Ge-Bu Plaatsbepaling
Wat is het standpunt van het Ge-Bu?
- Bempedoïnezuur is in registratieonderzoek vergeleken met placebo op de surrogaatuitkomstmaat LDL-cholesterolconcentratie.
- Het placebogecontroleerde fase 3-onderzoek laat zien dat bempedoïnezuur na 12 weken de LDL-cholesterolconcentratie met 17 tot 29% verlaagt ten opzichte van placebo.
- In het registratieonderzoek met bijwerkingen als primaire uitkomstmaat, staakten significant meer patiënten in de bempedoïnezuurgroep met de behandeling dan in de placebogroep (10,9 vs. 7,1%).
- Omdat een directe vergelijking ontbreekt, is nog niet te concluderen dat ten opzichte van de statinen minder patiënten de behandeling staken vanwege bijwerkingen.
- Er is op dit moment geen bewijs dat bempedoïnezuur een goed alternatief is voor patiënten met een statine-intolerantie.
Plaats van bempedoïnezuur in de behandeling
Bempedoïnezuur is een nieuw cholesterolverlagend geneesmiddel met een ander werkingsmechanisme dan de bestaande middelen (figuur 1). Het is in 2020 in Europa geregistreerd onder de naam Nilemdo®. Het is geregistreerd als aanvullende behandeling als met de bestaande behandeling met onder meer statinen en ezetimib de LDL-cholesterolconcentratie onvoldoende daalt. Daarnaast is het geregistreerd voor patiënten die statine-intolerant zijn of die een contra-indicatie hebben voor een statine.1
De verwachting is dat Zorginstituut Nederland (ZIN) voor de zomer van 2022 heeft beoordeeld of dit middel in het Geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS) zal worden opgenomen en onder welke voorwaarden dit zal gebeuren.2 Er is ook een combinatiepreparaat met 10 mg ezetimib geregistreerd in Europa (Nustendi®), maar voor dit product is bij ZIN geen informatie terug te vinden.
Effectiviteit als aanvullende behandeling
Een vergelijking op harde eindpunten, zoals het aantal myocardinfarcten, is op dit moment niet mogelijk omdat het enige tijd duurt voordat bij voldoende personen een of meerdere eindpunten worden bereikt om robuuste conclusies te kunnen trekken. Een onderzoek naar de effectiviteit van bempedoïnezuur op harde eindpunten, de zogenoemde CLEAR Outcomes Trial, is inmiddels in uitvoering, maar er zijn nog geen resultaten gepubliceerd.3 Gerandomiseerd onderzoek met als uitkomstmaat LDL-cholesterolconcentratie dat de cholesterolverlagers met elkaar vergelijkt, ontbreekt. Voor de registratie is slechts gerandomiseerd onderzoek uitgevoerd waarbij de effectiviteit van bempedoïnezuur wordt vergeleken met placebo met betrekking tot de verlaging van de LDL-cholesterolconcentratie. Doordat de onderzoekspopulatie in de verschillende onderzoeken verschilt en in alle onderzoeken een basisbehandeling met onder meer statinen werd gecontinueerd, zijn de resultaten van deze placebogecontroleerde onderzoeken niet goed te interpreteren. De registratieonderzoeken, de reeks ‘CLEAR-trials’, leveren geen robuust bewijs dat bempedoïnezuur niet-inferieur is aan de statinen.
Alternatief voor statinen?
De Nederlandse richtlijn erfelijke dyslipidemie in de tweede en derde lijn uit 2018 geeft een alternatieve behandeling voor patiënten met een statine-intolerantie die door hinderlijke bijwerkingen geen statine in een gebruikelijke dosering kunnen verdragen. In de richtlijn wordt een nadrukkelijke voorkeur uitgesproken voor doorbehandeling met een statine vanwege de bewezen verlaging van het cardiovasculaire risico bij patiënten met familiaire hypercholesterolemie. Bij patiënten met een geverifieerde intolerantie die niet door een reversibele omstandigheid (o.a. dieet, hypothyreoïdie, vitamine D-deficiëntie) wordt veroorzaakt, kan volgens de richtlijn een sterkwerkende statine in een lage dosering of doseringsfrequentie worden uitgeprobeerd. Pas daarna komt vervanging van de statine door een ander cholesterolverlagend middel in aanmerking als alternatief.4
Om te kunnen beoordelen of bempedoïnezuur een alternatief is voor de statinen, of voor eventuele andere alternatieve cholesterolverlagende behandelingen zoals de PCSK9-remmers (al dan niet met ezetimib), is gerandomiseerd onderzoek nodig dat deze middelen direct met elkaar vergelijkt. Dit onderzoek ontbreekt. Omdat er nog weinig ervaring met bempedoïnezuur is opgedaan, zou bempedoïnezuur pas als laatste in aanmerking moeten komen als alternatief voor een statine.
Het registratieonderzoek dat als uitkomstmaat incidentie van bijwerkingen heeft, laat zien dat significant meer deelnemers in de bempedoïnezuurgroep de behandeling staken ten opzichte van de deelnemers in de placebogroep (resp. 10,9% vs. 7,1%). Of dit er meer of minder zijn dan bij de statinegebruikers is nog niet te bepalen omdat bempedoïnezuur niet in gerandomiseerd onderzoek is vergeleken met de statinen.
Werkingsmechanisme
Bempedoïnezuur is een prodrug en wordt in de lever omgezet naar het biologisch actieve bempedoyl-CoA door het enzym ‘very long-chain acyl-CoA synthetase 1’ (ACSVL1). Bempedoyl-CoA bindt aan adenosinetrifosfaat-citraatlyase (ACL) waardoor de vorming van het enzym Acetyl-CoA en daarmee de vorming van hydroxy-methylglutaryl-co-enzym A (HMG-CoA) wordt geremd (figuur 1). Het netto resultaat is een afname van intrahepatisch cholesterol, waardoor de downregulatie van LDL-receptoren wordt geremd. Door de toename van het aantal LDL-receptoren op de hepatocyt wordt meer LDL-cholesterol geklaard en daalt de LDL-cholesterolconcentratie in de circulatie. Het enzym ACSVL1 is afwezig in de spiercel, en bempedoïnezuur zou daardoor geen spiergerelateerde bijwerkingen veroorzaken.
Statinen grijpen later in de cyclus in. Ze remmen het enzym hydroxy-methylglutaryl-co-enzym-A-reductase waardoor eveneens de vorming van HMG-CoA wordt geremd met, net als bij bempedoïnezuur als netto-effect een toename van het aantal LDL-receptoren en een daling van de LDL-cholesterolconcentratie in de circulatie. In tegenstelling tot bempedoïnezuur hebben de statinen wel een werking in de spiercel.5
Omdat bempedoïnezuur eerder in de keten ingrijpt, geldt in theorie dat hoe effectiever bempedoïnezuur is hoe minder toegevoegde waarde het gebruik van een statine zal hebben. Een synergistische werking, waarbij deze twee middelen elkaars werking versterken, is onwaarschijnlijk.
Figuur 1. Werkingsmechanisme bempedoïnezuur
ACL: adenosinetrifosfaat-citraatlyase, ACSVL1: ‘very long-chain acyl-CoA synthetase 1’, HMG-CoA: hydroxy-methylglutaryl-co-enzym A, HMGR: HMG-CoA-reductase, LDLR: LDL-cholesterolreceptor.
Hoe vaak wordt de behandeling met statinen gestaakt?
Uit een retrospectief cohortonderzoek met gegevens uit databanken over de gehele bevolking bleek dat in 2010 18% van de statinegebruikers in Denemarken de behandeling staakten.6 In een consensusdocument van de ‘European Atherosclerosis Society’ wordt een percentage van 7 tot 29% genoemd.7 In meer dan 90% van de gevallen wordt de behandeling gestaakt vanwege spierklachten, en met name myalgie, waarschijnlijk het gevolg van door de statine veroorzaakte mitochondriale dysfunctie.8
In een systematische review van observationele onderzoeken waarin 3 miljoen statinegebruikers van 65 jaar en ouder werden opgenomen, bleek dat na 1 jaar 59,7% van de patiënten de statine nog gebruikte.9 In de groep van 75 jaar en ouder nam het gebruik ook daarna nog verder af. Na 3 jaar gebruikte maar 55% van de patiënten de statine nog steeds. Na meer dan 10 jaar was dit slechts 28%.9
Werkzaamheid
Er zijn drie gerandomiseerde placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken naar de werkzaamheid van bempedoïnezuur gepubliceerd, de CLEAR Tranquility-, Serenity-, en Wisdom-onderzoeken.10,11,12 Deze registratieonderzoeken hadden alle drie de procentuele daling van de LDL-cholesterolconcentratie als primaire uitkomstmaat. Het vierde, de CLEAR Harmony-registratiestudie, onderzocht de procentuele daling van de LDL-cholesterolconcentratie als secundaire uitkomstmaat.5 In de CLEAR-onderzoeken werden patiënten zo nodig doorbehandeld met een statine (al dan niet in een lage dosering). Het cardiovasculaire risicoprofiel van de ingesloten patiënten verschilde. In alle CLEAR-onderzoeken bestond de populatie voor ongeveer 90% uit blanke patiënten.5,10,11,12 De resultaten kunnen niet zonder meer worden geëxtrapoleerd naar andere bevolkingsgroepen.
CLEAR Tranquility
In de CLEAR Tranquility-studie werden 269 volwassen patiënten ingesloten met een LDL-cholesterolconcentratie van 2,6 mmol/l of meer en een statine-intolerantie.10 Patiënten met ernstige cardiovasculaire ziekten, zoals therapieresistente hypertensie of hartfalen klasse IV, werden uitgesloten van deelname. De deelnemers mochten zo nodig een statine in een lage dosering blijven gebruiken. Daarnaast kregen de deelnemers ook 10 mg ezetimib per dag. 181 deelnemers kregen bempedoïnezuur in een dosering van 180 mg per dag, 88 deelnemers kregen een placebo. De primaire uitkomstmaat was de verandering in de LDL-cholesterolconcentratie na 12 weken ten opzichte van de beginwaarde. 47,5% van de deelnemers in de bempedoïnezuurgroep en 39,1% in de placebogroep gebruikte ook andere cholesterolverlagende geneesmiddelen. Na 12 weken was de LDL-cholesterolconcentratie 23,5% gedaald en in de placebogroep 5% gestegen, een statistisch significant verschil (gecorrigeerd netto-effect -28,5% [95% betrouwbaarheidsinterval (BI) -34,4% tot -22,5%]). In de bempedoïnezuurgroep daalde de gemiddelde LDL-cholesterolconcentratie van 3,36 naar 2,49 mmol/l en in de placebogroep steeg de LDL-cholesterolconcentratie van 3,18 naar 3,33 mmol/l.10
CLEAR Serenity
In de CLEAR Serenity-studie werden 345 patiënten met hypercholesterolemie en met een intolerantie voor tenminste twee statinen gerandomiseerd naar twee groepen.11 Patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire gebeurtenissen werden niet uitgesloten in deze studie. 234 patiënten kregen bempedoïnezuur in een dosering van 180 mg per dag, 111 deelnemers kregen een placebo. Evenals in de CLEAR Tranquility-studie mochten de deelnemers een lage dosering statinen blijven gebruiken. De primaire uitkomstmaat was de verandering in de LDL-cholesterolconcentratie na 12 weken ten opzichte van de beginwaarde. 7,7% van de deelnemers in de bempedoïnezuurgroep en 9,9% in de placebogroep gebruikte ook andere cholesterolverlagende geneesmiddelen. Na 12 weken was de LDL-cholesterolconcentratie in de bempedoïnezuurgroep 23,6% gedaald en in de placebogroep 1,3% (gecorrigeerd netto-effect -21,4% [95%BI -25,1% tot -17,7%]). In de bempedoïnezuurgroep daalde de gemiddelde LDL-cholesterolconcentratie van 4,10 naar 3,08 mmol/l en in de placebogroep daalde de LDL-cholesterolconcentratie van 4,02 naar 3,94 mmol/l.11
CLEAR Wisdom
In het CLEAR Wisdom-onderzoek werden 779 volwassen patiënten gerandomiseerd met een LDL-cholesterolconcentratie van 2,6 mmol/l of meer en een hoog risico op cardiovasculaire gebeurtenissen.12 522 deelnemers kregen bempedoïnezuur in een dosering van 180 mg per dag, 257 deelnemers kregen een placebo. Ongeveer 90% van de deelnemers werd behandeld met een statine waarvan 53% in een hogere dosering. De primaire uitkomstmaat was de verandering in de LDL-cholesterolconcentratie ten opzichte van de beginwaarde. Na 12 weken was de LDL-cholesterolconcentratie 15,1% gedaald en in de placebogroep 2,4% gestegen (gecorrigeerd netto-effect -17,4% [95%BI -21,0% tot -13,9%]). In de bempedoïnezuurgroep daalde de gemiddelde LDL-cholesterolconcentratie van 3,09 naar 2,52 mmol/l en in de placebogroep steeg de LDL-cholesterolconcentratie van 3,17 naar 3,18 mmol/l.12
CLEAR Harmony
In de CLEAR Harmony-studie was de verandering van de LDL-cholesterolconcentratie een secundaire uitkomstmaat (de primaire uitkomstmaat was de incidentie van bijwerkingen). In dit gerandomiseerde placebogecontroleerde fase 3-onderzoek werden 2.230 patiënten ingesloten met hypercholesterolemie en een hoog cardiovasculair risico en met een LDL-cholesterolconcentratie groter dan 1,8 mmol/l ondanks behandeling. 1.448 deelnemers kregen 180 mg bempedoïnezuur per dag en 742 deelnemers kregen een placebo. Op een enkeling na gebruikten alle deelnemers ook een statine en ongeveer 7,5% daarnaast ook ezetimib. In de bempedoïnezuurgroep daalde de gemiddelde LDL-cholesterolconcentratie na 12 weken met 16,5%, in de placebogroep was de LDL-cholesterolconcentratie na 12 weken gestegen met 1,6%. Het gecorrigeerde verschil was -18,1% (95%BI -20,0% tot -16,1%). In de bempedoïnezuurgroep daalde de gemiddelde LDL-cholesterolconcentratie van 2,68 naar 2,16 mmol/l en in de placebogroep bleef de (afgeronde) LDL-cholesterolconcentratie 2,65 mmol/l.5
Resultaten CLEAR-studies op een rij
Tabel 1. Overzicht van de (primaire) uitkomsten van bempedoïnezuur ten opzichte van placebo m.b.t. de LDL-cholesterolconcentratie na 12 weken in de vier CLEAR-studies
| CLEAR-studie | Aantal patiënten | Comedicatie | % statinegebruik | % patiënten met hoog cardiovasculair risico | % daling LDL-cholesterol* (95%BI) | Basis LDL-C bempedoïnezuur (mmol/l) | LDL-C na 12 wk. bempedoïnezuur (mmol/l) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Tranquility | 269 | ezetimib + evt. laaggedoseerde statine** | 30,5
| 0 | 28,5 (22,5 - 34,4) | 3,36 | 2,49 |
| Serenity | 345 | laaggedoseerde statine** | 8,8 | 39,6*** | 21,4 (17,7 – 25,1) | 4,10 | 3,08 |
| Wisdom | 779 | statinen in gebruikelijke doseringen | 89,4 | 94,5*** | 17,4 (13,9 – 21,0) | 3,09 | 2,52 |
| Harmony | 2.230 | statinen in gebruikelijke doseringen | 99,9 | 97,7*** | 18,1 (16,1 – 20,0) | 2,68**** | 2,16**** |
* percentage daling LDL-cholesterolconcentratie na 12 weken ten opzichte van placebo, **laaggedoseerde statine: een gemiddelde dagelijkse dosis van 5 mg rosuvastatine, 10 mg atorvastatine, 10 mg simvastatine, 20 mg lovastatine, 40 mg pravastatine, 40 mg fluvastatine, 2 mg pitavastatine, *** secundaire preventie na een cardiovasculaire gebeurtenis, **** geen primaire uitkomstmaat
Bijwerkingen
Alleen de CLEAR Harmony-studie had de incidentie van bijwerkingen als uitkomstmaat. In de rest van de CLEAR-studies werden de bijwerkingen slechts bijgehouden als onderdeel van de standaardcontroles bij de deelnemers. Omdat in alle onderzoeken ook statinen, al dan niet in een lage dosering, werden gebruikt, zijn de bijwerkingen niet goed te interpreteren.
CLEAR Harmony
De uitkomstmaat in dit onderzoek was incidentie van bijwerkingen en veranderingen van specifieke laboratoriumwaarden zoals de creatininespiegel.5 De looptijd van het onderzoek was 52 weken. In dit onderzoek gebruikten vrijwel alle deelnemers ook een statine in een gebruikelijke dosering (tabel 1). De onderzoeksgrootte was zo gekozen dat in de bempedoïnezuurgroep een bijwerking die bij 0,5% of meer van de patiënten zou voorkomen, kon worden gedetecteerd. De auteurs vermeldden niet wat de exacte methode was om de bijwerkingen te registreren. Bijwerkingen kwamen in beide onderzoeksgroepen ongeveer even veel voor, 78,5% in de bempedoïnezuurgroep en 78,7% in de placebogroep. In de bempedoïnezuurgroep staakten significant meer deelnemers de behandeling vanwege bijwerkingen, respectievelijk 10,9% bij bempedoïnezuur en 7,1% bij placebo. De bijwerkingen die significant vaker voorkwamen bij bempedoïnezuur ten opzichte van placebo waren jicht (1,2% vs. 0,3%) en spieraandoeningen (13,1% vs. 10,1%). De spieraandoeningen afzonderlijk, zoals spierpijn of pijn in de extremiteiten kwamen niet significant vaker voor bij bempedoïnezuur. De gemiddelde verandering van de creatinineconcentratie ten opzichte van de beginwaarde was in de bempedoïnezuurgroep significant hoger dan in de placebogroep (1,77 mmol/l vs. -1,77 mmol/l), evenals de urinezuurconcentratie (43,42 mmol/l vs. -3,57 mmol/l).5
Bijwerkingen gerelateerd aan de spieren komen dus ook bij bempedoïnezuur voor. Ook staakten significant meer deelnemers de behandeling vanwege bijwerkingen. Omdat in dit onderzoek vrijwel alle deelnemers een statine in een gebruikelijke dosering gebruikten, is het tevens de vraag of (nieuwe) spiergerelateerde aandoeningen gerelateerd aan bempedoïnezuur duidelijk naar voren zouden komen.
CLEAR Tranquility, Serenity en Wisdom
In de CLEAR Tranquility, Serenity en Wisdom studies was de incidentie van bijwerkingen geen uitkomstmaat.10,11,12 De looptijden van de onderzoeken waren respectievelijk 12, 24 en 52 weken. Specifieke bijwerkingen die in meerdere studies werden gezien waren jicht (1,7-2,1%), verhoogde urinezuurconcentratie (2,7-7,7%) en verlaagde glomerulaire filtratiesnelheid (0,8-2,2%).
Tabel 2. Overzicht Incidentie van bijwerkingen in de CLEAR-studies5,10,11,12
| CLEAR-studie | Looptijd (weken) | Bijwerkingen totaal (%) | Bijwerkingen die leidden tot staken behandeling (%) | Aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen (%) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
|
| Bempedoïnezuur | Placebo | Bempedoïnezuur | Placebo | Bempedoïnezuur | Placebo | ||
| Harmony* (n=2.230) | 52 | 78,5 | 78,7 | 10,9** | 7,1 | onbekend | onbekend | ||
| Tranquility (n=269) | 12 | 48,6 | 44,8 | 6,1 | 5,7 | 21,5 | 9,2 | ||
| Serenity (n=345) | 24 | 64,1 | 56,8 | 18,4 | 11,7 | 21,8 | 18 | ||
| Wisdom (n=779) | 52 | 70,1 | 70,8 | 10,9 | 8,6 | 17,4 | 12,5 | ||
* de incidentie van bijwerkingen was in deze studie de primaire uitkomstmaat
**significant verschil ten opzichte van placebo
Achtergrondinformatie
CLEAR Outcomes
Op dit moment loopt een studie die meer informatie zou moeten geven over de werkzaamheid van bempedoïnezuur op een samengesteld eindpunt van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte of een coronaire revascularisatieprocedure. Deze zogenoemde ‘CLEAR outcomes’-studie is een gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek met een looptijd van minimaal 36 maanden. Op dit moment zijn 14.041 patiënten ingesloten met een hoog risico op een cardiovasculaire gebeurtenis, een intolerantie voor statinen en een LDL-cholesterolconcentratie hoger dan 2,6 mmol/l. De verwachting is dat dit onderzoek eind 2022 zal zijn afgerond. Ook in dit onderzoek vindt geen vergelijking plaats met andere cholesterolverlagende middelen.3,13
Geregistreerde indicatie en andere eigenschappen
Bempedoïnezuur tablet 180 mg is sinds maart 2020 in Europa geregistreerd onder de merknaam Nilemdo®. De geregistreerde toepassing is “gebruik bij volwassenen met primaire hypercholesterolemie (heterozygoot familiair en niet-familiair) of gemengde dyslipidemie als aanvulling op een dieet:
- in combinatie met een statine of een statine samen met andere lipidenverlagende therapieën bij patiënten die niet in staat zijn hun doelen voor ‘low-density lipoprotein’-cholesterol (LDL-C) te bereiken met de maximaal tolereerbare dosis van een statine of,
- alleen of in combinatie met andere lipidenverlagende therapieën bij patiënten die statine-intolerant zijn of voor wie een statine gecontra-indiceerd is.”1
De dosering voor volwassenen is 1 maal per dag 180 mg.1
De registratiehouder Daiichi Sankyo B.V. heeft bij Zorginstituut Nederland (ZIN) om opname in het Geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS) gevraagd op lijst IB (uniek geneesmiddel, geen vergoedingslimiet). De vergoeding is aangevraagd voor toepassing van bempedoïnezuur bij volwassenen met primaire hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie met een (zeer) hoog risico op hart-vaatziekten en:
- onvoldoende resultaat met dieet en een maximaal haalbare dosis van een statine met ezetimib
- een contra-indicatie of een intolerantie voor statinen
- de patiënt komt niet in aanmerking voor behandeling met een PCSK9-remmer.
De verwachting is dat rond de zomer een advies van ZIN aan de Minister van VWS zal worden gepubliceerd.2 Er is voor zover bekend bij ZIN geen aanvraag ingediend voor de combinatie van bempedoïnezuur met ezetimib (Nustendi®).
De prijs voor 30 dagen Nilemdo® is 54 euro. Ter vergelijking, de prijs voor 30 dagen simvastatine (merkloos) in een dosering van 20 mg per dag varieert van 0,67 tot 0,89 euro afhankelijk van de leverancier.14
Onderzoeksdetails
CLEAR Tranquility10
Opzet: gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase 3-onderzoek
Insluitingscriteria: volwassenen van 18 jaar of ouder met een intolerantie tegen statinen, eventueel ingesteld op statinetherapie in lage dosering, LDL-cholesterolconcentratie bij vasten ≥ 2,6 mmol/l (100 mg/dl). Lage dosering statinetherapie werd gedefinieerd als een gemiddelde dagelijkse dosis van 5 mg rosuvastatine, 10 mg atorvastatine, 10 mg simvastatine, 20 mg lovastatine, 40 mg pravastatine, 40 mg fluvastatine, 2 mg pitavastatine
Belangrijke uitsluitingscriteria: patiënten met klinisch belangrijke cardiovasculaire ziekten, zoals hypertensie die niet goed onder controle is, een ingeplande revascularisatieprocedure, hartfalen klasse IV, en cardiovasculaire ziekten zoals een myocardinfarct, die binnen 3 maanden na screening optraden. Verder een BMI > 50 kg/m2, triglycerideconcentratie bij vasten ≥ 5,6 mmol/l, HbA1c ≥ 10% (86 mmol/mol), gebruik van een PCSK9-remmer in de 4 maanden voorafgaand aan screening of patiënten die minder dan 80% van de run-in-medicatie hadden ingenomen
Interventie: 1 maal per dag 180 mg bempedoïnezuur vs. placebo, alle patiënten kregen 1 maal per dag 10 mg ezetimib
Primair(e) eindpunt(en) en looptijd: procentuele daling van de gemiddelde LDL-cholesterolconcentratie vanaf baseline na 12 weken behandeling met bempedoïnezuur
Beoogd patiëntenaantal en power: de onderzoekers berekenden dat om een verschil van 15% te kunnen detecteren met ten minste 95% power er een groepsgrootte van 225 nodig was (150 deelnemers in de bempedoïnezuurgroep en 75 in de placebogroep)
Randomisatie: via een interactief web response systeem (2:1 bempedoïnezuur of placebo)
Blindering: dubbelblind, voor zowel patiënten, onderzoekers als de apothekers
Geanalyseerde populatie: intention-to-treat
Aantal ingesloten patiënten en patiëntenkenmerken: 181 in de bempedoïnezuurgroep en 88 in de placebogroep, 61,3% vrouw, gemiddelde leeftijd 63,8 jaar, 89,2% van het witte ras, 25% had een bestaande cardiovasculaire aandoening
Trialregistratie: NCT03001076
Financiering: door Esperion Therapeutics (producent bempedoïnezuur)
Belangenverstrengeling: 7 van de 7 auteurs
CLEAR Serenity11
Opzet: gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase 3-onderzoek
Insluitingscriteria: volwassenen met een statine-intolerantie, eventueel ingesteld op statinetherapie in lage dosering, die aanvullende lipidenverlagende therapie nodig hadden voor primaire of secundaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen. LDL-cholesterolconcentratie bij vasten ≥ 2,6 mmol/l (100 mg/dl) voor patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie of bij secundaire preventie, bij primaire preventie ≥ 3,4mmol/l (130 mg/dl) bij screening.
Lage dosering statinetherapie werd gedefinieerd als een gemiddelde dagelijkse dosis van 5 mg rosuvastatine, 10 mg atorvastatine, 10 mg simvastatine, 20 mg lovastatine, 40 mg pravastatine, 40 mg fluvastatine, 2 mg pitavastatine
Belangrijke uitsluitingscriteria: totaal glyceridenconcentratie ≥ 5,6 mmol/l (500 mg/dl) of BMI ≥ 50 kg/m2, of cardiovasculaire gebeurtenissen of een klinisch belangrijke ziekte in de 3 maanden voor screening.
Interventie: 180 mg/dag bempedoïnezuur vs. placebo
Primair(e) eindpunt(en) en looptijd: procentuele daling van de gemiddelde LDL-cholesterolconcentratie vanaf baseline na 12 weken behandeling met bempedoïnezuur
Beoogd patiëntenaantal en power: de onderzoekers berekenden dat om een verschil van 15% te kunnen detecteren met ten minste 95% power er een groepsgrootte van 300 nodig was (200 deelnemers in de bempedoïnezuurgroep en 100 in de placebogroep)
Randomisatie: methode niet vermeld (2:1 bempedoïnezuur of placebo)
Blindering: dubbelblind (patiënten en studiepersoneel)
Geanalyseerde populatie: intention-to-treat
Aantal ingesloten patiënten en patiëntenkenmerken: 234 patiënten kregen bempedoïnezuur, 111 kregen placebo. 56,2% vrouwen, gemiddelde leeftijd 65,2 jaar, 89,0% van het witte ras, 2% van de patiënten had heterozygote familiaire hypercholesterolemie.
Trialregistratie: NCT02988115
Financiering: door Esperion Therapeutics (producent bempedoïnezuur)
Belangenverstrengeling: 8 van de 8 auteurs
CLEAR Wisdom12
Opzet: gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase 3-onderzoek
Insluitingscriteria: volwassenen met een hoog cardiovasculair risico door een eerder ontstane coronaire hartziekten of andere ernstige risicofactoren of heterozygote familiaire hypercholesterolemie. Stabiele, maximaal te verdragen dosering cholesterolverlagende geneesmiddelen (achtergrondtherapie), LDL-cholesterolconcentratie bij vasten ≥ 2,6 mmol/l (100 mg/dl) bij screening en ≥ 1,8 mmol (70 mg/dl) 1 week voor randomisatie
Belangrijke uitsluitingscriteria: cholesterolverlaging met simvastatine ≥ 40 mg per dag, totaal glyceridenconcentratie ≥ 5,6 mmol/l (500 mg/dl) of BMI ≥ 50 kg/m2, of cardiovasculaire gebeurtenissen of een klinisch belangrijke ziekte in de 3 maanden voor screening
Interventie: 180 mg/dag bempedoïnezuur vs. placebo
Primair(e) eindpunt(en) en looptijd: procentuele daling van de gemiddelde LDL-cholesterolconcentratie vanaf baseline na 12 weken behandeling met bempedoïnezuur
Beoogd patiëntenaantal en power: de onderzoekers berekenden dat om een verschil van 15% te kunnen detecteren met ten minste 95% power er een groepsgrootte van 750 nodig was (500 deelnemers in de bempedoïnezuurgroep en 250 in de placebogroep)
Randomisatie: via een interactief web response systeem (2:1 bempedoïnezuur of placebo)
Blindering: dubbelblind
Geanalyseerde populatie: intention-to-treat
Aantal ingesloten patiënten en patiëntenkenmerken: 779 patiënten werden gerandomiseerd naar bempedoïnezuur (522) patiënten) of placebo (257 patiënten). 63,7% was man, gemiddelde leeftijd 64,3 jaar, 95,4% van het witte ras. 94,5% van de patiënten had een cardiovasculaire risicofactor, maar geen heterozygote familiaire hypercholesterolemie, met een stabiele, maximaal te verdragen dosering met statinen evt. aangevuld met andere cholesterolverlagers gedurende ten minste 4 weken voor screening
Trialregistratie: NCT02991118
Financiering: door Esperion Therapeutics (producent bempedoïnezuur)
Belangenverstrengeling: 5 van de 10 auteurs
CLEAR Harmony5
Opzet: gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase 3-onderzoek
Insluitingscriteria: volwassenen met atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen en/of heterozygote familiaire hypercholesterolemie met een LDL-cholesterolconcentratie bij vasten ≥ 1,8 mmol (70 mg/dl) tijdens de 2 weken durende screeningsperiode
Belangrijke uitsluitingscriteria: gebruik van gemfibrozil, simvastatine > 40 mg, een PCSK9-remmer in de 4 weken voor de aanvang van het onderzoek, bij onvoldoende effect m.b.t. cholesterolverlaging was gebruik van deze middelen na week 24 van het onderzoek weer toegestaan
Interventie: 180 mg/dag bempedoïnezuur vs. placebo
Primair(e) eindpunt(en) en looptijd: veiligheid van de behandeling aan de hand van de incidentie van bijwerkingen en verandering in laboratoriumvariabelen gerelateerd aan veiligheid
Beoogd patiëntenaantal en power: de onderzoekers berekenden dat om een relatief risico van 2,0 of meer te kunnen detecteren bij een bijwerkingenfrequentie van 1,6 tot 13,6% en de onderste limiet van het betrouwbaarheidsinterval moest groter zijn dan 1, er een groepsgrootte van 1950 nodig was (1.300 deelnemers in de bempedoïnezuurgroep en 650 in de placebogroep). Bij deze groepsgrootte zou het mogelijk moeten zijn om zeldzame bijwerkingen met een frequentie van 0,5% of meer te vinden
Randomisatie: methode niet vermeld, stratificatie op intensiteit van de statinetherapie (2:1 bempedoïnezuur of placebo)
Blindering: dubbelblind, patiënten en onderzoekspersoneel
Geanalyseerde populatie: alle patiënten die ten minste 1 dosis bempedoïnezuur of placebo hadden gekregen
Aantal ingesloten patiënten en patiëntenkenmerken: 2.230 patiënten, 1.488 in de bempedoïnezuurgroep, 742 in de placebogroep, gemiddelde leeftijd 66,1 jaar, 73% mannen, 95,9% van het witte ras, 3,5% had heterozygote familiaire hypercholesterolemie, 97,6% atherosclerotische ziekten
Trialregistratie: NCT02666664
Financiering: door Esperion Therapeutics (producent bempedoïnezuur)
Belangenverstrengeling: 8 van de 8 auteurs
Literatuurreferenties
- EMA. Productinformatie Nilemdo®. Via: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/nilemdo. Geraadpleegd op 17-03-2022.
- Zorginstituut Nederland. GVS-advies bempedoïnezuur (Nilemdo®) bij volwassenen met de vetstofwisselingsziekten primaire hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie. Via: https://www.zorginstituutnederland.nl/werkagenda/stofwisseling-en-hormoonhuishouding/gvs-advies-bempedoinezuur-nilemdo. Geraadpleegd op 17-03-2022.
- Nicholls S, Lincoff AM, Bays HE, Cho L, Grobbee DE, Kastelein JJ, et al. Rationale and design of the CLEAR-outcomes trial: Evaluating the effect of bempedoic acid on cardiovascular events in patients with statin intolerance. Am Heart J. 2021 May;235:104-112. doi: 10.1016/j.ahj.2020.10.060.
- Nederlandse Internisten Vereniging. Erfelijke dyslipidemie in de 2e en 3e lijn 2108. Via: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/erfelijke_dyslipidemie_in_de_2e_en_3e_lijn/startpagina_dyslipidemie.html. Geraadpleegd op 04-04-2022.
- Ray KK, Bays HE, Catapano AL, Lalwani ND, Bloedon LT, Sterling LR, et al. CLEAR Harmony Trial. Safety and Efficacy of Bempedoic Acid to Reduce LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2019 Mar 14;380(11):1022-1032. doi: 10.1056/NEJMoa1803917.
- Nielsen SF, Nordestgaard BG. Negative statin-related news stories decrease statin persistence and increase myocardial infarction and cardiovascular mortality: a nationwide prospective cohort study. Eur Heart J. 2016 Mar 14;37(11):908-916. doi: 10.1093/eurheartj/ehv641.
- Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, Vladutiu GD, Raal FJ, Ray KK, et al. European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J. 2015 May 1;36(17):1012-22. doi: 10.1093/eurheartj/ehv043.
- Schirris TJ, Renkema GH, Ritschel T, Voermans NC, Bilos A, van Engelen BG, et al. Statin-Induced Myopathy Is Associated with Mitochondrial Complex III Inhibition. Cell Metab. 2015 Sep 1;22(3):399-407. doi: 10.1016/j.cmet.2015.08.002.
- Ofori-Asenso R, Jakhu A, Zomer E, Curtis AJ, Korhonen MJ, Nelson M et al. Adherence and Persistence Among Statin Users Aged 65 Years and Over: A Systematic Review and Meta-analysis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2018 May 9;73(6):813-819. doi: 10.1093/gerona/glx169.
- Ballantyne CM, Banach M, Mancini GBJ, Lepor NE, Hanselman JC, Zhao X, et al. Efficacy and safety of bempedoic acid added to ezetimibe in statin-intolerant patients with hypercholesterolemia: A randomized, placebo-controlled study. Atherosclerosis. 2018 Oct;277:195-203. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2018.06.002.
- Laufs U, Banach M, Mancini GBJ, Gaudet D, Bloedon LT, Sterling LR, et al. Efficacy and Safety of Bempedoic Acid in Patients With Hypercholesterolemia and Statin Intolerance. J Am Heart Assoc. 2019 Apr 2;8(7):e011662. doi: 10.1161/JAHA.118.011662.
- Goldberg AC, Leiter LA, Stroes ESG, Baum SJ, Hanselman JC, Bloedon LT, et al. Effect of Bempedoic Acid vs Placebo Added to Maximally Tolerated Statins on Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Patients at High Risk for Cardiovascular Disease: The CLEAR Wisdom Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Nov 12;322(18):1780-1788. doi: 10.1001/jama.2019.16585. Erratum in: JAMA. 2020 Jan 21;323(3):282.
- ClinicalTrials.gov. Protocol: Evaluation of Major Cardiovascular Events in Patients With, or at High Risk for, Cardiovascular Disease Who Are Statin Intolerant Treated With Bempedoic Acid (ETC-1002) or Placebo (CLEAR Outcomes). NCT02993406. Via: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02993406?term=CLEAR+outcomes&draw=2&rank=1. Geraadpleegd op 15-03-2022.
- Z-Index. G-Standaard mei 2022. Via: https://www.z-index.nl. Geraadpleegd op 24-05-2022.
