Ge-Bu Plaatsbepaling
Wat is het standpunt van het Ge-Bu?
- Het percentage patiënten dat bij gebruik van lasmiditan 2 uur na een migraineaanval pijnvrij is, ligt 10% tot 21% hoger dan bij gebruik van placebo. Het ‘number needed to treat’ is 5 tot 10.
- In een netwerk meta-analyse met alleen indirecte vergelijkingen lijkt de effectiviteit van lasmiditan vergelijkbaar met rimegepant, maar minder dan die van sumatriptan.
- Lasmiditan heeft centrale bijwerkingen zoals duizeligheid (14% tot 24%) en sedatie (5,5% tot 8,5%). Het geeft geen coronaire vasoconstrictie en is daarom in tegenstelling tot de triptanen, niet gecontra-indiceerd bij cardiovasculaire aandoeningen.
- Indien de toegepaste migrainemedicatie niet effectief is, niet wordt verdragen of gecontra-indiceerd is, kan lasmiditan worden overwogen. De relatief veel voorkomende centrale bijwerkingen kunnen hinderlijk zijn.
Nieuwe geneesmiddelen bij migraineaanvallen
Werkzaamheid ten opzichte van placebo
Lasmiditan is tot op heden de enige in fase 3-studies onderzochte 5HT1F-agonist. De werkzaamheid is onderzocht in drie gerandomiseerde placebogecontroleerde registratiestudies bij patiënten met drie tot acht migraineaanvallen per maand.2,3,4 In deze zogenoemde SAMURAI-, SPARTAN-, en CENTURION-onderzoeken was het merendeel vrouw (84%) met een gemiddelde leeftijd van 42 jaar. Zij hadden gemiddeld vijf migraineaanvallen per maand. De meest hinderlijke migrainesymptomen waren fotofobie, misselijkheid of fonofobie.
SAMURAI-onderzoek
Onderzoeksopzet
In de SAMURAI-studie werden patiënten gerandomiseerd naar drie groepen en behandeld met 100 mg of 200 mg lasmiditan of placebo. Patiënten met een coronaire hartziekte, klinisch relevante aritmie of onbehandelde hypertensie werden uitgesloten. De primaire uitkomstmaat was pijnvrij na 2 uur na het innemen van 200 mg lasmiditan. De belangrijkste secundaire uitkomstmaten waren pijnvrij na 2 uur na gebruik van 100 mg lasmiditan en verdwijnen van het meest hinderlijke migrainesymptoom (‘most bothersome symptom’, MBS) na 2 uur.2
Resultaten
In totaal werden 2.231 patiënten gerandomiseerd, van wie 1.856 patiënten het middel daadwerkelijk innamen. Zij werden verdeeld over een lasmiditan 100 mg-groep (630 pat.), lasmiditan 200 mg-groep (609 pat.) en de placebogroep (617 pat.). Van deze patiënten had 77,9% naast migraine ten minste één cardiovasculaire risicofactor. De uitkomsten werden in de gemodificeerde intention-to-treat (mITT)-populatie (1.545 pat.) bepaald. De mITT is de populatie die de medicatie had ingenomen binnen 4 uur na aanvang van een migraineaanval van matig tot ernstige intensiteit en één effectiviteitsgegeven in het elektronisch dagboek had genoteerd. In de lasmiditan 200 mg-groep waren 167 van de 518 patiënten (32,2%) 2 uur na inname pijnvrij (de primaire uitkomstmaat) ten opzichte van 80 van de 524 patiënten (15,3%) in de placebogroep (odds ratio (OR) 2,6 [95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 2,0 tot 3,6], NNT 6). Een overzicht van alle resultaten staat in tabel 1 en tabel 2.
SPARTAN-onderzoek
In het SPARTAN-onderzoek werden de patiënten in vier groepen behandeld met 50 mg, 100 mg of 200 mg lasmiditan of met placebo. In tegenstelling tot het SAMURAI-onderzoek werden patiënten met een coronaire hartziekte, klinisch relevante aritmie of onbehandelde hypertensie en patiënten met een cardiovasculaire risicofactor (leeftijd, cholesterol, systolische bloeddruk, diabetes of roken) toegelaten tot het onderzoek. De primaire uitkomstmaten waren pijnvrij na 2 uur en het verdwijnen van het meest hinderlijke migrainesymptoom na 2 uur.3
Resultaten
In totaal werden 2.869 patiënten gerandomiseerd, van wie 2.583 patiënten een tablet hadden ingenomen. Zij werden behandeld met lasmiditan 50 mg (654 pat.), lasmiditan 100 mg (635 pat.), lasmiditan 200 mg (649 pat.) of placebo (645 pat.). Bijna 80% had een cardiovasculaire risicofactor en 6% een cardiovasculaire ziekte. De resultaten werden bepaald in de mITT-populatie (2.156 pat.). In de lasmiditan 50 mg-groep waren 159 van de 556 patiënten (28,6%) 2 uur na inname pijnvrij ten opzichte van 115 van de 540 patiënten (21,3%) in de placebogroep (OR 1,5 [95%BI 1,1 tot 1,9], NNT 14), in de lasmiditan 100 mg-groep waren dit 167 van de 532 patiënten (31,4%, OR 1,7 [1,3 tot 2,2], NNT 10) en in de lasmiditan 200 mg-groep 205 van de 528 patiënten (38,8%, OR 2,3 [1,8 tot 3,1], NNT 6).
CENTURION-onderzoek
Onderzoeksopzet
De CENTURION-studie werd opgezet om de effectiviteit van lasmiditan bij vier migraineaanvallen te onderzoeken in plaats van één, in tegenstelling tot de SAMURAI- en de SPARTAN-studie. Migrainepatiënten, inclusief die met een cardiovasculaire risicofactor of ziekte, werden gerandomiseerd naar een groep die werd behandeld met 100 mg lasmiditan of 200 mg lasmiditan of een controlegroep. Deze controlegroep kreeg een placebo en bij de derde of vierde aanval lasmiditan 50 mg in plaats van de placebo. De twee primaire uitkomstmaten waren pijnvrij na 2 uur na de eerste migraineaanval en pijnvrij na 2 uur bij tenminste twee van de drie migraineaanvallen. Een van de secundaire uitkomstmaten was het verdwijnen van het meest hinderlijke migrainesymptoom na 2 uur.4
Resultaten
In totaal werden 1.613 patiënten gerandomiseerd, waarvan 1.296 een eerste migraineaanval volgens protocol behandelden. 419 patiënten kregen 100 mg lasmiditan, 434 patiënten 200 mg lasmiditan en 443 werden toegewezen aan de controlegroep. Van deze patiënten had 59% een cardiovasculaire ziekte of risicofactor. Pijnvrij na 2 uur waren 108 van de 419 patiënten (25,8%) in de lasmiditan 100 mg-groep (OR 3,8 [95%BI 2,6 tot 5,7], NNT 6) en 127 van de 434 patiënten (29,3%) in de lasmiditan 200 mg-groep (OR 4,6 [3,1 tot 6,8], NNT 5) ten opzichte van 37 van de 443 patiënten (8,4%) in de placebogroep. Uit het CENTURION-onderzoek bleek verder dat het percentage patiënten dat bij twee van de drie migraineaanvallen na 2 uur pijnvrij was, significant hoger lag in de lasmiditan 100 mg-groep (49 van de 340 patiënten, 14,4%, OR 3,8 [2,1 tot 6,8]) en de lasmiditan 200 mg-groep (82 van de 336 patiënten, 24,4%, OR 7,2[4,1 tot 12,7]) dan in de placebogroep (16 van de 373 patiënten, 4,3%).
Tabel 1. Percentage patiënten pijnvrij na 2 uur in de SAMURAI-, SPARTAN- en CENTURION-onderzoeken
| Pijnvrij na 2 uur | Lasmiditan 50mg OR(95%BI) | Lasmiditan 100mg OR(95%BI) | Lasmiditan 200mg OR(95%BI) | Placebo | NNT Lasmiditan 100 mg | NNT Lasmiditan 200 mg |
|---|---|---|---|---|---|---|
| SAMURAI | - | 28,2% 2,2 (1,6-3,0) | 32,2% 2,6 (2,0-3,6) | 15,3% | 8 | 6 |
| SPARTAN | 28,6% 1,5 (1,1-1,9) | 31,4% 1,7 (1,3-2,2) | 38,8% 2,3 (1,8-3,1) | 21,3% | 10 | 6 |
| CENTURION | - | 25,8% 3,8 (2,6-5,7) | 29,3% 4,6 (3,1-6,8) | 8,4% | 6 | 5 |
BI: betrouwbaarheidsinterval, NNT: number needed to treat, OR: odds ratio
Tabel 2. Percentage patiënten vrij van het meest hinderlijke migrainesymptoom (MBS) na 2 uur in de SAMURAI-, SPARTAN- en CENTURION-onderzoeken
| MBS-vrij na 2 uur | Lasmiditan 50mg | Lasmiditan 100mg | Lasmiditan 200mg | Placebo |
|---|---|---|---|---|
| SAMURAI | - | 40,9% 1,7 (1,3-2,2) | 40,7% 1,6 (1,3-2,1) | 29,5% |
| SPARTAN | 40,8% 1,4 (1,1-1,8) | 44,2% 1,6 (1,2-2,0) | 48,7% 1,9 (1,4-2,4) | 33,5% |
| CENTURION | - | 40,4% 1,7 (1,3-2,4) | 39,0% 1,6 (1,2-2,2) | 28,0% |
BI: betrouwbaarheidsinterval, OR: odds ratio
Odds ratio of relatieve risico?
In een gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek is het gebruikelijk het relatieve risico (RR) van de interventie te berekenen.5 In de onderzoeken met lasmiditan is er voor gekozen om de odds ratio (OR) te bepalen. Omdat het effect van lasmiditan relatief hoog is (ongeveer 30%), geeft de berekening van de OR een hogere waarde dan de RR. Daarmee ontstaat een positiever beeld van het effect van lasmiditan. De auteurs geven geen reden voor het gebruik van de OR in plaats van het RR.
Werkzaamheid ten opzichte van andere migrainemiddelen
In een eerder in het Ge-Bu besproken netwerk meta-analyse werd lasmiditan vergeleken met de triptanen, zoals het meest voorgeschreven sumatriptan en rizatriptan, en de laagmoleculaire CGRP-antagonisten, zoals rimegepant.6,1 Er werden in deze netwerk meta-analyse ook vier onderzoeken met lasmiditan geïncludeerd, een ‘proof of concept trial’, een fase 2-onderzoek, het SAMURAI- en het SPARTAN-onderzoek.
Resultaten
In tabel 3 staan de odds ratio’s voor de primaire uitkomstmaat, pijnvrij na 2 uur, van lasmiditan, sumatriptan, rizatriptan en rimegepant ten opzichte van placebo en ten opzichte van lasmiditan 100 mg.
Tabel 3. Onderzoeksresultaten voor de primaire uitkomstmaat pijnvrij na 2 uur
| Migrainemiddel | Pijnvrij na 2 uur OR (95%BI) t.o.v. | |
|---|---|---|
| Lasmiditan 50 mg | 1,62 (1,13-2,34) | 0,86 (0,57-1,30) ns |
| Lasmiditan 100 mg | 1,91 (1,42-2,57) | - |
| Lasmiditan 200 mg | 2,52 (1,87-3,38) | geen gegevens |
| Sumatriptan 50 mg | 3,46 (2,83-4,23) | 1,93 (1,33-2,80) |
| Sumatriptan 100 mg | 4,37 (3,57-5,36) | 2,48 (1,71-3,59) |
| Rizatriptan 10 mg | 4,78 (3,79-6,01) | 2,55 (1,68-3,87) |
| Rimegepant 75 mg | 1,79 (1,37-2,33) | 1,25 (0,95-1,64) ns |
OR: odds ratio, BI: betrouwbaarheidsinterval, ns: niet significant
Voor de primaire uitkomstmaat pijnvrij na 2 uur ten opzichte van placebo liggen de odds ratio’s statistisch significant boven de 1. Dat betekent dat de kans dat een patiënt na 2 uur geen pijn meer ervaart na gebruik van een migrainemiddel significant groter is dan na het gebruik van een placebo. Uit de indirecte vergelijking met lasmiditan 100 mg blijkt dat er geen significant verschil is met de kans op pijnvrij na 2 uur van lasmiditan 50 mg of rimegepant 75 mg. De kans op werkzaamheid van sumatriptan en rizatriptan is significant groter dan bij het gebruik van lasmiditan, maar ook deze conclusie berust op een indirecte vergelijking.
Bijwerkingen
Onderzoeksopzet
In de SAMURAI-, SPARTAN- en CENTURION-onderzoeken was het optreden van bijwerkingen geen uitkomstmaat, maar werden deze bijwerkingen wel vastgelegd. In de open-label GLADIATOR-vervolgstudie werden de langetermijnbijwerkingen van lasmiditan onderzocht.7,8,9 Daarnaast is in de netwerk meta-analyse het aantal opgetreden bijwerkingen als secundaire uitkomstmaat bestudeerd.6
In het open-label onderzoek GLADIATOR zijn patiënten uit de SAMURAI- en SPARTAN-studies in twee groepen behandeld met 100 mg of 200 mg lasmiditan en gedurende een jaar gevolgd. Het primaire doel was de veiligheid van lasmiditan te onderzoeken en te kijken welke bijwerkingen ontstaan na gebruik gedurende langere tijd.7,8,9
Resultaten
In het GLADIATOR-onderzoek werden 2.171 patiënten gerandomiseerd. Van dit cohort hadden 2.030 patiënten tenminste één migraineaanval behandeld met 100 mg lasmiditan (991 pat.) of 200 mg (1.039 pat.). In totaal werden 19.879 migraineaanvallen behandeld. Het merendeel van de patiënten was vrouw (85%) met een gemiddelde leeftijd van 43 jaar. In 82% van deze patiënten kwam tenminste één cardiovasculaire risicofactor voor. De uitval in dit onderzoek was hoog (52%). De belangrijkste redenen om het onderzoek te staken waren de dagelijkse last voor de patiënt om een e-dagboek bij te houden (22%) en de opgetreden bijwerkingen (13%). Het aantal gevonden bijwerkingen in de lasmiditan 100 mg- en 200 mg-groepen werd gecombineerd. De bijwerkingen die het vaakst voorkwamen waren duizeligheid en sedatie (tabel 4). Daarnaast zijn ook de cardiovasculaire bijwerkingen weergegeven in tabel 4. Van de cardiovasculaire bijwerkingen kwamen palpitaties het meest voor.7,8,9
Tabel 4. Meest voorkomende en cardiovasculaire bijwerkingen bij het gebruik van lasmiditan 100 of 200 mg
| Bijwerkingen | Duizeligheid (placebo) % | Sedatie (placebo) % | Cardiovasculair (placebo) % |
|---|---|---|---|
| SAMURAI | 14,4 (3,4) | 5,5 (2,3) | 0,7 (0,3) |
| SPARTAN | 18,1 (2,5) | 5,5 (2,0) | 0,6 (0,2) |
| CENTURION | 24,4 (4,6) | 5,9 (1,4) | 0 |
| GLADIATOR | 18,5 | 8,5 | 0 |
Netwerk meta-analyse
De resultaten van het aantal gevonden bijwerkingen in de netwerk meta-analyse zijn in tabel 5 weergegeven.
Tabel 5. Odds ratio’s van het aantal bijwerkingen van de meest voorgeschreven triptanen en de nieuwe migrainemiddelen ten opzichte van placebo
| Migrainemiddel | |
|---|---|
| Lasmiditan 50 mg | 2,95 (1,81-4,81) |
| Lasmiditan 100 mg | 4,27 (2,84-6,44) |
| Lasmiditan 200 mg | 5,66 (3,71-8,63) |
| Sumatriptan 50 mg | 1,77 (1,39-2,36) |
| Sumatriptan 100 mg | 1,71 (1,32-2,22) |
| Rizatriptan 10 mg | 1,89 (1,36-2,45) |
| Rimegepant 75 mg | 1,25 (0,85-1,84) ns |
OR: odds ratio, BI: betrouwbaarheidsinterval, ns: niet significant
De odds ratio’s van het aantal bijwerkingen van lasmiditan laten een dosisafhankelijk significant verschil zien ten opzichte van placebo. Duizeligheid (14% tot 24%) is de meest gerapporteerde bijwerking. Meestal begint deze na 30 tot 40 minuten en houdt 1,5 tot 2 uur aan. Daarnaast wordt sedatie (5,5% tot 8,5%) frequent gemeld, en daarom mag gedurende 8 uur na inname geen voertuig worden bestuurd. Verreweg het grootste deel van de bijwerkingen is mild tot matig en van voorbijgaande aard. Daarnaast lijkt de incidentie van bijwerkingen in onderzoek af te nemen bij langdurig gebruik. Dit komt mogelijk doordat patiënten die een bijwerking ervaren, stoppen met het onderzoek. Bij patiënten die lasmiditan 100 mg gebruikten bij vijf of meer migraineaanvallen, namen deze af van 20,5% bij de eerste aanval naar 10,9% bij de vijfde aanval. Bij lasmiditan 200 mg was dit respectievelijk 27,5% en 14,5%.8 Van alle in de netwerk meta-analyse onderzochte behandelingen, is het optreden van bijwerkingen het meest waarschijnlijk bij lasmiditan. Er zijn nauwelijks tot geen cardiovasculaire problemen gemeld.10,11,6
Achtergrondinformatie
Informatie over prevalentie, symptomen en pathofysiologie van migraine is terug te vinden in het Ge-Bu-artikel ‘Nieuwe geneesmiddelen voor migraineprofylaxe’.12 Verdere achtergrondinformatie over de huidige behandeling van een migraineaanval en de uitvoering van migraine-onderzoek is gepubliceerd in het Ge-Bu-artikel ‘Nieuw geneesmiddel: rimegepant bij migraineaanvallen’.1
Werkingsmechanisme
Het is tot op heden nog altijd onduidelijk waarom een migraineaanval ontstaat. Wel is inmiddels bekend dat de ‘calcitonin gene-related peptide’ (CGRP)-spiegel tijdens een migraineaanval is verhoogd. CGRP veroorzaakt neurogene inflammatie (dilatatie van intracraniële arteriën en extravasatie) en activeert nociceptoren op de trigeminuszenuw. Via prikkeloverdracht in centrale en perifere neuronen leidt dit tot gewaarwording van de migrainepijn. Op het presynaptisch membraan in de synapsen van deze neuronen bevinden zich 5HT1F-receptoren. Wanneer deze receptoren geactiveerd worden door serotonine of een 5HT1F-agonist zoals lasmiditan, wordt de afgifte van CGRP geremd.13
De triptanen zijn 5HT1B/1D-agonisten, maar ze zijn ook niet-selectief agonistisch voor de 5HT1F-receptor. Naast remming van de CGRP-afgifte, komt de werking tegen migraine tot stand door activering van de 5HT1B-receptor in de intracraniële bloedvaten, leidend tot vasoconstrictie. Op de gladde spieren van de coronaire vaten bevinden zich ook 5HT1B-receptoren. Triptanen hebben een agonistische werking op deze receptoren en dit leidt eveneens tot vasoconstrictie. Bij patiënten met cardiovasculaire ziekten zoals een doorgemaakt myocardinfarct, zijn de triptanen om die reden gecontra-indiceerd. Door de hoge selectiviteit van lasmiditan voor de 5HT1F-receptor, is er voor dit geneesmiddel geen contra-indicatie bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen.13,10
Lasmiditan
Lasmiditan is een lipofiele, selectieve 5HT1F-receptoragonist met een meer dan 440 maal hogere affiniteit voor de 5HT1F-receptor dan voor de 5HT1B- en 5HT1D-receptor.10,13 Het is geregistreerd voor de “acute behandeling van de hoofdpijnfase van een migraineaanval met of zonder aura bij volwassenen”.14 De aanbevolen startdosering bedraagt 100 mg, die zo nodig kan worden verlaagd tot 50 mg of verhoogd tot 200 mg. De maximale dosering bedraagt 200 mg per 24 uur. Tot 8 uur na inname mag geen voertuig worden bestuurd.14
Lasmiditan (Rayvow®) is een filmomhulde tablet, beschikbaar in de sterktes 50 mg, 100 mg en 200 mg. Na orale toediening wordt het snel geabsorbeerd en passeert het de bloed-hersenbarrière. De piekplasmaconcentratie wordt na 1,8 uur bereikt. Het wordt voornamelijk door ketonreductie gemetaboliseerd tot farmacologisch inactieve metabolieten. Lasmiditan wordt niet gemetaboliseerd via cytochroom P450. De halfwaardetijd is 5,7 uur.14 De prijs is nog onbekend. Lasmiditan is nog niet in migrainerichtlijnen opgenomen.
Onderzoeksdetails
SAMURAI 2
Opzet: gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase 3-onderzoek in meerdere onderzoekscentra in de Verenigde Staten
Insluitingscriteria: patiënten ouder dan 18 jaar met langer dan 1 jaar migraine, drie tot acht migraineaanvallen van matige tot ernstige intensiteit per maand, stabiele migraineprofylaxe toegestaan
Belangrijkste uitsluitingscriterium: bekende cardiovasculaire aandoening (risicofactoren hiervoor waren geen uitsluitingscriterium)
Interventie: lasmiditan 200 mg of 100 mg tablet versus placebo bij één migraineaanval
Primaire eindpunt en looptijd: pijnvrij na 2 uur bij gebruik van lasmiditan 200 mg, 8 weken
Beoogd patiëntenaantal en power: 1.710 patiënten, meer dan 90% power bij eenzijdige significantie van 2,5%
Randomisatie: 1:1:1, met gebruik van interactieve responstechnologie en gestratificeerd op wel of geen preventieve comedicatie
Blindering: dubbelblind
Geanalyseerde populatie: gemodificeerde intention-to-treat (mITT, patiënten die de medicatie na een migraineaanval binnen 4 uur hadden ingenomen en daarna tenminste één effectiviteitsgegeven hadden genoteerd in het elektronisch dagboek)
Aantal ingesloten patiënten en patiëntenkenmerken: 2.231 gerandomiseerd, van wie 1.856 een dosis hadden ingenomen, 83,6% vrouw, gemiddeld 42,0 jaar, gemiddeld 5,1 migraineaanvallen per maand, mITT 1.545 patiënten
Trialregistratie: NCT02439320
Financiering: CoLucid Pharmaceuticals (Eli Lilly)
Belangenverstrengeling: 6 van de 6 auteurs
SPARTAN 3
Opzet: gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase 3-onderzoek in meerdere onderzoekscentra in de Verenigde Staten, het Verenigd Koninkrijk en Duitsland
Insluitingscriteria: patiënten ouder dan 18 jaar met langer dan 1 jaar migraine, drie tot acht migraineaanvallen van matige tot ernstige intensiteit per maand, stabiele migraineprofylaxe toegestaan, coronaire hartziekte, klinisch relevante aritmie of onbehandelde hypertensie of cardiovasculaire risicofactor toegestaan
Interventie: lasmiditan 200 mg, 100 mg of 50 mg tablet versus placebo bij één migraineaanval
Primaire eindpunten en looptijd: pijnvrij na 2 uur en vrij van meest hinderlijke migrainesymptoom na 2 uur, 8 weken
Beoogd patiëntenaantal en power: 2.280 patiënten, meer dan 90% power bij een eenzijdige significantie van 2,5%
Randomisatie: 1:1:1:1, met gebruik van interactieve responstechnologie en gestratificeerd op wel of geen preventieve comedicatie
Blindering: dubbelblind
Geanalyseerde populatie: gemodificeerde intention-to-treat (patiënten die de medicatie na een migraineaanval binnen 4 uur hadden ingenomen en daarna tenminste één effectiviteitsgegeven hadden genoteerd in het elektronisch dagboek)
Aantal ingesloten patiënten en patiëntenkenmerken: 2.869 gerandomiseerd, van wie 2.583 een dosis hadden ingenomen, 84,2% vrouw, gemiddeld 42,7 jaar, gemiddeld 5,3 migraineaanvallen per maand, mITT 2.156 patiënten
Trialregistratie: NCT02605174
Financiering: CoLucid Pharmaceuticals (Eli Lilly)
Belangenverstrengeling: 7 van de 7 auteurs
CENTURION 4
Opzet: gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase 3-onderzoek in meerdere onderzoekscentra in Europa, Noord-Amerika en Azië
Insluitingscriteria: patiënten ouder dan 18 jaar met langer dan 1 jaar migraine, drie tot acht migraineaanvallen van matige tot ernstige intensiteit per maand, stabiele migraineprofylaxe toegestaan, coronaire hartziekte, klinisch relevante aritmie of onbehandelde hypertensie of cardiovasculaire risicofactor toegestaan
Interventie: bij vier migraineaanvallen: lasmiditan 200 mg of 100 mg tablet versus placebo (bij drie aanvallen, en 50 mg lasmiditan bij de derde of vierde aanval, 1:1)
Primaire eindpunten en looptijd: pijnvrij na 2 uur na de eerste migraineaanval en pijnvrij na 2 uur in tenminste twee van drie migraineaanvallen, 4 maanden
Beoogd patiëntenaantal en power: niet vermeld, meer dan 90% power
Randomisatie: 1:1:1, met gebruik van interactieve responstechnologie en stratificatie per land
Blindering: dubbelblind
Geanalyseerde populatie: intention-to-treat (patiënten die tenminste één dosis na een migraineaanval met tenminste milde pijn hadden ingenomen en daarna tenminste één effectiviteitsgegeven binnen 2 uur hadden genoteerd in het elektronisch dagboek)
Aantal ingesloten patiënten en patiëntenkenmerken: 1.613 gerandomiseerd, van wie 1.471 een dosis hadden ingenomen, 84% vrouw, gemiddeld 42 jaar, gemiddeld 4,9 migraineaanvallen per maand
Trialregistratie: NCT03670810
Financiering: Eli Lilly
Belangenverstrengeling: 10 van de 10 auteurs
GLADIATOR 7,8
Opzet: gerandomiseerd open-label fase 3-onderzoek in meerdere onderzoekscentra in de Verenigde Staten, het Verenigd Koninkrijk en Duitsland
Insluitingscriteria: patiënten uit het SAMURAI- of SPARTAN-onderzoek
Interventie: behandeling met lasmiditan 100 mg of 200 mg tablet bij elke migraineaanval met matige tot ernstige pijn gedurende 1 jaar
Primaire eindpunt en looptijd: aantal en aard van de langetermijnbijwerkingen, 1 jaar
Beoogd patiëntenaantal en power: tenminste 300 patiënten met tenminste 2 migraineaanvallen per maand gedurende 6 maanden en tenminste 100 patiënten met tenminste 2 migraineaanvallen per maand gedurende 12 maanden, geen powerberekening
Randomisatie: 1:1, gestratificeerd naar gebruik van migraineprofylaxe
Blindering: open-label
Geanalyseerde populatie: veiligheidspopulatie (patiënten die tenminste één dosis lasmiditan hadden gebruikt)
Aantal ingesloten patiënten en patiëntenkenmerken: in totaal 2.171 (2.030 in de veiligheidspopulatie), 85,3% vrouw, gemiddeld 43,3 jaar, gemiddeld 5,2 migraineaanvallen per maand
Trialregistratie: NCT02565186
Financiering: Eli Lilly
Belangenverstrengeling: 8 van de 8 auteurs
Literatuurreferenties
- Schwarz EP. Nieuw geneesmiddel: rimegepant bij migraineaanvallen. Gebu. 2022;56(8):65-68.
- Kuca B, Silberstein SD, Wietecha L, Berg PH, Dozier G, Lipton RB; COL MIG-301 Study Group. Lasmiditan is an effective acute treatment for migraine: A phase 3 randomized study. Neurology. 2018 Dec 11;91(24):e2222-e2232. doi: 10.1212/WNL.0000000000006641. Epub 2018 Nov 16. PMID: 30446595; PMCID: PMC6329326.
- Goadsby PJ, Wietecha LA, Dennehy EB, Kuca B, Case MG, Aurora SK, Gaul C. Phase 3 randomized, placebo-controlled, double-blind study of lasmiditan for acute treatment of migraine. Brain. 2019 Jul 1;142(7):1894-1904. doi: 10.1093/brain/awz134. PMID: 31132795; PMCID: PMC6620826.
- Ashina M, Reuter U, Smith T, Krikke-Workel J, Klise SR, Bragg S, Doty EG, Dowsett SA, Lin Q, Krege JH. Randomized, controlled trial of lasmiditan over four migraine attacks: Findings from the CENTURION study. Cephalalgia. 2021 Mar;41(3):294-304. doi: 10.1177/0333102421989232. Epub 2021 Feb 4. PMID: 33541117; PMCID: PMC7961651.
- Balasubramanian H, Ananthan A, Rao S, Patole S. Odds ratio vs risk ratio in randomized controlled trials. Postgrad Med. 2015 May;127(4):359-67. doi: 10.1080/00325481.2015.1022494. Epub 2015 Mar 7. PMID: 25746068.
- Yang CP, Liang CS, Chang CM, Yang CC, Shih PH, Yau YC, Tang KT, Wang SJ. Comparison of New Pharmacologic Agents With Triptans for Treatment of Migraine: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2021 Oct 1;4(10):e2128544. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.28544. PMID: 34633423; PMCID: PMC8506232.
- Brandes JL, Klise S, Krege JH, Case M, Khanna R, Vasudeva R, Raskin J, Pearlman EM, Kudrow D. Interim results of a prospective, randomized, open-label, Phase 3 study of the long-term safety and efficacy of lasmiditan for acute treatment of migraine (the GLADIATOR study). Cephalalgia. 2019 Oct;39(11):1343-1357. doi: 10.1177/0333102419864132. Epub 2019 Aug 21. PMID: 31433669; PMCID: PMC6779019.
- Brandes JL, Klise S, Krege JH, Case M, Khanna R, Vasudeva R, Raskin J, Kudrow D. Long-term safety and efficacy of lasmiditan for acute treatment of migraine: Final results of the GLADIATOR study. Cephalalgia Reports. 2020 Sept;(3):1-5. doi:10.1177/2515816320958176
- Lipton RB, Lombard L, Ruff DD, Krege JH, Loo LS, Buchanan A, Melby TE, Buse DC. Trajectory of migraine-related disability following long-term treatment with lasmiditan: results of the GLADIATOR study. J Headache Pain. 2020 Feb 24;21(1):20. doi: 10.1186/s10194-020-01088-4. PMID: 32093628; PMCID: PMC7041198.
- Mecklenburg J, Raffaelli B, Neeb L, Sanchez Del Rio M, Reuter U. The potential of lasmiditan in migraine. Ther Adv Neurol Disord. 2020 Oct 21;13:1756286420967847. doi: 10.1177/1756286420967847. PMID: 33403005; PMCID: PMC7739205.
- Krege JH, Rizzoli PB, Liffick E, Doty EG, Dowsett SA, Wang J, Buchanan AS. Safety findings from Phase 3 lasmiditan studies for acute treatment of migraine: Results from SAMURAI and SPARTAN. Cephalalgia. 2019 Jul;39(8):957-966. doi: 10.1177/0333102419855080. Epub 2019 Jun 5. Erratum in: Cephalalgia. 2021 Aug;41(9):1035. PMID: 31166697; PMCID: PMC6787764.
- Schwarz EP. Nieuwe geneesmiddelen voor migraineprofylaxe. Gebu. 2022;56(1):1-8.
- Clemow DB, Johnson KW, Hochstetler HM, Ossipov MH, Hake AM, Blumenfeld AM. Lasmiditan mechanism of action - review of a selective 5-HT1F agonist. J Headache Pain. 2020 Jun 10;21(1):71. doi: 10.1186/s10194-020-01132-3. PMID: 32522164; PMCID: PMC7288483.
- EMA. Productinformatie Rayvow®. Via: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/rayvow-epar-product-information_nl.pdf. Geraadpleegd op 09-10-2022.
