapril merkloos, Renitec
esomeprazol Nexium
fenytoine Diphantoine (Z), Epanutin
fluoxetine merkloos, Prozac
formoterol merkloos, Foradil, Oxis
galantamine Reminyl
ibuprofen merkloos, Advil, Brufen, Femapirin, Nurofen, Spidifen
indometacine merkloos, Dometin, Indocid
lamotrigine merkloos, Lamictal
lisinopril merkloos, Novatec, Zestril
lomustine Belustine
medroxyprogesteronacetaat merkloos, (Depo)Provera, Farlutal
methadon Methadon FNA, Symoron
midazolam merkloos, Dormicum
olanzapine Zyprexa
omeprazol merkloos, Losec
pamidroninezuur Aredia
pimecrolimus Elidel
ranitadine merkloos, Zantac
risedroninezuur Actonel
salmeterol Serevent
sildenafil Viagra
tacrolimus Prograft, Protopic
tadalafil Cialis
thioridazine Melleril
tibolon Livial
valproinezuur merkloos, Orfiril, Propymal, Valproinezuur FNA
vardenafil Levita
venlafaxine Efexor
zoledroninezuur Zometa
Combinatiepreparaten
salmeterol/fluticason Seretide


1. McIntyre J, Robertson S, Norris E, Appleton R, Whitehouse WP, Phillips B, et al. Safety and efficacy of buccal midazolam versus rectal diazepam for emergency treatment of seizures in children: a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 205-210. 
2. www.cbg-meb.nl/nl/nieuws/act05/act0503c.htm
3. www.afssaps.sante.fr.
4. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. Pseudodemenz/Delir nach Anwendung von Ibuprofen (UAW-News International/ 12 July 2004): www.akdae.de/en/20/20/Archiv/2004/20040712.html.
5. Chaudron LH, Schoenecker CJ. Bupropion and breastfeeding: a case of possible infant seizure. J Clin Psychiatry 2004; 65: 881-882.
6. Bupropion: seizures in an infant exposed through breast-feeding. Prescrire Int 2005; 14: 144.
7. www.cbg-meb.nl/nl/nieuws/act05/act0511a.htm.
8. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, Lopez-Sendon JL, Montalescot G, Theroux P, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005; 352: 1179-1189.
9. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, Lopez-Sendon JL, Montalescot G, Theroux P, et al. Effect of clopidogrel pretreatment before percutaneous coronary intervention in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with fibrinolytics. JAMA 2005; 294: 1224-1232.
10. Rahman M, Pressel S, Davis BR, Nwachuku C, Wright JT Jr, Whelton PK, et al. Renal outcomes in high-risk hypertensive patients treated with an angiotensin-converting enzyme inhibitor or a calcium channel blocker vs a diuretic: a report from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Arch Intern Med 2005; 165: 936-946. 
11. Walker PW, Klein D, Kasza L. High dose methadone and ventricular arrhythmias: a report of three cases. Pain 2003; 103: 321-324.
12. Krantz MJ, Lewkowiez L, Hays H, Woodroffe MA, Robertson AD, Mehler PS. Torsade de pointes associated with very-high-dose methadone. Ann Intern Med 2002; 137: 501-504.
13. www.mhra.gov.uk.
14. Vanakoski J, Sommarberg L. Cardiac QT interval prolongation and drugs. TABU 2004; 6: 53.
15. Veldhuyzen van Zanten SJO, Chiba N, Armstrong D, Barkun A, Thomson A, Smyth S, et al. A randomized trial comparing omeprazole, ranitidine, cisapride, or placebo in Helicobacter pylori negative, primary care patients with dyspepsia: the CADET-HN study. Am J Gastroenterol 2005; 100: 1477-1488.
16. Chan FK, Ching JY, Hung LC, Wong VW, Leung VK, Kung NN, et al. Aspirin plus esomeprazole reduced recurrent ulcer bleeding more than clopidogrel inhigh risk patients. N Engl J Med 2005; 352: 238-244.
17. Boushey HA, Sorkness CA, King TS, Sullivan SD, Fahy JV, Lazarus SC, et al. Daily versus as-needed corticosteroids for mild persistent asthma. N Engl J Med 2005; 352: 1519-1528.
18. Treatment of mild asthma. Correspondence. N Engl J Med 2005; 353: 424-4267.
19. www.fda.gov/cder/drug/advisory/LABA.htm (geraadpleegd 23 november 2005).
20. Ashcroft DM, Dimmock P, Garside R, Stein K, Williams HC. Efficacy and tolerability of topical pimecrolimus and tacrolimus in the treatment of atopic dermatitis: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2005; 330: 516-521.
21. www.fda.gov/bbs/topics/answers/2005/ans01343.html
22. Biphosphonates and ocular inflammation. Austr Adv Drug Reactions Bull 2004; 23: 7-8.
23. www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2005/NEW01201.html.
24. Hendrix SL, Cochrane BB, Nygaard IE, Handa VL, Barnabei VM, Iglesia C, et al. Effects of estrogen with and without progestin on urinary incontinence. JAMA 2005; 293: 935-948. 
25. Suvanto-Luukkonen E, Koivunen R, Sundstrom H, Bloigu R, Karjalainen E, Haiva-Mallinen L, et al. Citalopram and fluoxetine in the treatment of postmenopausal symptoms: a prospective, randomized, 9-month, placebo-controlled, double-blind study. Menopause 2005; 12: 18-26.
26. Beral V, Bull D, Reeves G; Million Women Study Collaborators. Endometrial cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2005; 365: 1543-1551. 
27. www.cbg-meb.nl/nl/nieuws/act05/act0710a.htm.
28. Rose PW, Harnden A, Brueggemann AB, Perera R, Sheikh A, Crook D, et al. Chloramphenicol treatment for acute infective conjunctivitis in children in primary care: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366: 37-43.
29. Antibiotics for acute infective conjunctivitis in children. Correspondence. Lancet 2005; 366: 1431-1432.
30. Gaal LF van, Rissanen AM, Scheen AJ, Ziegler O, Rossner S. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet 2005; 365: 1389-1397.
31. Shang AS, Huwiler-Muntener K, Nartey L, Juni P, Dorig S, Sterne JA, et al. Are the clinical effects of homoeopathy placebo effects? Comparative study of placebo-controlled trials of homoeopathy and allopathy. Lancet 2005; 366: 726-732. 
32. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft 'Erhöhte Pankreasenzyme oder akute Pankreatitis unter Bupropion (Zyban®) (Aus der UAW-Datenbank)' 10 January 2005. www.akdae.de.
33. Kok L, Kreijkamp-Kaspers S, Grobbee DE, Lampe JW, van der Schouw YT. A randomized, placebo-controlled trial on the effects of soy protein containing isoflavones on quality of life in postmenopausal women. Menopause 2005; 12: 56-62.
34. Saper RB, Kales SN, Paquin J, Burns MJ, Eisenberg DM, Davis RB, et al. Heavy metal content of Ayurvedic herbal medicine products. JAMA 2004; 292: 2868-2873.
35. Anoniem. Registratie in trialregister verplicht. Mediator 2005; 16: 18.
36. Mayor S. Drug companies agree to make clinical trial results public. BMJ 2005; 330: 109.
37. Moynihan R. FDA's safety reform is greeted with scepticism. BMJ 2005; 330: 435.
38. Wazana A. Physicians and the pharmaceutical industry: is a gift ever just a gift? JAMA 2000; 283: 373-380.
39. Sierles FS, Brodkey AC, Cleary LM, McCurdy FA, Mintz M, Frank J, et al. Medical students' exposure to and attitudes about drug company interactions. JAMA 2005; 294: 1034-1042.          

Auteurs

  • drs D. Bijl