Nieuwe antistollingsmiddelen


prof. dr M.M.Levi, onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

Fondaparinux en (xi)melagatran zijn nieuwe antistollingsmiddelen die zijn geregistreerd voor de preventie van veneuze trombo-embolie na grote orthopedische operaties. De effectiviteit verschilt niet van die van de bestaande antistollingsmiddelen. Het gebruiksgemak en het ontbreken van klinisch relevante interacties zijn voordelen. Nadelen zijn het ontbreken van antidota en laboratoriumtests voor het bepalen van het niveau van de antistolling. (Xi)melagatran heeft als bijwerking onder meer leverfunctiestoornissen, hetgeen in de VS de registratie heeft opgehouden (Gebu 2005; 39: 25-32).


Antistollingsmiddelen behoren tot de veel voorgeschreven geneesmiddelen in Nederland. Dit is begrijpelijk vanuit de hoge frequentie van voorkomen van zowel arteriële als veneuze trombo-embolie. Bij acute arteriële vasculaire gebeurtenissen, zoals het myocardinfarct, het herseninfarct en perifere arteriële trombose, speelt de vorming van een bloedstolsel op een gescheurde atherosclerotische plaque een belangrijke rol. Trombose in de veneuze circulatie, die het meest frequent in de beenvaten optreedt, en de daaruit volgende (long)embolie ontstaat ook door intravasculaire activatie van de bloedstolling. Remmen van de bloedstolling om pathologische stolselvorming te voorkomen, is daarmee een belangrijk doel bij de preventie en behandeling van dit soort aandoeningen. Grofweg kan remming van bloedstolling door twee soorten geneesmiddelen worden bereikt: middelen die aangrijpen op de bloedplaatjesaggregatie, zoals acetylsalicylzuur, en middelen die interfereren met de vorming van het fibrinestolsel, zoals vitamine K-antagonisten of heparine.
De thans beschikbare middelen zijn nog beperkt effectief en onvoldoende veilig (zie kader). Bovendien is toepassing in de praktijk betrekkelijk moeizaam. Daarom is de laatste jaren gezocht naar nieuwe antistollingsmiddelen, waarvan er thans meerdere in ontwikkeling zijn. In dit artikel zullen vooral de middelen die recent beschikbaar zijn gekomen of zeer binnenkort beschikbaar zullen komen, worden besproken. Achtereenvolgens komen aan de orde pathofysiologie en ontwikkeling nieuwe middelen, farmacologie, werkzaamheid van fondaparinux en (xi)melagatran, bijwerkingen, contra-indicaties, interacties en gebruik tijdens zwangerschap en lactatie, en het toekomstperspectief. Ten slotte wordt een plaatsbepaling gegeven. 

Problemen met de thans beschikbare antistollingsmiddelen.
De meest gebruikte remmers van fibrinevorming op dit moment zijn de vitamine K-antagonisten (cumarinederivaten, zoals acenocoumarol of fenprocoumon). Deze middelen worden door meer dan 325.000 patiënten in Nederland gebruikt.1 Daarnaast wordt heparine of laagmoleculairgewicht-heparine frequent toegepast (Gebu 2000; 34: 115-121). Vanwege de parenterale toedieningswijze vindt dit vooral in het ziekenhuis plaats en slechts in beperkte mate daarbuiten. Hoewel voor veel indicaties deze middelen effectief zijn gebleken, is er zeker ruimte voor verbetering. Zo geeft peri-operatieve toediening van heparine of laagmoleculairgewicht-heparine een aanzienlijke reductie van de incidentie van veneuze trombo-embolie, maar desondanks krijgt een deel van de patiënten toch deze complicatie. Ook is de toepassing van diverse anticoagulantia ter preventie van een acute arteriële trombose onvoldoende effectief en zullen veel patiënten ondanks deze medicatie toch een myocardinfarct ontwikkelen of met spoed een coronaire interventie moeten ondergaan.3 Anticoagulantia zijn zeker effectief bij het voorkomen van een herseninfarct bij patiënten met boezemfibrilleren (de meest voorkomende reden om antistollingsmedicatie voor te schrijven), maar ook bij de met antistolling behandelde groep komen nog herseninfarcten voor.4 Naast deze onvolledige effectiviteit is er ook een probleem met de veiligheid van de huidige antistollingsmiddelen. De jaarlijkse incidentie van ernstige bloedingen (gedefinieerd als een intracerebrale bloeding of een bloeding waarvoor een ziekenhuisopname noodzakelijk is) ten gevolge van het gebruik van anticoagulantia is 1-2%.5 6 Een ander nadeel van cumarinederivaten is de sterke interactie die zij met een zeer groot aantal geneesmiddelen hebben met als gevolg, dat bij gelijktijdig gebruik de intensiteit van de antistolling met cumarinederivaten sterk wordt beïnvloed. De interactie van cumarinederivaten met andere geneesmiddelen is voor een deel toe te schrijven aan de eiwitbinding van cumarinederivaten. Nieuwe anticoagulantia hebben een dergelijke binding aan plasma-eiwitten niet en worden daardoor minder beïnvloed door comedicatie.

Tenslotte is het gebruiksgemak van de huidige anticoagulantia voor patiënt en arts beperkt. Door een wisselende biologische beschikbaarheid en grote variatie in inter- maar ook intra-individuele werking bij patiënten, is frequente controle van de intensiteit van antistolling en aanpassing van de dosering noodzakelijk. De meer dan 325.000 gebruikers van vitamine K-antagonisten worden in Nederland door een netwerk van 63 trombosediensten gecontroleerd. Jaarlijks worden rond de 4,5 miljoen stollingsbepalingen verricht.1 Ondanks deze (in de wereld tamelijk unieke) organisatiegraad, is een voortdurende instelling van de antistolling in het therapeutische gebied bij velen niet haalbaar. Uit dwarsdoorsnede-onderzoek blijkt dat de antistolling bij circa 25% van de patiënten bij een willekeurige meting zich niet in het therapeutische gebied bevindt. In ander Nederlandse klinisch onderzoek is tevens vastgesteld dat tot 40% van de patiënten gedurende circa 40% van de tijd een intensiteit van antistolling buiten het therapeutische gebied heeft.5 6 Behalve het feit dat dit aangeeft dat de toepassing van de huidige anticoagulantia moeizaam is, kan worden gesteld dat deze onjuiste instelling bijdraagt aan de onvoldoende effectiviteit (in geval van onderdosering) en veiligheid (in geval van overdosering) van de antistollingsmiddelen. Uit eerder onderzoek is de relatie tussen een te lage intensiteit van antistolling en trombotische complicaties enerzijds en een te hoge intensiteit van antistolling en bloedingen anderzijds duidelijk naar voren gekomen.7


Pathofysiologie.  De laatste jaren is het inzicht in het mechanisme van fibrinevorming ingrijpend veranderd.8 9 Daarbij is de onderverdeling in een extrinsiek en intrinsiek stollingssysteem geheel verlaten. De initiatie van bloedstolling gebeurt onder alle omstandigheden door middel van de expositie van weefselfactor ('tissue factor', tromboplastine) aan bloed (zie figuur 1). Weefselfactor bevindt zich onder het oppervlak van het endotheel en komt dus in geval van vaatwandbeschadiging in contact met bloed, waardoor het proces van de bloedstolling in gang wordt gezet. Daarnaast wordt weefselfactor ook tot expressie gebracht door monocyten en macrofagen, welke bijvoorbeeld in grote hoeveelheden in de atherosclerotische plaque aanwezig zijn. Hierdoor is goed te begrijpen waarom na ruptuur van een atherosclerotische plaque (waarbij met weefselfactor beladen monocyten en macrofagen in contact komen met bloed) hierop een stolsel wordt gevormd. Weefselfactor bindt zich aan in het bloed aanwezige stollingsfactor VII, dat hierdoor activeert tot factor VIIa. Het weefselfactor-factor VIIa-complex kan daarna factor X activeren tot factor Xa dat protrombine (factor II) omzet in trombine (factor IIa). Het weefselfactor-factor VIIa-complex kan via factor IX-activatie ook extra factor Xa genereren, hetgeen moet worden gezien als een belangrijk versterkingsmechanisme. Trombine is het eindenzym van de stollingscascade en zet fibrinogeen om in het onoplosbare fibrine en is tevens de belangrijkste activator van bloedplaatjes.

Figuur 1. Schematische voorstelling van de werking van de bloedstolling. Gezien de centrale positie van factor Xa en factor IIa, zijn deze factoren de specifieke aangrijpingspunten van de nieuwe anticoagulantia, resp. pentasacchariden en (xi)melagatran. Figuur 1. Schematische voorstelling van de werking van de bloedstolling. Gezien de centrale positie van factor Xa en factor IIa, zijn deze factoren de specifieke aangrijpingspunten van de nieuwe anticoagulantia, resp. pentasacchariden en (xi)melagatran.
 

Ontwikkeling nieuwe middelen.  Op basis van deze kennis zijn drie soorten nieuwe anticoagulantia ontwikkeld. De eerste soort bestaat uit remmers van weefselfactor-factor VIIa-complex, zoals 'recombinant tissue factor pathway inhibitor' (r-TFPI)10 of het op het anticoagulante enzym in het speeksel van nematode gebaseerde 'recombinant nematode anticoagulant protein' (r-NAPc2)11. Deze middelen zijn echter nog in fase II-onderzoek en niet op korte termijn beschikbaar in de klinische praktijk en zullen derhalve hier niet worden besproken. De tweede soort bestaat uit remmers van factor Xa in de vorm van de pentasacchariden, zoals fondaparinux.12 Voorts zijn orale directe factor Xa-remmers inmiddels in fase II-onderzoek. De derde soort bestaat uit specifieke directe remmers van trombine, vertegenwoordigd door (xi)melagatran13.

Het is op grond van theorie of thans beschikbaar experimenteel onderzoek niet uit te maken of specifieke remming van factor Xa dan wel van factor IIa een betere antitrombotische effectiviteit of veiligheid zal geven.14 Trombine is een sleutelenzym in het stollingssysteem, maar heeft ook een sterke invloed op de bloedplaatjesactivatie. Remming van deze factor kan dus een te krachtige antistollende werking veroorzaken met daarbij het risico van bloedingen. Daarnaast speelt trombine een belangrijke rol bij de activatie van proteïne-C, één van de belangrijkste fysiologische stollingsremmers, en krachtige trombineremming kan dus ook enig stollingsremmend effect tot gevolg hebben. Remming van factor Xa leidt uiteraard vervolgens ook tot remming van trombinevorming en zou daardoor dezelfde effecten veroorzaken als directe trombineremming, maar het is niet geheel duidelijk of de effecten op bloedplaatjes of het proteïne-C-systeem ook door factor Xa-remmers kunnen worden geremd.

Voor zowel fondaparinux als (xi)melagatran geldt als nadeel dat er geen laboratoriumbepaling voorhanden is waarmee het niveau van de antistolling kan worden vastgesteld.


De werking van pentasacchariden is gebaseerd op de anticoagulante eigenschappen van heparine. Heparine bestaat uit ketens van glycosaminoglycanen met variabele samenstelling en lengte. Indien een heparineketen een unieke sequentie van vijf saccharide-eenheden bevat (de 'pentasaccharide'-sequentie) kan dit een vormverandering bij antitrombine veroorzaken, waardoor de interactie tussen antitrombine en factor Xa wordt versneld. Voor remming van factor IIa door heparine is deze pentasaccharidesequentie ook vereist, maar daarnaast is een staart van ten minste 12 saccharide-eenheden distaal van de pentasaccharide noodzakelijk. Dit verklaart ook waarom laagmoleculairgewicht-heparine relatief beter factor Xa dan factor IIa remt. De laagmoleculaire fractie van heparine bevat relatief meer korte ketens en daardoor simpelweg minder ketens van glycosaminoglycanen waarin deze 12 noodzakelijke saccharide-eenheden naast de pentasaccharidesequentie aanwezig zijn. Synthetische pentasacchariden bestaan exclusief uit de pentasaccharidesequentie met een zeer hoge affiniteit voor antitrombine en kunnen dus alleen factor Xa remmen.

Pentasacchariden zijn alleen parenteraal, veelal subcutaan, toepasbaar. Deze middelen worden na subcutane toediening goed in het bloed opgenomen en hebben een voorspelbare farmacokinetiek, zodat laboratoriumcontrole van de intensiteit van antistolling niet noodzakelijk is.15 Dit geldt overigens ook voor de laagmoleculairgewicht-heparine. Pentasacchariden hebben om onbekende redenen geen of nauwelijks effect op conventionele stollingstijden, zoals protrombinetijd (PT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT).16 Zonodig kan de activiteit van pentasacchariden worden gemeten met een anti-Xa-bepaling, die in gespecialiseerde laboratoria beschikbaar is. De piekserumconcentratie is twee uur na subcutane toediening waarneembaar. De enige pentasaccharide die momenteel in Nederland is geregistreerd, is fondaparinux. Daarnaast bevindt de pentasaccharide idraparinux zich momenteel in fase III-onderzoek.17 Het belangrijkste verschil tussen deze twee pentasacchariden is de uitscheidingshalveringstijd, welke bij fondaparinux 15-20 uur bedraagt en bij idraparinux tot 5,5 dag kan oplopen, waardoor één wekelijkse dosering mogelijk is en subcutane toediening dus minder problematisch is. Het nadeel hiervan is dat er minder flexibiliteit is in het geval van een invasieve ingreep. Electieve chirurgie moet vooruit worden gepland. De klaring van pentasacchariden verloopt geheel via de nier, en de uitscheidingshalveringstijd is niet afhankelijk van de dosis.
Melagatran is een synthetische trombineremmer, die zich direct bindt aan de actieve plaats van trombine. Melagatran is beschikbaar voor parenterale toediening, maar daarnaast is een prodrug, ximelagatran, met een goede biologische beschikbaarheid na orale inname ontwikkeld.13 18 Ximelagatran bestaat uit de gehydroxyleerde vorm van melagatran waaraan tevens nog een ethyleengroep is gekoppeld. Orale opname wordt niet beïnvloed door voedsel en is na circa 20 minuten bijna volledig. De metabolisering vindt plaats in de lever en verloopt snel. De ethyl- en de hydroxygroep worden afgesplitst, waarna circa 20% van de ximelagatrandosering als melagatran systemisch beschikbaar komt. De piekserumconcentratie van melagatran is twee uur na orale inname van ximelagatran waarneembaar. De farmacokinetische eigenschappen van (xi)melagatran zijn uiterst voorspelbaar en kennen een kleine interindividuele variatie, zodat een gefixeerde dosis mogelijk is en controle van de intensiteit van antistolling niet noodzakelijk is. De stollingstijden aPTT en PT zijn verlengd bij gebruik van (xi)melagatran, maar deze zijn slecht gecorreleerd aan het biologische effect. Een goede test om de activiteit in bloed te meten is er niet. De uitscheidingshalveringstijd van melagatran is ongeveer drie uur en de excretie is volledig renaal.


Met zowel fondaparinux als (xi)melagatran is een groot aantal klinische onderzoeken gedaan in verschillende indicatiegebieden. Hieronder zullen alleen de gerandomiseerde klinische onderzoeken worden genoemd.


Fondaparinux is geregistreerd voor de preventie van veneuze trombo-embolie bij patiënten die een belangrijke orthopedisch chirurgische ingreep ondergaan aan de onderste extremiteiten, zoals een ingreep voor een heupfractuur of heupprothese of een ingrijpende knie-operatie.
Preventie veneuze trombo-embolie na orthopedische ingrepen.  De werkzaamheid van fondaparinux is onderzocht in een serie gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken. Bij patiënten die een totale heupvervanging ondergingen, werd een 'dose-finding'-onderzoek met doseringen fondaparinux oplopend van 0,75 tot 8 mg als eenmaal daagse subcutane injectie uitgevoerd.19 Op basis van de resultaten van dit onderzoek werd een dosering van 2,5 mg als profylactische dosis bij orthopedische chirurgie geselecteerd.

Tabel 1. Kenmerken en uitkomsten van onderzoeken met fondaparinux bij orthopedische ingrepen.

Indicatie Patiënten, duur acroniemen (ref.) Vergelijkende behandelingen Uitkomsten    
      Totale veneuze trombo-embolie [NNT] Sympto-matische veneuze trombo-embolie Grote bloedingen
Heup-vervangings-
operatie 
2.309,
11 dagen, EPHESUS (20) 
Fondaparinux 1 dd 2,5 mg postoperatief versus enoxaparine 2 dd 30 mg preoperatief  37/908 (4%) 
vs. 
85/919
( 9%)* [NNT=20] 
5/1129 (0,4%) 
vs. 
3/1123 (0,3%) 
42/1/140 (4%) 
vs. 
29/1.133 (3%) 
Heup-vervangings-
operatie 
2.275, 
11 dagen, PENTHATHLON 2000 (21) 
Fondaparinux 1 dd 2,5 mg versus enoxaparine 2 dd 30 mg, beide postoperatief  48/787 (6%) 
vs. 
66/797
(8%)* [NNT=50] 
10/1.126 (1%) 
vs. 
1/1.128 (0,1%)* 
18/1.128 (2%) 
vs. 
8/1.129 (0,7%) 
Knie-vervangings-
operatie 
1.049, 
11 dagen, PENTAMAKS (22) 
Fondaparinux 1 dd 2,5 mg versus enoxaparine 2 dd 30 mg, beide postoperatief  45/361 (12,5%) vs. 
101/363 (27,8%)* [NNT=7] 
3/517 (0,6%) 
vs. 
7/517 (1,4%) 
9/517 (1,7%) 
vs. 
0/517 
Heup-vervangings-
operatie 
1.711, 
11 dagen, PENTHIFRA (23) 
Fondaparinux 1 dd 2,5 mg postoperatief versus enoxaparine 1 dd 40 mg preoperatief  52/626 (8,3%) 
vs. 
119/624 (19,1%)* [NNT=9] 
4/831 (0,5%) 
vs. 
4/840 (0,5%) 
15/831 (1,8%) 
vs. 
16/842 (1,9%) 

*: statistisch significant verschillend.

Deze behandeling werd vervolgens in vier gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken vergeleken met enoxaparine (zie tabel 1).20-23 Twee van deze onderzoeken (EPHESUS en PENTATHLON 2000) werden uitgevoerd bij patiënten die een electieve heupvervanging ondergingen,20 21 één onderzoek bij patiënten met een electieve ingrijpende knieoperatie (PENTAMAKS)22 en één onderzoek werd verricht bij patiënten met chirurgie bij een heupfractuur (PENTHIFRA)23. In het EPHESUS- en PENTHIFRA-onderzoek werd enoxaparine gegeven als eenmaal daagse subcutane injectie, met de eerste dosis vóór de operatie, terwijl in het PENTATHLON- en PENTAMAKS-onderzoek enoxaparine werd gegeven in een tweemaal daagse dosering van 30 mg, startend na de operatie. Deze verschillen reflecteren de (verschillende) gangbare tromboseprofylaxe tussen West-Europa en de VS. In alle onderzoeken was de primaire uitkomstmaat de incidentie van de met een bilateraal flebogram aangetoonde veneuze trombose dan wel symptomatische veneuze trombo-embolie op dag 11 postoperatief. In het EPHESUS-onderzoek resulteerde de behandeling met fondaparinux in het optreden van veneuze trombo-embolie bij 4,1% van de patiënten ten opzichte van 9,2% van de patiënten in de enoxaparinegroep (absolute risicoreductie (ARR) 5%), een significant verschil.20 In het PENTATHLON 2000-onderzoek werd een soortgelijke maar iets minder uitgesproken reductie in het voordeel van fondaparinux ten opzichte van enoxaparine gevonden.21 De met fondaparinux behandelde patiënten hadden veneuze trombo-embolie bij 6,1% van de patiënten ten opzichte van 8,3% van de patiënten in de enoxaparinegroep (ARR 2,2%), eveneens een significant verschil. In het PENTAMAKS-onderzoek was de incidentie van veneuze trombo-embolie 12,5% in de fondaparinuxgroep en 27,8% in de enoxaparinegroep.22 In het PENTHIFRA-onderzoek had 8,3% van de patiënten in de fondaparinuxgroep ten opzichte van 19,1% van de patiënten in de enoxaparinegroep een veneuze trombo-embolie, een significant verschil.23 In alle vier onderzoeken was de incidentie van overlijden of ernstige (bloedings)complicaties laag. Toediening van fondaparinux leidde wel tot een iets hogere incidentie van ernstige bloeding (vastgesteld volgens een 'bleeding index') van 2,7% ten opzichte van 1,7% in de enoxaparinegroep, maar de incidentie van 'klinisch relevante ernstige bloeding' (leidend tot overlijden of heroperatie en bloeding in kritische organen) was gelijk in de verschillende groepen.24

In een aanvullend onderzoek (PENTHIFRA-PLUS) werd de effectiviteit van langdurige behandeling (na de eerste 8 dagen) met fondaparinux ten opzichte van placebo na heupfractuurchirurgie onderzocht.25 Patiënten die tot 19-23 dagen na de operatie fondaparinux kregen, hadden een incidentie van flebografisch vastgestelde trombose van 1,4% ten opzichte van 35% van de patiënten in de placebogroep. Symptomatische trombose trad op bij 2,7% van de patiënten in de placebogroep tegenover 0,3% in de fondaparinuxgroep, een significant verschil. De relevantie van deze waarneming voor de Nederlandse situatie is beperkt omdat volgens de vigerende consensus patiënten na heupchirurgie tenminste 30 dagen met antistolling dienen te worden behandeld en niet zozeer een vergelijking met placebo maar met andere anstistollingsstrategieën van belang is.

De klinische relevantie van de afname van flebografisch vastgestelde asymptomatische trombose is onderwerp van discussie.

Op deze onderzoeken is kritiek gekomen.26 Ten eerste is de primaire uitkomstmaat veneuze trombo-embolie op dag 11 een ongebruikelijke maat, omdat het een combinatie is van een surrogaateindpunt (asymptomatische trombose op dag 11 vastgesteld door middel van flebografie) plus een klinisch relevante uitkomst van symptomatische trombose. Het is niet gebruikelijk om in een primaire uitkomstmaat surrogaat en klinische eindpunten te combineren. Deze dienen afzonderlijk te worden geanalyseerd. Terwijl in een meta-analyse wordt geconcludeerd dat fondaparinux een betere werkzaamheid vertoont dan enoxaparine, zijn de uitkomsten van het klinisch relevante eindpunt, namelijk symptomatische diepveneuze trombose, minder duidelijk.24 Additionele berekeningen toonden dat het niet is uitgesloten dat fondaparinux het risico van symptomatische veneuze trombo-embolie verhoogt.26 Ten tweede werd in de onderzoeken en de meta-analyse het verhoogde risico van grote bloedingen bij gebruik van fondaparinux in vergelijking met enoxaparine (50% risicotoename), veronachtzaamd. Bij 3,3% van de patiënten die werden behandeld met fondaparinux traden symptomatische trombo-embolieën plus grote bloedingen op, in vergelijking met 2,2% bij enoxaparine. Deze getallen weerleggen ook de claim van de fabrikant dat fondaparinux potentieel de mortaliteit kan verminderen.26 Ten derde valt er wat aan te merken op de keuze van de meetmomenten. Evenals dit bij heparine het geval is, is recentelijk aangetoond dat het staken van het middel na dag 11 gepaard gaat met een toename van het aantal symptomatische veneuze trombo-embolieën. Bij langdurig gebruik van fondaparinux waren er weliswaar minder symptomatische trombo-embolieën, maar daarnaast ook meer grote bloedingen.

Voorts dient te worden opgemerkt dat het in de onderzoeken vooral gaat om flebografisch vastgestelde trombose (het aantal symptomatische trombose is vele malen kleiner) en dat de klinische relevantie daarvan ter discussie staat. Het belang van het reduceren van flebografisch vastgestelde trombose blijkt overigens wel uit een aantal meta-analysen, waarin wordt aangetoond dat dit eindpunt is geassocieerd met een reductie van symptomatische longembolie of overlijden.27 28
Een nadeel van fondaparinux is dat bloedingen niet kunnen worden gecoupeerd. Bij ouderen dient het middel met voorzichtigheid te worden toegepast, vanwege de in het algemeen afgenomen nierfunctie.
Geconcludeerd kan worden dat op basis van vier gerandomiseerde onderzoeken bij patiënten die een grote orthopedisch ingreep aan de onderste extremiteit ondergaan, fondaparinux een afname geeft van asymptomatische veneuze trombo-embolieën, maar niet van symptomatische. Er werden geen significante verschillen in aantallen grote bloedingen gevonden.

Behandeling veneuze trombose en longembolie.  Fondaparinux is eveneens onderzocht bij de behandeling van veneuze trombose van het been en longembolie, maar voor deze indicatie is het niet geregistreerd.29 30

Behandeling acuut coronair syndroom.  Voor de behandeling van patiënten met een acuut coronair syndroom met fondaparinux zijn twee dose-finding-onderzoeken uitgevoerd, 31 32 maar ook voor deze indicatie is het middel niet geregistreerd.

Nieuwe antistollingsmiddelen en operatieve ingrepen.
Als een patiënt een invasieve ingreep moet ondergaan, zoals een kiesextractie of een operatie, dient de antistolling te worden gestaakt dan wel op een minder intensief niveau te worden gebracht. Hierbij is het van belang aandacht te besteden aan de indicatie voor antistolling. Bij een patiënt met een mitralisklepprothese of een recente veneuze trombo-embolie zal het onderbreken van de antistolling vaak niet gewenst zijn en is overleg met de behandelend specialist noodzakelijk. Bij gebruik van het pentasaccharide fondaparinux is 30 uur na toediening van de laatste gift een normale werking van de bloedstolling te verwachten. Het middel kan dus de dag voor de ingreep worden gestaakt. Bij ximelagatran is circa 12 uur na inname de antistolling uitgewerkt. In geval van de noodzaak tot een acute ingreep is, behoudens een mogelijk effect van de toediening van recombinant factor VIIa, couperen van de nieuwe anticoagulantia niet mogelijk. Herstart van het kortwerkende pentasaccharide of ximelagatran is mogelijk 2-3 dagen na de ingreep, afhankelijk van de grootte van de ingreep en de mogelijkheid tot lokale hemostase.


(Xi)melagatran is geregistreerd voor de preventie van veneuze trombo-embolie bij patiënten die een electieve heup- of knievervangingsoperatie ondergaan.
Preventie veneuze trombo-embolie na orthopedische ingrepen.  Ook bij (xi)melagatran betroffen de eerste klinische onderzoeken de preventie van veneuze trombo-embolie bij grote orthopedisch-chirurgische ingrepen. In een gerandomiseerd dubbelblind dose-finding-onderzoek (METHRO-II) werden oplopende doseringen (xi)melagatran vergeleken met dalteparine eenmaal daags 5000 E subcutaan.33 De patiënten kregen rond de operatie tweemaal daags subcutaan melagatran (1-3 mg) en de dagen daarna tweemaal daags oraal ximelagatran (8-24 mg). Lagere doseringen (xi)melagatran hadden een effectiviteit die ongeveer gelijk was aan dalteparine met eveneens een gelijk bloedingsrisico. Derhalve werden in de hierop volgende fase III-onderzoeken de doseringen aangepast: melagatran naar 3 mg subcutaan en ximelagatran naar 2 dd 24 mg oraal.

Vervolgens is (xi)melagatran in vijf gerandomiseerde onderzoeken vergeleken met enoxaparine of warfarine. In tabel 2 staan de resultaten van vier onderzoeken waarin van (xi)melagatran de geregistreerde dosering en toepassing is gebruikt. Het eerste gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die een knie- of heupvervanging ondergingen (METHRO-III),34 waarin de genoemde dosering (xi)melagatran werd vergeleken met enoxaparine (1 dd 40 mg). Het primaire eindpunt was opnieuw symptomatische of asymptomatische veneuze trombo-embolie. De incidentie van trombo-embolie in de (xi)melagatrangroep was 31,0% vergeleken met 27,3% in de enoxaparinegroep, een niet-significant verschil. De incidentie van ernstige bloedingen verschilde niet significant (1,4% vs. 1,7%).

Tabel 2. Kenmerken en uitkomsten van gerandomiseerd onderzoek met (xi)melagatran.

Indicatie Patiënten, duur& , acroniem (ref.) Vergelijkende behandelingen Uitkomsten  
      Totale veneuze trombo-embolie (NNT) Grote bloedingen
Totale heup- of knie-vervangings-
operatie 
2.788, 
11 dagen, METHRO III, (34) 
Ximelagatran 
2 dd 24 mg postoperatief 
(2 mg s.c. postoperatief) of enoxaparine 
1 dd 40 mg preoperatief 
355/1.146 (31,0%) 
vs. 
306/1.122 (27,3%) 
20/1.399 (1,4%) 
vs. 
23/1.389 (1,7%) 
Totale heup- of knie-vervangings-
operatie 
2.835, 
11 dagen, EXPRESS, (35) 
Ximelagatran 
2 dd 24 mg postoperatief 
(2 mg s.c. preoperatief) of enoxaparine 
1 dd 40 mg preoperatief 
231/1.141 (20,3% 
vs. 
315/1.184 (26,6%)* (NNT=16)## 
46/1.378 (3,3%) 
vs. 
16/1.387 (1,2%)# 
Totale knie-vervangings-
operatie 
680, 
12 dagen (36) 
Ximelagatran 
2 dd 24 mg of warfarine, beide postoperatief 
53/276 (19,2%) 
vs. 
67/261 (25,7%) 
6/345 (1,7%) 
vs. 
3/330 (0,9%) 
Totale knie-vervangings-
operatie 
1.851, EXULTA,
12 dagen (37) 
Ximelagatran 
2 dd 36 mg óf 
2 dd 24 mg óf warfarine, postoperatief 
128/629 (20,3%) (NNT=14) 
vs. 
153/614 (24,9%) (NNT=37) 
vs. 
168/608 (27,6%)* # 
6/769 (0,8%) 
vs. 
6/757 (0,8%) 
vs. 
5/759 (0,7%) 
Totale heup-prothese  1.838, 
12 dagen (38) 
Ximelagatran 
2 dd 24 mg of enoxaparine 
2 dd 30 mg, beide postoperatief 
62/782 (7,9%) 
vs. 
36/775 (4,6%)** (NNT=30) 
7/906 (0,8%) 
vs. 
8/910 (0,9%) 

*: statistisch significant verschil in het voordeel van ximelagatran; #: totale veneuze TE inclusief overlijden, NNT en significantieniveau is berekend t.o.v. warfarine; **: statistisch significant verschil in het voordeel van enoxaparine; &: vervolgafspraak 4-6 weken na het onderzoek.

Na analyse van de resultaten werd een tweede grote fase II-onderzoek verricht (EXPRESS-onderzoek),35 met een identieke opzet waarin (xi)melagatran en enoxaparine werden vergeleken, maar met als enig verschil dat van melagatran 2 mg preoperatief werd toegediend en 3 mg postoperatief werd gegeven. De uitkomst van dit onderzoek was dat trombo-embolieën significant minder vaak voorkomen bij (xi)melagatran dan bij enoxaparine (20,3% vs. 26,6%, ARR 6,3%). Daarentegen was de incidentie van ernstige bloedingen significant hoger bij gebruik van (xi)melagatran (3,3% vs. 1,2%).35 Een derde onderzoek werd uitgevoerd in de VS bij patiënten die een totale knievervanging ondergingen en die werden gerandomiseerd naar een behandeling met ximelagatran 2 dd 24 mg of warfarine (de meest gebruikte vorm van profylaxe na grote orthopedische ingrepen in de VS).36 De incidentie van de primaire uitkomst (veneuze trombo-embolie, incl. asymptomatische trombose op het flebogram) was 19,2% in de ximelagatrangroep en 25,7% in de warfarinegroep. Omdat dit verschil niet significant was, werd een vrijwel identiek maar veel groter gerandomiseerd dubbelblind onderzoek uitgevoerd (EXULTA).37 Het enige verschil met het voorgaande onderzoek was dat er twee doseringen ximelagatran werden gebruikt, van respectievelijk 24 en 36 mg 2 dd oraal. Trombo-embolie werd waargenomen bij 24,9% van de patiënten in de 24 mg-groep, bij 20,3% van de patiënten in de 36 mg-groep en bij 27,6% van de patiënten in de warfarinegroep (waarbij het verschil tussen de ximelagatran 36 mg-groep en warfarine nu wel statistisch significant was) (ARR resp. 2,7% en 7,3%). Er was geen verschil in de incidentie van ernstige bloedingen (0,7-0,8%) tussen de drie groepen. Een laatste onderzoek betrof opnieuw een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij patiënten die een totale heupprothese kregen geïmplanteerd.38 Hierbij werd ximelagatran 2 dd 24 mg oraal vergeleken met enoxaparine 2 dd 30 mg. Hier viel de vergelijking significant uit in het voordeel van enoxaparine (trombo-embolie bij 7,9% van de ximelagatranpatiënten vs. 4,6% van de enoxaparinepatiënten (ARR 3,1%) met een gelijke incidentie van ernstige bloedingen (0,8-0,9%).
Geconcludeerd kan worden dat in drie van de vier gerandomiseerde onderzoeken waarin ximelagatran werd toegediend volgens de aanwijzingen van de registratietekst,34 36-38 ximelagatran even effectief is als enoxaparine (één onderzoek) of warfarine (twee onderzoeken) bij tromboseprofylaxe na grote orthopedische ingrepen aan de onderste extremiteiten en dat in één onderzoek (xi)melagatran minder effectief is dan enoxaparine.

Behandeling van veneuze trombose en longembolie.  (Xi)melagatran is ook onderzocht in een dose-finding-onderzoek bij de behandeling van veneuze trombose en longembolie39 en als verlengde profylaxe zes maanden na een op conventionele wijze behandeld trombosebeen of longembolie40. Voor beide indicaties is het middel echter niet geregistreerd.

Preventie cerebrale en perifere arteriële embolie bij boezemfibrilleren.  De grootste groep patiënten die vitamine K-antagonisten krijgen voorgeschreven (33%), gebruikt deze middelen voor de preventie van cerebrale en perifere arteriële embolie bij boezemfibrilleren. In twee onderzoeken zijn ximelagatran en vitamine K-antagonisten vergeleken bij patiënten met atriumfibrilleren.41 42 Ook dit betreft een niet-geregistreerde indicatie.

Behandeling na myocardinfarct.  Tenslotte is ximelagatran nog bij een andere niet-geregistreerde indicatie onderzocht, namelijk bij patiënten met een myocardinfarct in een dose-finding-onderzoek.43


Bijwerkingen.  De belangrijkste bijwerking van zowel fondaparinux als (xi)melagatran is het optreden van bloedingen. De incidentie daarvan is bij de verschillende onderzoeken genoemd. Een probleem is wel dat in tegenstelling tot de situatie bij de conventionele anticoagulantia voor beide middelen geen specifiek antidotum beschikbaar is. Gecontroleerde onderzoeken bij gezonde vrijwilligers tonen dat toediening van recombinant factor VIIa wel in staat is om trombinegeneratie in vivo te bewerkstellingen na toediening van fondaparinux.44 In hoeverre deze waarneming kan worden vertaald naar een hemostatisch effect bij een ernstige bloeding na toedienen van pentasacchariden is nog niet duidelijk. Bij (xi)melagatran is een dergelijk effect van recombinant factor VIIa ook wel aantoonbaar maar in veel mindere mate.45 Andere middelen om de werking van pentasacchariden en (xi)melagatran te couperen, zijn niet effectief gebleken.

In tegenstelling tot de conventionele anticoagulantia is voor fondaparinux en (xi)melagatran geen specifiek antidotum beschikbaar. 

Uit alle klinische onderzoeken met (xi)melagatran is naar voren gekomen dat bij circa 6-7% van de behandelde patiënten een verhoging van de leverenzymen (groter dan driemaal de bovengrens van normaal) optreedt. Deze afwijking wordt vooral manifest na 1 maand behandeling tot 4 maanden na het begin van de therapie. De afwijking heeft tot op heden niet geleid tot leverinsufficiëntie of chronische leverschade, en het mechanisme is tot dusverre niet duidelijk. De leverenzymstijging is volledig reversibel, met normalisatie van leverenzymen binnen 60-90 dagen, ongeacht of de therapie wordt onderbroken of niet. Desondanks zal bij de klinische introductie van (xi)melagatran vooralsnog de noodzaak bestaan regelmatig controle van de leverenzymen te verrichten, ook al omdat de relevantie van de leverenzymstijging in de 'gewone praktijk', dat wil zeggen bij patiënten die mogelijk niet aan alle in- en uitsluitcriteria van de klinische onderzoeken voldoen, nog moet worden vastgesteld.

Problemen bij de registratie.
(Xi)melagatran is in juni 2004 door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) geregistreerd voor de preventie van veneuze trombo-embolie bij patiënten die een electieve heup- of knievervangende operatie ondergaan. De FDA heeft daarentegen in augustus 2004 de registratie van ximelagatran vanwege bijwerkingen opgehouden en nader onderzoek gevraagd onder meer vanwege leverfunctiestoornissen. Het is vooralsnog onduidelijk of dit ook consequenties voor de Nederlandse registratie zal hebben. Het zal op zijn minst noodzakelijk zijn om bij gebruik van ximelagatran regelmatig de leverenzymen te controleren. Dit geldt des te meer omdat de relevantie van de gevonden leverenzymstijging in de dagelijkse praktijk, dat wil zeggen bij patiënten die niet voldoen aan alle in- en uitsluitcriteria van de klinische onderzoeken, nog moet worden vastgesteld. Als regelmatige controles van de leverfunctie dienen plaats te vinden, vervalt een belangrijk voordeel van ximelagatran, namelijk de afwezigheid van noodzakelijke laboratoriumcontroles.


Contra-indicaties.  Een restrictie bij het gebruik van zowel de pentasacchariden als (xi)melagatran geldt de toepassing bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <30%). Beide geneesmiddelen worden exclusief renaal geklaard en bij afnemende nierfunctie is er een vertraagde eliminatie. Er zijn nog onvoldoende gegevens over het gebruik van deze geneesmiddelen bij patiënten met een nierinsufficiëntie. Op hogere leeftijd komt het vrij vaak voor dat de creatinineklaring minder dan 30% van de normaalwaarde is, terwijl dit niet tot uiting komt in de hoogte van de creatininewaarde (Gebu 2000; 34: 55). Totdat er meer gegevens bekend zijn, moeten deze middelen derhalve niet worden toegepast bij patiënten met nierinsufficiëntie.

(Xi)melagatran geeft bij circa 6-7% van de patiënten een verhoging van de leverenzymen.

Interacties.  Cumarinen zijn interactiegevoelige geneesmiddelen bij uitstek en uit onderzoek is gebleken dat dit fenomeen in belangrijke mate bijdraagt aan klinisch relevante ontregeling bij ingestelde patiënten. Uitgebreide klinisch farmacologische onderzoeken hebben tot op heden geen belangrijke interacties tussen pentasacchariden of (xi)melagatran en andere geneesmiddelen aan het licht gebracht.46-48

Gebruik tijdens zwangerschap en lactatie.  Cumarinederivaten kunnen niet worden gebruikt in het eerste trimester van de zwangerschap (in verband met teratogeniciteit) en in het derde trimester van de zwangerschap (in verband met het antistollende effect op het kind). Meestal wordt gedurende de gehele zwangerschap laagmoleculair gewichtheparine, dat de placenta niet passeert, gebruikt als antitromboticum.
Over de toepassing van pentasacchariden en (xi)melagatran in de zwangerschap bestaan nog te weinig gegevens. Van pentasacchariden is uit in-vitro-onderzoek bekend dat ze de placenta waarschijnlijk niet kunnen passeren, maar deze waarnemingen zijn niet van toepassing op de zich ontwikkelende placenta in het eerste trimester van de zwangerschap49 en in een recente publicatie werd aangetoond dat fondaparinux in navelstrengbloed aantoonbaar was.50 Voor beide middelen geldt dat ze voorlopig niet kunnen worden gebruikt in de zwangerschap.


De komende tijd moet leren welke plaats de nieuwe anticoagulantia gaan innemen ten opzichte van de toegepaste conventionele antistollingsmiddelen. Dit zal per indicatiegebied moeten worden uitgezocht. Bij fondaparinux betreft dit de reeds onderzochte niet-geregistreerde indicaties behandeling van veneuze trombose en longembolie, en behandeling van acuut coronair syndroom. Bij ximelagatran betreft dit behandeling van veneuze trombose en longembolie, preventie van cerebrale en perifere arteriële embolie bij boezemfibrilleren en behandeling na een myocardinfarct. Onderzoeken bij patiënten met mechanische hartklepprothesen of als langdurige secundaire preventie van arteriële trombose zijn tot op heden niet uitgevoerd. Ook zullen nog veel onderzoeken bij patiënten met nierinsufficiëntie noodzakelijk zijn en lijken tot nu toe ook (zeer) oude patiënten ondervertegenwoordigd in de onderzoeken. Daarnaast dient voor ximelagatran, zoals hierboven al aangegeven, meer duidelijkheid te komen over het optreden en de gevolgen van de leverenzymstijgingen. Het is niet ondenkbaar dat de nieuwe generatie antitrombotica langzaam maar zeker de conventionele antistollingsmiddelen zullen gaan vervangen. Hierbij zal ook de rol van de trombosedienst, nu de spil bij de controle en dosering van de antistollingsmiddelen, moeten worden heroverwogen. Duidelijkheid voor wat betreft de lange termijn is hierover echter niet. Dat betekent overigens ook dat veel praktische kennis over antitrombotische behandeling, nu bij uitstek bij de trombosedienst aanwezig, weer tot het arsenaal van de eerstelijnsartsen moet gaan behoren, waarvoor waarschijnlijk goede nascholing onontbeerlijk zal zijn. Eén van de positieve neveneffecten van de controle door de trombosedienst is bevordering van de therapietrouw. Bij eventuele wijzingen zal dit aspect mogelijk negatief worden beïnvloed en derhalve moeten worden gevolgd. De problemen met de registratie van ximelagatran kunnen er echter ook toe leiden dat ximelagatran slechts voor een zeer beperkte groep patiënten mag worden voorgeschreven. In dat geval is het wenselijk dat het middel slechts door specialisten wordt voorgeschreven, om hiermee voldoende ervaring op te kunnen bouwen en de bijwerkingen goed in beeld te krijgen.


De nieuwe antistollingsmiddelen hebben bewezen op zijn minst een gelijke effectiviteit te hebben als de bestaande antitrombotische middelen. Dit is bij fondaparinux het geval bij de preventie van veneuze trombo-embolie bij grote orthopedische ingrepen, hetgeen de geregistreerde indicatie van dit middel is. De effectiviteit betreft de afname van asymptomatische veneuze trombo-embolieën, maar niet die van symptomatische. Daarbij kan overigens wel worden gediscussieerd over de klinische relevantie van het voorkomen van flebografisch vastgestelde asymptomatische trombose.
Ximelagatran is in juni 2004 in Nederland geregistreerd voor profylaxe van veneuze trombo-embolie rondom grote orthopedische ingrepen, maar slechts tot 11 dagen postoperatief. Hierna (in Nederland wordt de voorkeur gegeven aan minstens 4 weken tromboseprofylaxe) zal de patiënt dan toch moeten overgaan op laagmoleculairgewicht-heparine of vitamine K-antagonisten. Een door de registratieautoriteiten bedongen postregistratie-onderzoek naar de effectiviteit van verlengde profylaxe met ximelagatran na grote orthopedische ingrepen, waarbij met name veel oudere patiënten dienen te worden ingesloten, zal dan ook welkome aanvullende informatie geven. Mogelijkerwijs, misschien ook afhankelijk van het besluit van de Food and Drugs Administration (FDA) om de registratie van ximelagatran in de VS op te houden, zal al dan niet registratie voor de indicaties boezemfibrilleren en behandeling van veneuze trombo-embolie plaatsvinden. Het beleid ten aanzien van het optreden van leverfunctiestoornissen zal moeten worden vastgesteld. Afhankelijk van deze ontwikkelingen zal duidelijk worden wat de plaats van ximelagatran ten opzichte van de vitamine K-antagonisten is. Het gebruiksgemak van deze nieuwe geneesmiddelen, met name het wegvallen van de noodzaak om frequent de intensiteit van antistolling te controleren en de dosering aan te passen en het vooralsnog ontbreken van klinisch relevante interacties, is in het algemeen veel groter dan dat van de huidige middelen. Daarbij lijkt vooral ximelagatran van voordeel ten opzichte van de nu gebruikte vitamine K-antagonisten. Een nadeel is het feit dat er geen laboratoriumbepaling voorhanden is waarmee het niveau van de antistolling kan worden vastgesteld. Voorts is er in het geval van ernstige bloedingen, zoals hersen- of maagbloeding, geen antidotum beschikbaar.

Stofnaam Merknaam®
acenocoumarol merkloos
acetylsalicylzuur merkloos, Alka-Seltzer, Aspirine, Aspro
dalteparine Fragmin
enoxaparine Clexane
fenprocoumon merkloos, Marcoumar
fondaparinux Arixtra
heparine merkloos 
melagatran Melagatran 
ximelagatran Exanta

  1. Geest-Daalderop JH, Sturk A, Levi M, Adriaansen HJ. Omvang en kwaliteit van de antistollingsbehandeling met cumarinederivaten door de Nederlandse trombosediensten. Ned Tijdschr Geneeskd 2004; 148: 730-735.
  2. Strebel N, Prins M, Agnelli G, Buller HR. Preoperative or postoperative start of prophylaxis for venous thromboembolism with low-molecular-weight heparin in elective hip surgery? Arch Intern Med 2002; 162: 1451-1456.
  3. Cohen M. Combination of low molecular weight heparins with antiplatelet agents in non-ST elevation acute coronary syndromes: an update. Drugs 2002; 62: 1755-1770.
  4. Walraven C van, Hart RG, Singer DE, Laupacis A, Connolly S, Petersen P, et al. Oral anticoagulants vs aspirin in nonvalvular atrial fibrillation: an individual patient meta-analysis. JAMA 2002; 288: 2441-2448.
  5. Es RF van, Jonker JJ, Verheugt FW, Deckers JW, Grobbee DE. Aspirin and coumadin after acute coronary syndromes (the ASPECT-2 study): a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 109-113.
  6. Meer J van der, Hillege HL, Kootstra GJ, Ascoop CA, Mulder BJ, Pfisterer M, et al. Prevention of one-year vein-graft occlusion after aortocoronary-bypass surgery: a comparison of low-dose aspirin, low-dose aspirin plus dipyridamole, and oral anticoagulants. The CABADAS Research Group of the Interuniversity Cardiology Institute of The Netherlands. Lancet 1993; 342: 257-264.
  7. Cannegieter SC, Rosendaal FR, Wintzen AR, Meer FJ van der, Vandenbroucke JP, Briet E. Optimal oral anticoagulant therapy in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med 1995; 333: 11-17.
  8. Cate H ten, Levi M, Hack CE. Nieuwe inzichten en hypothesen ten aanzien van de bloedstolling in vivo. Ned Tijdschr Geneeskd 1993; 137:282-287.
  9. Levi M, Peters RJ, Piek JJ, Buller HR. Nieuwe anticoagulantia. Ned Tijdschr Geneeskd 2003; 147: 909-915.
  10. Abraham E, Reinhart K, Opal S, Demeyer I, Doig C, Rodriguez AL, et al. Efficacy and safety of tifacogin (recombinant tissue factor pathway inhibitor) in severe sepsis. A randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 238-247.
  11. Moons AH, Peters RJ, Bijsterveld NR, Piek JJ, Prins MH, Vlasuk GP, et al. Recombinant nematode anticoagulant protein c2, an inhibitor of the tissue factor/factor VIIa complex, in patients undergoing elective coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 2147-2153.
  12. Bauer KA, Hawkins DW, Peters PC, Petitou M, Herbert JM, Boeckel CA van, et al. Fondaparinux, a synthetic pentasaccharide: the first in a new class of antithrombotic agents - the selective factor Xa inhibitors. Cardiovasc Drug Rev 2002; 20: 37-52.
  13. Francis CW. Ximelagatran: a new oral anticoagulant. Best Pract Res Clin Haematol 2004; 17: 139-152.
  14. Biemond BJ, Friederich PW, Levi M, Vlasuk GP, Buller HR, Cate JW ten. Comparison of sustained antithrombotic effects of inhibitors of thrombin and factor Xa in experimental thrombosis. Circulation 1996; 93: 153-160.
  15. Samama MM, Gerotziafas GT. Evaluation of the pharmacological properties and clinical results of the synthetic pentasaccharide (fondaparinux). Thromb Res 2003; 109: 1-11.
  16. Linkins LA, Julian JA, Rischke J, Hirsh J, Weitz JI. In vitro comparison of the effect of heparin, enoxaparin and fondaparinux on tests of coagulation. Thromb Res 2002; 107: 241-244.
  17. Koopman MM, Buller HR. Short- and long-acting synthetic pentasaccharides. J Intern Med 2003; 254: 335-342.
  18. Wahlander K, Lapidus L, Olsson CG, Thuresson A, Eriksson UG, Larson G, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and clinical effects of the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran in acute treatment of patients with pulmonary embolism and deep vein thrombosis. Thromb Res 2002; 107: 93-99.
  19. Turpie AG, Gallus AS, Hoek JA. A synthetic pentasaccharide for the prevention of deep-vein thrombosis after total hip replacement. N Engl J Med 2001; 344: 619-625.
  20. Lassen MR, Bauer KA, Eriksson BI, Turpie AG. Postoperative fondaparinux versus preoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism in elective hip-replacement surgery: a randomised double-blind comparison. Lancet 2002; 359: 1715-1720.
  21. Turpie AG, Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR. Postoperative fondaparinux versus postoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after elective hip-replacement surgery: a randomised double-blind trial. Lancet 2002; 359: 1721-1726.
  22. Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR, Turpie AG. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after elective major knee surgery. N Engl J Med 2001; 345: 1305-1310.
  23. Eriksson BI, Bauer KA, Lassen MR, Turpie AG. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med 2001; 345: 1298-1304.
  24. Turpie AG, Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR. Fondaparinux vs enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery. A meta-analysis of 4 randomized double-blind trials. Arch Intern Med 2002; 162: 1833-1840. 
  25. Eriksson BI, Lassen MR, for the PENTasaccharide in Hip-FRActure Surgery Plus (PENTHIFRA Plus) Investigators. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with fondaparinux after hip fracture surgery. Arch Intern Med 2003; 163: 1337-1342.
  26. Lowe GD, Sandercock PA, Rosendaal FR. Prevention of venous thromboembolism after major orthopaedic surgery: is fondaparinux an advance? Lancet 2003; 362: 504-505.
  27. Collins R, Scrimgeour A, Yusuf S, Peto R. Reduction in fatal pulmonary embolism and venous thrombosis by perioperative administration of subcutaneous heparin. Overview of results of randomized trials in general, orthopedic, and urologic surgery. N Engl J Med 1988; 318: 1162-1173. 
  28. Mismetti P, Laporte-Simitsidis S, Tardy B, Cucherat M, Buchmuller A, Juillard-Delsart D, Decousus H. Prevention of venous thromboembolism in internal medicine with unfractionated or low-molecular-weight heparins: a meta-analysis of randomised clinical trials. Thromb Haemost 2000; 83: 14-19. 
  29. Buller HR, Davidson BL, Decousus H, Gallus A, Gent M, Piovella F, Prins MH, Raskob G, van den Berg-Segers AE, Cariou R, Leeuwenkamp O, Lensing AW. Subcutaneous fondaparinux versus intravenous unfractionated heparin in the initial treatment of pulmonary embolism. N Engl J Med 2003; 349: 1695-1702.
  30. Buller HR, Davidson BL, Decousus H, Gallus A, Gent M, Piovella F, et al. Fondaparinux or enoxaparin for the initial treatment of symptomatic deep venous thrombosis. A randomized trial. Ann Intern Med 2004; 140: 867-873.
  31. Coussement PK, Bassand JP, Convens C, Vrolix M, Boland J, Grollier G, et al. A synthetic factor-Xa inhibitor (ORG31540/SR9017A) as an adjunct to fibrinolysis in acute myocardial infarction. The PENTALYSE study. Eur Heart J 2001; 22: 1716-1724.
  32. Simoons ML, Bobbink IW, Boland J, Gardien M, Klootwijk P, Lensing AW, et al. A dose-finding study of fondaparinux in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. The Pentasaccharide in Unstable Angina (PENTUA) Study. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 2183-2190. 
  33. Eriksson BI, Bergqvist D, Kalebo P, Dahl OE, Lindbratt S, Bylock A, et al. Ximelagatran and melagatran compared with dalteparin for prevention of venous thromboembolism after total hip or knee replacement: the METHRO II randomised trial. Lancet 2002; 360: 1441-1447. 
  34. Eriksson BI, Agnelli G, Cohen AT, Dahl OE, Mouret P, Rosencher N, et al. Direct thrombin inhibitor melagatran followed by oral ximelagatran in comparison with enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip or knee replacement. The METHRO III study. Thromb Haemost 2003; 89: 288-296.
  35. Eriksson BI, Agnelli G, Cohen AT, Dahl OE, Lassen MR, Mouret P, et al. The direct thrombin inhibitor melagatran followed by oral ximelagatran compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip or knee replacement: the EXPRESS study. J Thromb Haemost 2003; 1: 2490-2496.
  36. Francis CW, Davidson BL, Berkowitz SD, Lotke PA, Ginsberg JS, Lieberman JR, et al. Ximelagatran versus warfarin for the prevention of venous thromboembolism after total knee arthroplasty. A randomized, double-blind trial. Ann Intern Med 2002; 137: 648-655.
  37. Francis CW, Berkowitz SD, Comp PC, Lieberman JR, Ginsberg JS, Paiement G, et al. Comparison of ximelagatran with warfarin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement. N Engl J Med 2003; 349: 1703-1712.
  38. Colwell CW jr, Berkowitz SD, Davidson BL, Lotke PA, Ginsberg JS, Lieberman JR, et al. Comparison of ximelagatran, an oral direct thrombin inhibitor, with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism following total hip replacement. A randomized, double-blind study. J Thromb Haemost 2003; 1: 2119-2130.
  39. Eriksson H, Wahlander K, Gustafsson D, Welin LT, Frison L, Schulman S. A randomized, controlled, dose-guiding study of the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with standard therapy for the treatment of acute deep vein thrombosis: THRIVE I. J Thromb Haemost 2003; 1: 41-47.
  40. Schulman S, Wahlander K, Lundstrom T, Clason SB, Eriksson H. Secondary prevention of venous thromboembolism with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran. N Engl J Med 2003; 349: 1713-1721.
  41. Olsson SB. Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomised controlled trial. Lancet 2003; 362: 1691-1698.
  42. Verheugt FWA. Can we pull the plug on warfarin in atrial fibrillation? Lancet 2003; 362: 1686-1687. 
  43. Wallentin L, Wilcox RG, Weaver WD, Emanuelsson H, Goodvin A, Nystrom P, et al. Oral ximelagatran for secondary prophylaxis after myocardial infarction: the ESTEEM randomised controlled trial. Lancet 2003; 362: 789-797. 
  44. Bijsterveld NR, Moons AH, Boekholdt SM, Aken BE van, Fennema H, Peters RJ, et al. Ability of recombinant factor VIIa to reverse the anticoagulant effect of the pentasaccharide fondaparinux in healthy volunteers. Circulation 2002; 106: 2550-2554. 
  45. Wolzt M, Levi M, Sarich TC, Bostrom SL, Eriksson UG, Eriksson-Lepkowska M, et al. Effect of recombinant factor VIIa on melagatran-induced inhibition of thrombin generation and platelet activation in healthy volunteers. Thromb Haemost 2004; 91: 1090-1096. 
  46. Ollier C, Faaij RA, Santoni A, Duvauchelle T, Haard PM van, Schoemaker RC, et al. Absence of interaction of fondaparinux sodium with aspirin and piroxicam in healthy male volunteers. Clin Pharmacokinet 2002; 41 (suppl 2): 31-37. 
  47. Sarich TC, Schutzer KM, Wollbratt M, Wall U, Kessler E, Eriksson UG. No pharmacokinetic or pharmacodynamic interaction between digoxin and the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2004; 44: 935-941. 
  48. Sarich TC, Schutzer KM, Dorani H, Wall U, Kalies I, Ohlsson L, et al. No pharmacokinetic or pharmacodynamic interaction between atorvastatin and the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran. J Clin Pharmacol 2004; 44: 928-934. 
  49. Lagrange F, Vergnes C, Brun JL, Paolucci F, Nadal T, Leng JJ, et al. Absence of placental transfer of pentasaccharide (fondaparinux, Arixtra) in the dually perfused human cotyledon in vitro. Thromb Haemost 2002; 87: 831-835. 
  50. Dempfle CW. Minor transplacental passage of fondaparinux in vivo. N Engl J Med 2004; 350: 1914-1915. 

Auteurs

  • prof. dr M.M. Levi