Neutraliserende monoklonale antilichamen bij COVID-19

In de huidige covidpandemie is veel aandacht uitgegaan naar preventie door vaccins en behandeling met middelen zoals corticosteroïden en interleukine-6-antagonisten. Neutraliserende monoklonale antilichamen hebben tot nu toe minder aandacht gekregen. Monoklonale antilichamen worden veelvuldig toegepast bij veel indicaties in de geneeskunde.¹ De neutraliserende monoklonale antilichamen kunnen worden toegepast om infectieziekten te voorkomen. Voorbeelden zijn palivizumab bij respiratoir syncytieel virus (RSV) of bezlotoxumab bij infecties met Clostridium difficile.² Andere voorbeelden zijn neutraliserende monoklonale antilichamen tegen ebola en rabiës.³

Wat zijn neutraliserende monoklonale antilichamen?

Natuurlijke afweerreactie

Een antilichaam (of immunoglobuline) is een eiwit dat in het lichaam door het immuunsysteem wordt aangemaakt als reactie op een infectie. Na herkenning van een antigeen worden B-lymfocyten aangezet om antilichamen te produceren. Dit is de zogenoemde humorale respons. Een pathogeen heeft verschillende epitopen die het immuunsysteem kan herkennen. Bij een natuurlijke afweerreactie ontstaan ook meerdere verschillende antilichamen die elk een ander epitoop herkennen. Plasma van een patiënt, die op deze manier afweer heeft opgebouwd, bevat daardoor ook van elkaar verschillende polyklonale antilichamen, gericht tegen verschillende epitopen.

Productie van monoklonale antilichamen

Monoklonale antilichamen worden in het laboratorium gemaakt door de afweerreactie van het immuunsysteem na te bootsen. Met moderne technieken is het mogelijk om snel B-lymfocyten te identificeren die antilichamen specifiek voor het antigeen produceren. Daarna wordt een selectie gemaakt waarbij er een enkel antilichaam wordt gekozen met een goede binding op een enkel epitoop. De specifieke B-lymfocyt die deze antilichamen maakt wordt met gentechnieken gekloond in CHO-cellen (Chinese Hamster Ovary Cells). Deze kloon wordt op grote schaal opgekweekt waardoor het specifieke monoklonale antilichaam op grotere schaal kan worden geproduceerd. De processen van identificatie, selectie en productie zijn de laatste jaren sterk verbeterd.⁴

Werkingsmechanisme monoklonale antilichamen

Het SARS-CoV-2 heeft spike-eiwitten aan het oppervlak, waarmee het virus zich bindt aan ACE2 (angiotensine-converting-enzyme 2) op menselijke cellen en vervolgens de cel binnendringt. Specifieke neutraliserende monoklonale antilichamen kunnen zich binden aan de spike-eiwitten en zo het binnendringen van het virus in menselijke cellen tegengaan. De meeste monoklonale antilichamen hebben een halfwaardetijd van drie weken en daarmee een lange werkingsduur. Een acute infectie kan daarom behandeld worden met een enkele toediening per infuus.⁵ Om de werkzaamheid van de behandeling tegen eventuele mutanten van SARS-CoV-2 te behouden, worden combinaties van monoklonale antilichamen toegepast die op verschillende spike-eiwitten van het virus aangrijpen. Bij een mutatie in één van de epitopen van het virus kan het virus nog steeds door het andere antilichaam worden herkend.⁶

Er zijn enkele neutraliserende monoklonale antilichamen tegen COVID-19 ontwikkeld. Dat zijn regdanvimab, sotrovimab, bamlanivimab, de combinatie bamlanivimab en etesevimab, en de combinatie casirivimab en imdevimab. Deze producten zijn door de Europese registratieautoriteiten nog niet op de markt toegelaten maar ondergaan een versnelde registratieprocedure (zie Achtergrondinformatie). In dit artikel worden onderzoeken besproken van bamlanivimab en de combinaties bamlanivimab/etesevimab en casirivimab/imdevimab. Regdanvimab en sotrovimab worden niet besproken omdat op het moment van verschijnen van dit artikel geen onderzoek is gepubliceerd in een peer-reviewedtijdschrift. 

Bamlanivimab en etesevimab bij niet-opgenomen patiënten

In een gerandomiseerde geblindeerde studie in 49 centra in de Verenigde Staten werden bamlanivimab monotherapie, en combinatietherapie van bamlanivimab en etesevimab met placebo vergeleken. De patiënten waren maximaal drie dagen voor de aanvang van het onderzoek positief getest op COVID-19 (met een PCR- of antigeentest) en hadden ten minste één tot meerdere milde tot matige covidsymptomen. Respectievelijk 101, 107 en 101 patiënten kregen een infuus met bamlanivimab in een dosering van 700, 2800 of 7000 mg, 112 patiënten kregen een infuus met bamlanivimab (2800 mg) gecombineerd met etesevimab (2800 mg) en 156 patiënten kregen een infuus met placebo. Het primaire eindpunt was de verandering in de ‘viral load’ (de hoeveelheid virusdeeltjes gemeten via het nasofaryngeaal uitstrijkje, zie Achtergrondinformatie) van SARS-CoV-2 op dag 11 (+ 4 dagen). Een secundair eindpunt was het gedeelte van de deelnemers dat op dag 29 in de eerste hulp of het ziekenhuis was opgenomen met COVID-19 of was overleden.

Resultaten

Het verschil in verandering in de 'log viral load' was in vergelijking met placebo niet statistisch significant voor monotherapie met bamlanivimab. Het verschil in logreductie was met 0,09 niet significant voor de met 700 mg bamlanivimab behandelde groep (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) -0,35 tot 0,52), voor de met 2800 mg behandelde groep was de logreductie -0,27 (-0,71 tot 0,16) en voor de met 7000 mg behandelde groep 0,31 (-0,13 tot 0,76). Voor de combinatie van bamlanivimab en etesevimab werd er een geringe maar statistisch significante logreductie waargenomen in vergelijking met placebo van respectievelijk -4,37 en -3,8. Het verschil is -0,57 (-1,00 tot -0,14) (omgerekend een factor 3,7 verschil, dat wil zeggen de gemiddelde onbehandelde patiënt heeft 3,7 maal de viral load van die van de gemiddelde behandelde patiënt). Voor het secundaire eindpunt eerste hulp of ziekenhuisopname werd alleen voor de deelnemers met de combinatietherapie een klein statistisch significant verschil met de placebogroep gezien, 0,9% voor de groep met combinatietherapie en 5,8% in de placebogroep. Het verschil was 4,9% (0,8 tot 8,9%). Allergische reacties werden gezien bij negen patiënten (6 bij bamlanivimab, 2 bij combinatietherapie en 1 bij placebo).⁷

In een eerdere publicatie over deze studie zijn de resultaten van de interim-analyse gepresenteerd.⁸ Hierin werd verslag gedaan van de drie cohorten met monotherapie en de placebogroep. De resultaten verschillen van die van de hierboven besproken definitieve analyse. Voor de groep die 2800 mg bamlanivimab kreeg, werd een significant verschil gevonden met placebo voor de primaire uitkomst. Als verklaring wordt aangegeven dat de primaire uitkomst is beïnvloed omdat de placebogroep bij de interim-analyse nog niet compleet was.⁹

Casirivimab en imdevimab bij niet-opgenomen patiënten

In een gerandomiseerde geblindeerde studie werden de patiënten 1:1:1 gerandomiseerd naar groepen die respectievelijk 8 gram en 2,4 gram van de combinatie van casirivimab en imdevimab kregen, of placebo. Het onderzoek had twee primaire eindpunten. Het eerste was het gemiddelde verschil in viral load vanaf de aanvang van de therapie tot en met dag 7. De tweede was het percentage patiënten met tenminste één medisch consult in verband met COVID-19 tot en met dag 29. De onderzoekers vonden in beide groepen met casirivimab en imdevimab een statistisch significant verschil in verandering in de log viral load (logreductie) vanaf de uitgangssituatie ten opzichte van de placebogroep. De verandering op dag 7 was -1,74 (95%BI -1,95 tot 1,53) voor beide casirivimab/imdevimab-groepen samen (-1,60 in de 2,4 gram groep en -1,9 in de 8 gram groep) en -1,34 (-1,60 tot -1,08) in de placebogroep. Wanneer dit wordt omgerekend zijn dit reductiefactoren van respectievelijk 54,9 en 21,9. Het verschil ten opzichte van placebo was -0,41 (-0,71 tot -0,1). Omgerekend is dit een factor 2,57 verschil. Dit betekent dat de gemiddelde onbehandelde patiënt een 2,57 keer zo hoge viral load heeft ten opzichte van een behandelde patiënt. 3% van de casirivimab/imdevimab-groep en 6% van de placebogroep had een of meer medische consulten in verband met COVID-19. Het verschil was niet statistisch significant, 3% (-16 tot 9).¹⁰

Keuze eindpunten lastig

Uit de beschrijving van de onderzoeken wordt niet duidelijk hoe betrouwbaar de viral load kwantitatief kan worden gemeten met het nasofaryngeaal uitstrijkje. In de resultaten valt op dat ook met placebo behandelde patiënten een aanzienlijke reductie van de viral load laten zien. Omdat de meeste patiënten in een vroeg stadium van COVID-19 herstellen, is het lastig om een geschikt eindpunt te vinden om de effectiviteit ten opzichte van placebo aan te tonen. Het is moeilijk om patiënten te vinden met een voldoende hoog risico om de effectiviteit van neutraliserende monoklonale antilichamen bij preventie van symptomatische infectie aan te tonen.⁵ De daling van de viral load met een halve log op dag 11 met de combinatie bamlanivimab/etesevimab of op dag 7 met de combinatie casirivimab/imdevimab ten opzichte van placebo is niet klinisch relevant. Daarbij is de uitgangswaarde van de antilichaamvorming bij de patiënt ook bepalend. Wanneer de patiënt al antilichamen tegen SARS-CoV-2 had, was de reductie van de viral load niet statistisch significant ten opzichte van placebo.¹⁰ Onderzoeken op harde eindpunten, gepubliceerd in een peer-reviewedtijdschrift zijn (nog) slechts beperkt voorhanden. 

Effectiviteit valt tegen in de praktijk 

Uit onderzoek van Lundgren et al. bleek dat behandeling met monoklonale antilichamen geen effect had op klinische eindpunten bij opgenomen patiënten, die al 1 week klachten hadden.¹¹ Een mogelijke verklaring voor de lage effectiviteit bij patiënten met al langer bestaande klachten is dat op het moment van aanvang van de therapie het lichaam zelf al voldoende antilichamen aanmaakt. Op theoretische gronden heeft de behandeling met neutraliserende monoklonale antilichamen mogelijk wel een plaats bij patiënten zonder aantoonbare sero-immuniteit (of zonder meetbare antilichaamrespons op vaccinatie of ziekte) en kort na het ontstaan van de symptomen. Dit zou een overweging kunnen zijn om monoklonale antilichamen toe te passen bij immuungecompromitteerden omdat zij een grotere kans hebben op onvoldoende sero-immuniteit. In de Achtergrondinformatie is het advies van SWAB van 8 juni 2021 opgenomen. 

Onbeantwoorde vragen

Behalve vragen over de klinische relevantie van de gevonden effecten en de toepasbaarheid in de praktijk zijn de volgende vragen nog onbeantwoord:

• Wat is de duur van de werkzaamheid na toediening?
• Wanneer kan na toediening vaccinatie plaatsvinden?
• Wat is de werkzaamheid tegen mutanten van het virus?

De rol van het EMA

Er zijn enkele neutraliserende monoklonale antilichamen ontwikkeld tegen COVID-19. Dit zijn regdanvimab, sotrovimab, de combinatie bamlanivimab/etesevimab en de combinatie casirivimab/imdevimab. Het EMA heeft voor regdanvimab, sotrovimab, de combinatie bamlanivimab/etesevimab en de combinatie casirivimab/imdevimab middelen een zogenoemde ‘rolling review’ in gang gezet, die uiteindelijk moet leiden tot een handelsvergunning. Een rolling review is een instrument dat het EMA toepast om de snelheid van registratie van een veelbelovend geneesmiddel in een noodsituatie te bespoedigen. In tegenstelling tot de normale situatie, waarin alle informatie bij aanvraag van een handelsvergunning beschikbaar moet zijn, bekijkt het EMA bij een rolling review de informatie wanneer deze beschikbaar komt. 

Daarnaast zijn zogenaamde ‘COVID-19 treatments: Article 5(3) reviews’ door het EMA voltooid. Dit type reviews brengt het EMA uit met het doel een wetenschappelijke opinie uit te brengen om de nationale besluitvormig ten aanzien van gebruik vóór registratie te ondersteunen. De conclusie van het EMA was dat bovengenoemde middelen kunnen worden toegepast voor de behandeling van vastgestelde patiënten bij wie COVID-19 is vastgesteld, die geen zuurstof nodig hebben en die een hoog risico lopen op progressie tot ernstige COVID-19. Het EMA heeft dit vastgelegd in beoordelingsrapporten en zogenoemde ‘annex1’-documenten, die een vergelijkbare opzet hebben als de samenvatting van de productkenmerken (SmPC).¹² De neutraliserende monoklonale antilichamen zijn op dit moment nog niet in Europa in de handel. In de Verenigde Staten hebben monoklonale antilichamen via een noodverordening een handelsvergunning gekregen voor een vergelijkbare indicatie als genoemd door EMA.¹³

Productinformatie neutraliserende monoklonale antilichamen

Bamlanivimab en etesevimab

De antilichamen van bamlanivimab en etesevimab zijn verkregen van afzonderlijke patiënten, die zijn hersteld van COVID-19 in respectievelijk Noord-Amerika en China.⁷ Bamlanivimab en etesevimab zijn beide oplossingen voor infusie en worden geleverd in een flacon van 20 ml met 700 mg bamlanivimab en een flacon van 20 ml met 700 mg etesevimab. De dosis per patiënt is 700 mg bamlanivimab en 1400 mg etesevimab toegevoegd aan een infuus met 0,9% natriumchloride. De chemische stabiliteit van de verdunning is 24 uur bij 2 tot 8 °C of 7 uur bij 20 tot 25 °C. De meest voorkomende bijwerkingen zijn misselijkheid (4% combinatietherapie en 4% placebo), jeuk (respectievelijk 2% en 1%) en koorts (1% en 0%).¹⁴

Casirivimab en imdevimab 

Casirivimab en imdevimab zijn oplossingen voor infusie. Beide worden geleverd in flacons van 11,1 ml en 2,5 ml met 120 mg/ml casirivimab of imdevimab. De dosis per patiënt is 1200 mg casirivimab en 1200 mg imdevimab toegevoegd aan een infuus met 0,9% natriumchloride. De chemische stabiliteit van de verdunning is 36 uur bij 2 tot 8 °C of 4 uur bij kamertemperatuur tot 25 °C. Bijwerkingen (bij 1/100 tot 1/1000): infusie gerelateerde reacties.¹⁵

Regdanvimab

Regdanvimab is een oplossing voor infusie met een sterkte van 60 mg/ml in flacons van 16 ml. Het kan een jaar bij 2 tot 8 °C worden bewaard. Vóór gebruik wordt het benodigde aantal ml (40 mg/kg lichaamsgewicht) toegevoegd aan een infuusoplossing met 0,9% natriumchloride. De oplossing is chemisch stabiel gedurende 3 dagen bij 2 tot 8 °C. Bijwerkingen die voorkomen bij 1 op de 10 tot 1 op de 100 patiënten zijn: neutropenie en hypertriglyceridemie.¹⁶

Sotrovimab

Sotrovimab is een concentraat voor infusie en een flacon bevat 500 mg in 8 ml. Het moet bij 2 tot 8 °C worden bewaard. De aanbevolen dosis is 500 mg. Vóór gebruik wordt 8 ml uit een infuuszak van 50 of 100 ml natriumchloride 0,9 % verwijderd en 8 ml sotrovimab concentraat toegevoegd. De verdunde oplossing kan 4 uur worden bewaard bij kamertemperatuur of 24 uur in de koelkast. De enige bijwerking die met een frequentie groter dan 1% werd waargenomen in de behandelgroep was diarree.¹⁷

Wat is logreductie?

Logreductie is een mathematische uitdrukking om het relatieve aantal virusdeeltjes aan te geven dat wordt geëlimineerd door de behandeling met bijvoorbeeld neutraliserende monoklonale antilichamen of door een antivirusmiddel.

Logreductie = log (N₀/N). N₀ is het aantal virusdeeltjes vóór behandeling en N is het aantal virusdeeltjes na de behandeling. Bijvoorbeeld een logreductie van 1 betekent een reductiefactor 10 en komt overeen met 90% eliminatie van het aantal virusdeeltjes door de behandeling. Een logreductie van 2 betekent 99% eliminatie en logreductie 3 betekent 99,9% eliminatie.

Tabel 1. Omzetting van logreductie naar reductiefactor en reductiepercentage

Nasofaryngeaal uitstrijkje

Een nasofaryngeaal uitstrijkje is een methode voor het verzamelen van een klinisch testmonster van nasale afscheidingen aan de achterkant van de neus en keel. Het monster wordt vervolgens geanalyseerd op de aanwezigheid van SARS-CoV-2.

Aangepast advies SWAB

De Stichting Werkgroep Advies Antibioticabeleid (SWAB) heeft het advies ten aanzien van monoklonale antilichamen per 8 juni 2021 aangepast. Dit advies luidt nu dat behandeling van monoklonale antilichamen op individuele basis valt te overwegen:¹⁸

1. bij ambulante COVID-19-patiënten (zonder actuele opname-indicatie), én
2. zonder aantoonbare sero-immuniteit (zonder meetbare antilichaamrespons op vaccinatie of ziekte), én
3. met een hoog risico op een ernstig beloop van COVID-19, én
4. kort na het ontstaan van symptomen. Bij het onderzoek van Weinreich et al. werd een symptoomduur van minder dan 7 dagen als inclusiecriterium gehanteerd.

Of een patiënt een hoog risico heeft op een ernstig beloop van COVID-19 wordt bepaald aan de hand van de criteria van de Gezondheidsraad.¹⁹ Het gaat deels om patiënten van wie het immuunsysteem ernstig is gecompromitteerd.¹⁸

Onderzoekdetails

Gottlieb 2021⁷

Weinreich 2021¹⁰