Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie

Achtergrond. Op 4 oktober 2011 werd door de minister van Volksgezondheid Welzijn en Sport (VWS) aan de Gezondheidsraad advies gevraagd over de nieuwe orale antistollingsmiddelen (apixaban (Eliquis®), dabigatran (Pradaxa®) en rivaroxaban (Xarelto®)) en daarbij in te gaan op de werkzaamheid en bijwerkingen ten opzichte van de reeds beschikbare antistollingsmiddelen. Tevens werd gevraagd om aandacht te besteden aan de kosteneffectiviteit en aan de consequenties voor de trombosediensten. Een speciaal hiertoe geformeerde commissie doet in het rapport ’Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie’ verslag.1

Ischemische beroerte. Op grond van de gepubliceerde fase III-onderzoeken waarin een vaste dosis van een nieuw oraal antistollingsmiddel werd vergeleken met een op geleide van de ’International Normalized Ratio’ (INR, een maat voor de stolbaarheid van het bloed) gedoseerde cumarinederivaat (het niet in Nederland geregistreerde warfarine), kan worden geconcludeerd dat de nieuwe middelen niet minder werkzaam zijn dan een cumarinederivaat in het voorkomen van ischemische beroerte bij patiënten met atriumfibrilleren. Voor dabigatran 2 dd 150 mg was er sprake van superioriteit in werkzaamheid, maar bij dit middel was er evenwel ook een geringe, maar statistisch significante toename in het aantal myocardinfarcten (Gebu 2012; 46: 68-69). Hierbij was het bloedingsrisico in het algemeen ook vergelijkbaar, terwijl er een kleiner risico op intracraniale bloeding bij de nieuwe orale antistollingsmiddelen werd gezien in vergelijking met een cumarinederivaat. Daarbij wordt aangetekend dat de werkzaamheid en bijwerkingen in zekere mate werden bepaald door de kwaliteit van de behandeling met een cumarinederivaat. Voor dabigatran bleek dat in centra met een slechte INR-controle het voordeel van de nieuwe orale antistollingsmiddelen in vergelijking met een cumarinederivaat veel duidelijker zichtbaar was (benaderd relatief risico op beroerte of systemische embolie RR 0,57) dan in centra met een goed gecontroleerde behandeling met een cumarinederivaat (INR >75% in therapeutisch gebied, RR 0,95), zoals ook in Nederland gebruikelijk is (hoewel vergelijking tussen de therapeutische INR in de onderzoeken (2-3) en de Nederlandse INR (2,5-3,5), niet geheel terecht is).

Veneuze trombo-embolie. Voor de acute behandeling van veneuze trombo-embolie werden van twee nieuwe orale antistollingsmiddelen fase III-onderzoeken gepubliceerd. Hierbij bleken dabigatran en rivaroxaban niet minder werkzaam dan warfarine, waarbij rivaroxaban werd toegepast zonder de combinatie met een laagmoleculairgewichtheparine, hetgeen gebruikelijk initieel wordt toegepast in combinatie met een cumarinederivaat in de vergelijkende groep.

Twijfel. Het leidt geen twijfel dat deze uitkomsten uiterst bemoedigend zijn. Desondanks houdt de commissie nog wel twijfel ten aanzien van een aantal punten. Ten eerste werden de patiënten zorgvuldig geselecteerd, onder meer op therapietrouw, zodat extrapolatie naar de dagelijkse praktijk nog een punt van zorg is. Ten tweede is er nog geen geschikt antidotum voor dabigatran, noch voor de factor Xa-remmers apixaban en rivaroxaban. Ten derde is met het ontbreken van de noodzaak tot dosisaanpassing de indicatie tot INR-bepaling afwezig en dreigt de rol van de trombosedienst overbodig te worden. Omdat daarmee ook de regiefunctie van de trombosediensten, die in de in ontwikkeling zijnde richtlijn ’Landelijke Standaard Ketenzorg Antistolling’ van het CBO nog prominent wordt aangeduid, wegvalt, kan dit consequenties hebben voor bijvoorbeeld de therapietrouw.

Kosteneffectiviteit. De commissie boog zich ook over de kosteneffectiviteit, hetgeen relevant is omdat de nieuwe orale antistollingsmiddelen aanzienlijk duurder zijn dan een cumarinederivaat, inclusief alle bijkomende kosten (trombosedienst). Gezien de beperkte tijd en middelen werd een simulatie opgezet voor de vergelijking van dabigatran 2 dd 150 mg met een cumarinederivaat bij de preventie van beroerte bij patiënten met atriumfibrilleren. Hieruit bleek dat de incrementele kosteneffectiviteitsratio (Gebu 2006; 40: 133-140) van dabigatran in vergelijking met acenocoumarol ongeveer € 12.000 bedraagt, hetgeen naar verhouding acceptabel wordt geacht. Daarbij wordt wel aangetekend dat dit getal in de werkelijkheid van de Nederlandse praktijk nog kan veranderen.

Conclusie. De commissie concludeert dat de introductie van de nieuwe orale antistollingsmiddelen leidt ’tot een belangrijke vereenvoudiging voor patiënt en zorgverleners in de antistollingsbehandeling. Ze zijn een potentieel veelbelovende nieuwe optie in de antistollingsbehandeling bij de geregistreerde indicaties.’ Doordat de regelmatige controle van de behandeling wegvalt, wordt het een behandeling die net zo ’gewoon’ wordt als behandeling met andere geneesmiddelen, waardoor naast gebruikersgemak mogelijk wel meer risico op therapieontrouw ontstaat dan onder een regiefunctie bij een behandeling met een cumarinederivaat. Ten slotte houdt de commissie enige zorgen omtrent de veiligheid van de nieuwe orale antistollingsmiddelen in de dagelijkse praktijk, de werkelijke gezondheidswinst en de kosteneffectiviteit in de context van de antistollingsbehandeling in Nederland. De commissie pleit daarom voor ’nader onderzoek naar de veiligheid, werkzaamheid en kosteneffectiviteit van de middelen.’

Plaatsbepaling

Het advies dat de Gezondheidsraad op deze wijze aan de minister geeft, is uniek in de geschiedenis van de antitrombotische medicatie. De brede samenstelling van de commissie, belangenverstrengeling zoveel mogelijk beperkend, heeft mede geleid tot een genuanceerd rapport. Bij alle nuance valt wel op dat er opvallend makkelijk wordt gesproken van ’een belangrijke vereenvoudiging’ voor patiënt en zorgverleners. Het feit dat er geen controle van dosisaanpassing meer is, is inderdaad winst in eenvoud voor de patiënt maar niet zozeer voor de behandelaar, omdat de dosisaanpassing door de trombosedienst werd geregeld. De winst voor de patiënt zal evenwel alleen duidelijk zijn als de therapietrouw optimaal is en als er geen ernstige (bloedings)complicaties ontstaan. Het behandelen van bloedingen is bij gebrek aan antidota een potentieel risico. De Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) heeft recent aangegeven dat van alle direct aan de FDA gemelde bijwerkingen in 2011 orale anticoagulantia het vaakst waren geassocieerd met ernstige of fatale bijwerkingen.2 Van dabigatran waren 3.781 meldingen (bij fabrikant en FDA) van ernstige bijwerkingen, waarvan 542 fatale. Van het niet in Nederland geregistreerde warfarine waren dat respectievelijk 1.106 meldingen van ernstige bijwerkingen, waarvan 72 fataal. De kosten voor een standaarddagdosering van een cumarinederivaat bedragen overigens € 0,07 en voor een nieuw oraal antistollingsmiddel gemiddeld € 2,55.3
Motivatie van patiënten tot de juiste en continue inname van geneesmiddelen blijft een uitdaging (Gebu 2012; 46: 49-55). Het veel gehoorde argument van de eigen verantwoordelijkheid van de patiënt is beperkt van toepassing voor de vaak oudere populatie met atriumfibrilleren. Cognitieve problemen kunnen betrouwbare inname ondermijnen. Overigens is al bekend dat het gebruik van geneesmiddelen voor chronische aandoeningen als hypertensie gepaard gaat met verlies in therapietrouw tot rond 50%, een feit dat de commissie ook onderkent.
Ten slotte zullen zich vele praktische vragen gaan voordoen, zoals wat te doen bij tandheelkundige ingrepen waarbij bloedingen kunnen ontstaan, wat te doen bij kleine bloedingen, wat te doen bij interacties of bij aandoeningen met een mogelijke achteruitgang van de nierfunctie. De conclusie van de commissie dat er sprake is van een winst in eenvoud (net zo gewoon als andere behandelingen) lijkt in dit licht prematuur.