Nicotinezuur/laropiprant

In deze rubriek worden geneesmiddelen besproken, kort nadat ze in de handel zijn gebracht, of als er sprake is van een uitbreiding van de indicatie. De plaatsbepaling kan meestal slechts voorlopig zijn, omdat nog relatief weinig bekend is over de werkzaamheid en bijwerkingen. Wanneer nieuwe gegevens daartoe aanleiding geven, komen wij op de eerste bespreking terug. In Gebu 2010; 44: 61-64 is de betekenis van de pilwaarderingen nader toegelicht.
De prijzen zijn berekend aan de hand van de G-Standaard van de Z-Index van november 2012, vergoedingsprijzen excl. BTW (€), tenzij anders wordt vermeld.

Tredaptive® (MSD)
tablet met gereguleerde afgifte (mga) met per tablet 1.000 mg nicotinezuur en laropiprant 20 mg
behandeling dyslipidemie en hypercholesterolemie

Nicotinezuur met gereguleerde afgifte (mga) gecombineerd met laropiprant (Tredaptive®) is geregistreerd voor ’de behandeling van dyslipidemie, met name bij patiënten met gecombineerde gemengde dyslipidemie (gekenmerkt door verhoogde concentraties LDL-cholesterol en triglyceriden en een laag HDL-cholesterol) en bij patiënten met primaire hypercholesterolemie (heterozygoot familiair en niet-familiair). Tredaptive moet worden gebruikt bij patiënten in combinatie met HMG-CoA-reductaseremmers (statines), als het cholesterolverlagende effect van monotherapie met een HMG-CoA-reductaseremmer onvoldoende is. Het kan alleen als monotherapie worden gebruikt bij patiënten bij wie HMG-CoA-reductaseremmers ongeschikt worden geacht of niet worden verdragen. Dieet en andere niet-farmacologische behandelingen (zoals lichaamsbeweging, gewichtsverlies) moeten tijdens behandeling met Tredaptive worden overwogen’.1

Werkingsmechanisme. Nicotinezuur verlaagt de serumconcentraties van triglyceriden (TG), ’low density lipoprotein’ (LDL)-cholesterol, het totale cholesterol, ’very low density lipoprotein’ (VLDL), apolipoproteïne A en B, en verhoogt die van het ’high density lipoprotein’ (HDL)-cholesterol. Laropiprant is een prostaglandine D₂ (subtype1)-antagonist en onderdrukt de door nicotinezuur geïnduceerde flushing.2

Klinisch onderzoek. Er is ten tijde van de registratie in 2010 door de European Medicines Agency (EMA) nog geen gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd over de effecten van nicotinezuur/laropiprant op harde cardiovasculaire uitkomstmaten. Wel zijn er toen twee gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd (en in de elektronische zoekmachine PubMed opgenomen) waarin de werkzaamheid van nicotinezuur/laropiprant op het verlagen van de LDL-cholesterol- en TG-concentratie is onderzocht bij patiënten met primaire hypercholesterolemie of gemengde hyperlipidemie.3 4 In het eerste onderzoek bij 1.496 patiënten is de combinatie vergeleken met alleen nicotinezuur mga (1.000 mg) en placebo.3 De dosering van de combinatie werd na vier weken verdubbeld. De resultaten toonden dat na 24 weken de concentraties van LDL-cholesterol (uitgangswaarde 2,95 mmol/l) en TG met circa 20% waren afgenomen bij de combinatie in vergelijking met placebo. De HDL-concentratie was met 19% gestegen. De onderzoekers meldden overigens dat de effecten van nicotinezuur ongeveer overeenkwamen met die van de combinatie, maar gaven geen exacte getallen.3 In het tweede onderzoek bij 646 patiënten is gedurende 12 weken de werkzaamheid van nicotinezuur mga/laropiprant vergeleken met placebo.4 De resultaten toonden dat de LDL-concentratie met 15% was afgenomen en die van TG met 23%, terwijl de HDL-concentratie met 16% was gestegen.4

Bijwerkingen. Volgens de productinformatie is het aantal patiënten dat het gebruik van nicotinezuur of nicotinezuur/laropiprant staakt vanwege verschijnselen in verband met flushing respectievelijk 16,6 en 7,2%. Wel neemt bij de combinatie in vergelijking met placebo het percentage gastro-intestinale bijwerkingen toe, evenals het percentage verhoogde leverenzym- en creatinekinasewaarden.1 Een probleem bij de interpretatie van de onderzoeken is dat in geen van die onderzoeken nicotinezuur is gedoseerd volgens het voorheen geregistreerde langzame doseringsadvies, waardoor meer flushing is te verwachten als bijwerking bij gebruik van nicotinezuur.

Contra-indicaties en interacties. Aanzienlijke of onverklaarde leverfunctiestoornis is, evenals een actief maagulcus en arteriële bloeding, een contra-indicatie. Tijdens het gebruik van de combinatie dient de leverfunctie regelmatig te worden gecontroleerd. Interacties zijn te verwachten met zidovudine (merkloos, Retrovir AZT®) en midazolam (merkloos, Dormicum®) (toename sederend effect). Bij Chinese patiënten, die in een deel van de onderzoeken waren opgenomen, wordt een hogere incidentie gezien van myopathie bij gebruik van de combinatie nicotinezuur/laropiprant en simvastatine (merkloos, Zocor®) 40 mg.1

Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding. De combinatie nicotinezuur/laropiprant dient niet tijdens de zwangerschap te worden voorgeschreven tenzij er een duidelijke noodzaak voor is. Hetzelfde geldt voor gebruik tijdens het geven van borstvoeding.1

Plaatsbepaling

Op basis van onderzoeken op harde klinische eindpunten geldt voor de behandeling van gecombineerde hyperlipidemie een statine als eerste keuze en een fibraat als tweede keuze. Bij primaire hypercholesterolemie is een statine eveneens eerste keuze en een statine in combinatie met een cholesterolabsorptieremmer of een galzuurbindende hars tweede keuze. Nicotinezuur is geregistreerd voor de behandeling van primaire hypercholesterolemie en gecombineerde hyperlipidemie.
In Gebu 2004; 38: 90-92 is aangegeven dat nicotinezuur een aanzienlijk cholesterolverlagend effect heeft, maar dat geen werkzaamheid op harde eindpunten is vastgesteld. Dit cholesterolverlagende effect is aangetoond bij gecombineerde dyslipidemie en bij dyslipidemie bij primaire hypercholesterolemie. Het is niet aangetoond dat bij primaire hypercholesterolemie en gecombineerde hyperlipidemie de vaste combinatie van nicotinezuur/laropiprant even werkzaam is als of werkzamer dan nicotinezuur als het wordt gedoseerd volgens het geregistreerde doseringsadvies.2 De toegevoegde waarde van nicotinezuur met laropiprant in vergelijking met simvastatine is niet duidelijk, omdat in de onderzoeken geen maximale doseringen van simvastatine zijn gebruikt. Het is niet onderzocht of de combinatie op de langere termijn van nut is ter bestrijding van flushing. De ervaring met de combinatie is beperkt. Dat laropiprant een ’New Chemical Entity’ is en dat gegevens op harde klinische eindpunten ontbreken leiden tot de conclusie dat de voorkeur uitgaat naar het langzaam verhogen van de dosering nicotinezuur boven het gebruik van de vaste combinatie met laropiprant. Twee jaar na de registratie blijkt dit laatste echter lastig uitvoerbaar te zijn, aangezien de fabrikant nicotinezuur uit de handel heeft genomen. In overleg met de apotheker kan nicotinezuur mogelijk toch worden geleverd.
Geconcludeerd kan worden dat nicotinezuur/laropiprant een middel is zonder toegevoegde waarde.