Neuraminidaseremmers bij influenza: geen bewijs voor werkzaamheid bij preventie complicaties of transmissie

Achtergrond. Neuraminidaseremmers (oseltamivir (Tamiflu®) en zanamivir (Relenza®)) zijn geregistreerd voor de behandeling van symptomen van infectie met influenzavirus A en B en voor de profylaxe van influenza na blootstelling aan een klinisch vastgesteld geval op het moment dat het virus circuleert in de bevolking. Deze middelen zouden verhinderen dat influenzavirussen besmette gastheercellen kunnen verlaten. Tijdens een influenza-epidemie is elke behandeling die complicaties vermindert en virustransmissie reduceert, welkom. De fabrikant van oseltamivir claimt werkzaamheid op beide punten. Nationale overheden hebben, op advies van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), grote noodvoorraden neuraminidaseremmers (ca. € 6,2 miljard) opgeslagen in verband met een dreigende pandemie in 2005. Oseltamivir is in 2011 door de WHO aangewezen als essentieel geneesmiddel.
De werkzaamheid van neuraminidaseremmers staat echter al jaren ter discussie (Gebu 2010; 44: 121-124 en 127-130). Er is onder meer sprake van een aanzienlijke publicatiebias en tevens bias in de rapportage over deze middelen. De Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) heeft geen goedkeuring gegeven aan de registratie van oseltamivir voor de preventie van complicaties en virale transmissie, terwijl de European Medicines Agency (EMA) dat wel heeft gedaan. Auteurs van een systematisch literatuuroverzicht over de werkzaamheid van neuraminidaseremmers dat in 2006 in de Cochrane-bibliotheek was verschenen, wilden een nieuwe versie van hun overzicht maken.1 Conclusies in hun overzicht uit 2006 waren vooral gebaseerd op een meta-analyse van tien onderzoeken die door de fabrikant waren gesponsord, waarvan er acht nooit waren gepubliceerd en waarvan de resultaten in aanzienlijke mate leken te zijn vertekend (Gebu 2010; 44: 121-124 en 127-130). De auteurs vonden de gegevens over de neuraminidaseremmers onvoldoende betrouwbaar om conclusies op te baseren omdat de ongepubliceerde onderzoeken niet konden worden geverifieerd. Ook bleken deze gegevens af te wijken van wat de registratieautoriteiten aangeboden hadden gekregen. De auteurs trokken in 2009 de conclusie over de werkzaamheid van deze middelen in.

Methode. Gezocht werd naar gepubliceerde en niet-gepubliceerde rapportages van gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken naar de werkzaamheid van oseltamivir en zanamivir bij influenza in alle leeftijdsgroepen. De zoekstrategie was anders dan gewoonlijk, omdat men het totale onderzoeksprogramma (clinical study reports) wilde beoordelen in plaats van afzonderlijk gepubliceerde onderzoeken. Deze laatste bevatten niet altijd alle verzamelde onderzoeksgegevens. Aan ’clinical study reports’ worden veel hogere eisen gesteld wat betreft volledigheid en nauwkeurigheid dan aan artikelen gepubliceerd in medische tijdschriften. Onderzoeken werden gezocht in (inter)nationale onderzoeksregisters en in de gegevensbestanden van de Amerikaanse, Europese en Japanse (oseltamivir wordt veel in Japan voorgeschreven) registratieautoriteiten. Voorts werd gecorrespondeerd met de fabrikanten en de registratieautoriteiten en werden zo nodig gegevens bij de registratieautoriteiten gevraagd op grond van de ’Freedom of Information’-wet. Als sprake was van tegenstrijdigheden in de onderzoeksgegevens werd fabrikanten gevraagd om uitleg of aanvullende gegevens. De fabrikant van zanamivir antwoordde op verzoeken van de auteurs met aanvullende gegevens, maar de fabrikant van oseltamivir deed dat niet. Pas als de gegevens in de onderzoeken voldoende waren gevalideerd, met andere woorden als problemen (volledigheid, interne en externe consistentie) over discrepanties en ontbrekende gegevens waren opgelost, zou volledige analyse van de onderzoeken plaatsvinden volgens de methode die de Cochrane Collaboration hanteert. Geen enkel onderzoek kwam voor deze volledige analyse in aanmerking. Wel konden, beperkte, analysen worden verricht naar het effect van oseltamivir op het verminderen van symptomen en ziekenhuisopnamen. De fabrikant van zanamivir was bereid individuele patiëntengegevens te leveren. Alle analysen werden op basis van het intention-to-treatprincipe verricht.

Resultaat. Werkzaamheid. 25 onderzoeken (15 met oseltamivir en 10 met zanamivir) werden ingesloten, terwijl gegevens van 42 onderzoeken niet bruikbaar bleken. Het merendeel van de fase III-onderzoeksgegevens van oseltamivir is niet gepubliceerd. Alle onderzoeken waren gesponsord door de fabrikanten. Het merendeel van de ingesloten onderzoeken was verricht bij volwassenen tijdens het influenzaseizoen. De onderzoeken hadden adequaat beschreven randomisatie- en blinderingsprocedures, maar er waren onevenwichtigheden in de populaties die beschikbaar waren voor analyse waardoor er een aanzienlijk risico op attritiebias (selectieve uitval) bestond. Voor de analysen waren niet altijd de gegevens van alle onderzoeken beschikbaar. De beschikbare gegevens toonden dat de tijd tot de eerste vermindering van de symptomen van influenza-achtige aandoening 160 uur in de placebogroep was en dat oseltamivir dit significant bekortte met 21 uur. Gegevens van drie onderzoeken konden niet worden meegenomen in de analyse omdat deze ontbraken en er werd niet aangegeven of de duur van de symptoomvermindering klinisch relevant was. In zeven onderzoeken was geen effect op het verminderen van ziekenhuisopnamen of complicaties (hiervoor was geen uniforme definitie gegeven in de onderzoeken) aantoonbaar. De auteurs geven aan dat na registratie in de Verenigde Staten (VS) Roche van de FDA een waarschuwing had gekregen omdat zij in advertenties claimde dat oseltamivir secundaire complicaties met 45% verminderde, hetgeen de FDA niet met de onderzoeksgegevens kon onderbouwen. De resultaten van een post-hocanalyse toonden dat patiënten die oseltamivir gebruikten een geringe kans hadden om een diagnose influenza te krijgen (odds ratio OR 0,83 [95%BI=0,73-0,94]). Ook hadden zij een gewijzigde antilichaamrespons (minder sterke stijging van de antilichaamconcentratie). Stijging van de antilichaamconcentratie was één van de criteria waarop de diagnose influenza was gebaseerd in de onderzoeken. Dit betekent dat alleen deelnemers met een sterke antilichaamrespons (de gezondere deelnemers) aan de analyse van de werkzaamheid deel zouden nemen, waarmee een vertekening van de resultaten zou worden geïnduceerd (selectiebias). Onderzoeken met zanamivir toonden geen bewijs voor deze effecten op de antilichaamproductie. De beschikbare gegevens waren ontoereikend om een mogelijk effect van oseltamivir op complicaties en virustransmissie te onderzoeken. De analyse van gegevens van zanamivir werd uitgesteld omdat de fabrikant individuele patiëntengegevens zou leveren.
Bijwerkingen. De beschrijving van bijwerkingen in de gepubliceerde onderzoeken was niet adequaat en kwam niet altijd overeen met die van de niet-gepubliceerde rapporten. Met name gold dit voor bijwerkingen gerelateerd aan het centrale zenuwstelsel, zoals hoofdpijn en psychiatrische bijwerkingen. In het gepubliceerde onderzoeksverslag werd later vermeld dat er geen ernstige bijwerkingen waren vastgesteld. Analyse van gegevens van zanamivir werd uitgesteld, omdat de fabrikant had toegezegd individuele patiëntengegevens te zullen overleggen. De auteurs konden niet de complete rapportage over oseltamivir in handen krijgen en evenmin wilde de fabrikant, ondanks vijf verzoeken daartoe, de gegevens verifiëren. Deze fabrikant, Roche, gaf eerder geen wezenlijk commentaar op het protocol van de auteurs dat sinds december 2010 publiekelijk beschikbaar was.
Gebruik van actieve placebo’s? De auteurs vonden merkwaardige onderzoeksgegevens over bijwerkingen die zij in verband brachten met het gebruik van mogelijk actieve placebo’s. Van oseltamivir werd geclaimd dat het bijwerkingenpatroon zich niet onderscheidde van dat van placebo. Placebogebruikers in de onderzoeken met oseltamivir hadden significant vaker last van gastro-intestinale bijwerkingen dan placebogebruikers in de onderzoeken met zanamivir, terwijl de insluitcriteria overeenkwamen. Dihydrocalciumfosfaat en dehydrocholzuur, die gastro-intestinale klachten kunnen geven, en zich bevonden in de placebocapsule in het onderzoek met oseltamivir zou hierbij een rol kunnen hebben gespeeld. Diarree wordt ook gezien als symptoom van influenza. Omgekeerd viel het op dat placebogebruikers in de onderzoeken met zanamivir significant vaker last hadden van astma dan in die met oseltamivir. Hierbij zou het gebruik van lactosepoeder in de placebo’s een rol kunnen hebben gespeeld.
Werkingsmechanisme. Ten slotte werden aanwijzingen gevonden voor verhoogde antilichaamproductie in de actief behandelde groepen met oseltamivir, hetgeen haaks staat op het veronderstelde mechanisme dat het zou verhinderen dat influenzavirussen besmette cellen verlaten. De auteurs speculeren (zij hebben geen toegang tot alle beschikbare gegevens) dat het werkingsmechanisme van oseltamivir mogelijk een andere is, namelijk een niet-specifieke, antipyretische werking gericht op het centrale zenuwstelsel, waarbij het niet virusinfectie voorkomt maar de antilichaamvorming belemmert. Onderzoek bij proefdieren die geen neuraminidasegen hebben, toonde bijvoorbeeld dat besmetting met een virus wel symptoomvermindering gaf. Ook zou het een verklaring kunnen zijn voor de ernstige neuropsychiatrische bijwerkingen die oseltamivir kan geven (Gebu 2007; 41: 43 en 48 en Gebu 2008; 42: 87), zoals abnormaal gedrag, automutilatie, delirium, suïcide (vooral in Japan) en verwarring.

Conclusie auteurs. De onderzoeken die zijn verricht met oseltamivir tonen in aanzienlijke mate publicatie- en rapportagebias. Analyse van subgroepen bleek niet mogelijk met onderzoeken van oseltamivir, omdat deze groepen onvoldoende vergelijkbaar waren. Er zijn aanwijzingen voor een direct effect van oseltamivir op symptomen, maar er kan geen conclusie worden getrokken over het effect op het voorkomen van complicaties of transmissie. Volledige analyse van alle gegevens kan niet plaatsvinden omdat de auteurs hierover niet de beschikking konden krijgen. De analyse van gegevens van zanamivir werd uitgesteld omdat de fabrikant individuele patiëntengegevens zou leveren.

Plaatsbepaling

In Gebu 2010; 44: 127-130 is aangegeven dat aan het opstellen van de pandemierichtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) auteurs hebben meegewerkt van een door de firma Roche gesponsord onderzoek met oseltamivir. Dit onderzoek wordt in de pandemierichtlijnen als het belangrijkste bewijs voor de werkzaamheid van oseltamivir aangehaald. Er zijn sterke aanwijzingen dat het artikel tot stand is gekomen met de hulp van ghost writers. De auteurs van het hier besproken systematische literatuuroverzicht uit de Cochrane-bibliotheek stellen vast dat van oseltamivir alleen een gering effect is aangetoond op het verminderen van de duur van de symptomen van influenza-achtige aandoeningen, maar dat geen effect is aangetoond op het verminderen van complicaties en virustransmissie. Een gelijkenis met de bewijzen omtrent de werkzaamheid en effectiviteit alsmede de belangenverstrengelingen rondom de jaarlijkse seizoensvaccinatie dringt zich op.
Er is sprake van een aanzienlijke publicatiebias en selectieve rapportage in de berichtgeving over oseltamivir. Er is onduidelijkheid over het werkingsmechanisme van oseltamivir, twijfels over de werkzaamheid, twijfels door de tegenstrijdige beoordelingen van de Amerikaanse en Europese registratieautoriteiten, twijfels over de gerapporteerde bijwerkingen en twijfels over het gebruik van stoffen in de gebruikte placebo’s in de onderzoeken. Aan de basis van alle twijfels blijft volgens de auteurs de twijfel over het werkingsmechanisme van oseltamivir, waarmee het gebrek aan werkzaamheid in overeenstemming is te brengen. Vanwege de gerezen twijfel doen de auteurs een dringend beroep op de registratieautoriteiten om gegevens over nieuwe geneesmiddelen publiekelijk beschikbaar te maken opdat ook onafhankelijke onderzoekers zich hierover een oordeel kunnen vormen. Het standpunt dat geheimhouding over geneesmiddelen ten behoeve van de volksgezondheid terecht is omdat er commercieel gevoelige informatie in het spel is, dient te worden verlaten.
Voor preventieve behandeling van gezonde personen met oseltamivir ten tijde van een pandemie of seizoensinfluenza, dient de werkzaamheid en de klinische relevantie daarvan te zijn onderbouwd met de hoogste categorie van wetenschappelijk bewijs. Daar is bij oseltamivir geen sprake van. De adviezen van de Gezondheidsraad zijn grotendeels gebaseerd op het door Roche gesponsorde onderzoek (Gebu 2010; 44: 127-130), dat door de Gezondheidsraad niet kritisch werd geanalyseerd. Bij deze advisering was sprake van belangenverstrengeling bij deskundigen. In Gebu 2010; 44: 127-130 is aangegeven dat het reëel is te eisen dat personen van wie de belangen samenvallen met die van de industrie niet deelnemen aan de ontwikkeling van richtlijnen.



1. Jefferson T, et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2012, issue 1, art no. CD008965.

Auteurs

  • dr D. Bijl