Negatieve invloed geneesmiddelen op COVID-19

In een recente publicatie in de Lancet Respiratory Medicine beargumenteren de auteurs een mogelijke relatie tussen COVID-19 en bepaalde geneesmiddelen.¹ Ook in de (leken)pers wordt met enige regelmaat geadviseerd geen ACE-remmers, angiotensine II-antagonisten, NSAID’s en corticosteroïden te gebruiken vanwege het risico op een ernstig beloop van COVID-19. Dit advies volgt uit een redenering die bestaat uit meerdere stappen.

RAAS-remmers en COVID-19

RAAS-remmers (ACE-remmers en angiotensine II-antagonisten) zouden volgens de volgende redenering een negatief effect op COVID-19 kunnen hebben:

1. SARS-CoV-2 maakt bij het penetreren van gastheercellen gebruik van ACE-2.
2. Uit dierstudies is er een mogelijke associatie tussen het gebruik van RAAS-remmers en een toename van de ACE2-expressie.
3. Uit observationeel onderzoek in Wuhan lijken hypertensie en diabetes mellitus geassocieerd met een ernstiger beloop van COVID-19.^2,3 
4. Bij hypertensie en diabetes worden veelal RAAS-remmers gebruikt.

Bij de beoordeling of geneesmiddelen veilig gebruikt kunnen worden, wordt gekeken naar de balans tussen werking en bijwerking. Het positieve effect van de besproken middelen is onderbouwd met officiële registraties voor diverse indicaties, professionele richtlijnen en ruime klinische ervaring. Een negatief effect van geregistreerde geneesmiddelen op zowel het krijgen van, als op het beloop van COVID-19 is tot nu toe niet door deugdelijk onderzoek onderbouwd. In dierexperimentele studies is een mogelijke associatie tussen bepaalde geneesmiddelen en expressie van ACE2 onderzocht. Er is echter nog geen onderbouwing gevonden voor een relatie tussen een grotere expressie van ACE2 en de kans op COVID-19, of de ernst van de klachten bij COVID-19-besmetting. Ook is nog veel onbekend over de relatie tussen geneesmiddelengebruik, ACE2-expressie en de kans op (een ongunstig beloop van) COVID-19 bij mensen. Op basis van de huidige gegevens zijn er onvoldoende overwegingen om geneesmiddelen te vermijden bij kans op besmetting met SARS-CoV-2, of de behandeling van COVID-19.

Het vermoeden dat bepaalde geneesmiddelen invloed hebben op het ziektebeloop van COVID-19 is gebaseerd op het mechanisme waarmee coronavirussen gastheercellen besmetten. Coronavirussen (SARS-CoV en het huidige coronavirus SARS-CoV-2) maken gebruik van ACE2 om bij gastheercellen binnen te dringen. De uiteinden van het virus, de spikes, binden zich aan ACE2 waarna de gastheercel het virus opneemt, gevolgd door actieve, intracellulaire virusreplicatie. ACE2 dient zo als een receptor voor coronavirussen.⁴

ACE: Angiotensin-converting enzyme
SARS-CoV-2: Severe acute respiratory syndrome corona virus 2

Het ACE2-enzym, ook wel de ACE2-receptor genoemd, maakt deel uit van het Renine Angiotensine Aldosteron Systeem (RAAS), waarop ook veel geneesmiddelen ingrijpen. De ACE2-receptoren bevinden zich onder andere op de celmembranen van alveolaire cellen, maar eveneens in andere lichaamscellen.^5,6 De meest waarschijnlijke plaats van besmetting is het aan longweefsel gebonden ACE2. Hoewel gebonden ACE2-receptoren moeizaam zijn te kwantificeren, bestaat er wel interindividuele variatie in de hoeveelheid circulerend ACE2 in het plasma. Met name het gebonden ACE2 is betrokken bij de opname van viruspartikels in de lichaamscel.

Uit twee recent gepubliceerde onderzoeken over de Wuhan-uitbraak blijkt dat het hebben van hypertensie en diabetes mellitus geassocieerd is met een ernstig beloop van COVID-19.

Onderzoeksresultaten

In de eerste observationele studie werd gekeken naar de karakteristieken van 1.099 Chinese patiënten met COVID-19.² De gemiddelde leeftijd was 47 jaar en 41,9% was vrouw. Van de patiënten had 23,7% ten minste één comorbiditeit, waarbij diabetes mellitus en hypertensie het meeste voorkwamen. Bij patiënten met een ernstiger ziektebeeld kwam een comorbiditeit vaker voor (38,7%) dan bij patiënten met een milder verlopende COVID-19-infectie (21,0%). De primaire uitkomstmaat was opname op de intensive care, mechanische ventilatie of overlijden. Dit kwam voor bij 6,1% van de patiënten. Zowel bij patiënten met hypertensie (35,8 versus 13,7%) als bij patiënten met diabetes mellitus (26,9 versus 6,1%) werd meer sterfte gezien dan bij patiënten zonder comorbiditeit. 

In een tweede observationeel onderzoek, uitgevoerd in een ziekenhuis in Wuhan werd bij 191 patiënten gekeken naar de associatie tussen het beloop van COVID-19 en comorbiditeiten.³ In totaal overleden 54 patiënten op de intensive care. Met ischemische hartziekte werd een ongecorrigeerde associatie gevonden met overlijden op de intensive care met een odds ratio van 21,40 (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 4,64 tot 98,76). Bij diabetes mellitus was de odds ratio 2,85 ( 95%BI 1,35 tot 6,05) en bij hypertensie 3,05 (95%BI 1,57 tot 5,92). 

Beperkingen van het onderzoek

Beide studies kennen als belangrijke beperkingen dat er niet werd gecorrigeerd voor het gebruik van geneesmiddelen, voor het onderliggende ziektebeeld of voor leeftijd. Hierdoor is niet te zeggen of de ernstige complicaties bij COVID-19 een associatie hebben met de hoge leeftijd, met comorbiditeiten of met de geneesmiddelen die de patiënten gebruikten.

ACE-remmers en angiotensine II-antagonisten

ACE-remmers en angiotensine II-antagonisten zijn potente bloeddrukverlagers en geïndiceerd na onder andere een myocardinfarct, hartfalen en ter preventie van nefropathie. ACE-remmers en angiotensine II-antagonisten hebben geen direct effect op ACE2. Er wordt gesuggereerd dat toename van angiotensine I door deze middelen indirect het aantal ACE2-receptoren verhoogt. Dierexperimentele studies geven echter tegenstrijdige resultaten. Er zijn dierstudies die een mogelijke relatie tussen ACE2-genexpressie met angiotensine II-antagonisten en mogelijk ook ACE-remmers ondersteunen ^7,8,9, maar er zijn ook diverse dierstudies die niet op een dergelijke relatie wijzen.^10,11 Een studie bij patiënten met atriumfibrilleren en een studie bij mensen met ischemische hartziekten lieten geen effect zien van gebruik van ACE-remmers of angiotensine II-antagonisten op de hoeveelheid circulerend ACE2. Het effect op gebonden ACE2 aan lichaamscellen is niet beoordeeld.^12,13

Pioglitazon 

Er is geen noodzaak de behandeling vanwege COVID-19 te staken. Bij een infectie is wel extra aandacht nodig voor goede regulatie van bloedsuiker, waarbij het soms nodig is om tijdelijk over te gaan op alternatieve/aanvullende orale antidiabetica of insuline.

Bij pioglitazon zijn diverse studies gedaan bij ratten met nier- of leveraandoeningen. In deze dierstudies is een verhoogde expressie van het ACE2-eiwit gevonden in onder andere de nieren, lever, vetweefsel en de skeletspieren na toediening van pioglitazon.^14,15,16 Dit zou toe te schrijven zijn aan upregulatie van PPAR-γ.¹⁵ Expressie van ACE2 na toediening van pioglitazon in longweefsel is niet onderzocht of beschreven. Bij mensen is geen onderzoek bekend naar de relatie tussen ACE2-expressie en gebruik van pioglitazon of andere thiazolidinedionen. Een associatie tussen het gebruik van antidiabetica en ACE2-expressie is voor de andere orale antidiabetica niet gevonden.

NSAID’s

Er is geen reden om het gebruik van NSAID’s te staken bij besmetting met COVID-19. Het algemene advies bij koorts en pijnstilling is echter, om als eerstekeuzemiddel paracetamol te gebruiken. Paracetamol heeft immers een sterker antipyretisch effect en minder (ernstige) bijwerkingen/interacties dan NSAID’s.¹⁷ Bij patiënten die vanwege een andere indicatie NSAID’s gebruiken is er geen noodzaak deze middelen te stoppen.

In een enkele dierstudie is gevonden dat ACE2 door ibuprofen kan worden verhoogd.¹⁸ Voor andere NSAID’s zijn er geen studies bekend en ontbreekt onderbouwing dat deze de expressie van de ACE2-receptor zouden kunnen verhogen. Hoewel studies bij mensen ontbreken, hebben de brief van Fang¹ en uitspraken van de Franse minister van volksgezondheid op Twitter¹⁹ ervoor gezorgd dat onterecht het beeld is ontstaan dat ibuprofen of de hele groep NSAID’s in verband wordt gebracht met een negatief advies bij COVID-19.

Corticosteroïden

Corticosteroïden zijn, afhankelijk van de indicatie, belangrijke geneesmiddelen die alleen na overleg met de behandelaar gewijzigd moeten worden. Bij milde symptomen kunnen corticosteroïden in het algemeen zonder dosiswijziging gebruikt worden. De lage doseringen van inhalatiecorticosteroïden bijvoorbeeld hebben weinig invloed op het immuunsysteem, maar zijn wel zeer belangrijk voor de behandeling van astma. Onderdrukking van het immuunsysteem door corticosteroïden vindt vooral plaats bij hogere doseringen. Bij patiënten met COVID-19 die corticosteroïden gebruiken, moet per patiënt een goede afweging worden gemaakt. Daarbij geldt dat het direct stoppen van corticosteroïden, die vaak bij ernstige ziektebeelden worden gebruikt, zeer ernstige gevolgen kan hebben voor de patiënt, zoals een bijnierschorsinsufficiëntie.

Corticosteroïden zijn niet in verband gebracht met verhoogde expressie van de ACE2-receptor. Wel worden corticosteroïden in een commentaar besproken als middelen bij de behandeling van COVID-19.²⁰ Er bestaat echter geen reden om te veronderstellen dat een positief effect valt te verwachten, en dus hebben corticosteroïden hierbij geen indicatie. In het commentaar suggereren de auteurs ook dat systemische corticosteroïden misschien beter vermeden zouden kunnen worden bij mensen met COVID-19. Deze suggestie sluit aan bij het feit dat corticosteroïden immunosuppressief werken en in verband zijn gebracht met een grotere kans op (luchtweg)infecties, bijvoorbeeld bij mensen met COPD.²¹ De associatie corticosteroïden en infecties wordt breder getrokken, en er wordt onterecht geacht dat het staken van corticosteroïden verstandig zou zijn om de kans op (schade bij) COVID-19 te verkleinen. Corticosteroïden zijn wel geïndiceerd bij bijvoorbeeld de behandeling van astma, immuunsuppressie na transplantatie of ter bevordering van foetale longrijping indien een zwangere vrouw verdacht wordt van een dreigende vroegtijdige bevalling, ook als zij een COVID-19 infectie heeft.²² 

ACE2 in het lichaam

Het Renine Angiotensine Aldosteron Systeem (RAAS) is grotendeels verantwoordelijk voor de regulatie van de bloeddruk. De fysiologische processen verlopen via angiotensine II, waaronder regulatie van de bloeddruk door vasoconstrictie, activatie van de sympathicus (via de AT1-receptor) en afgifte van het mineraalcorticoïd aldosteron. Daarnaast leidt activatie van RAAS tot inductie van inflammatie. ACE zet hierbij angiotensine I om in actief angiotensine II. ACE2 heeft hier een tegengestelde rol aan ACE. Het carboxypeptidase ACE2 zet angiotensine I om in angiotensine (1-9), en angiotensine II om in angiotensine (1-7). Via de MAS-receptor werken angiotensine (1-9) en (1-7) tegenovergesteld aan angiotensine II en zou dit leiden tot verlagen van de bloeddruk en remmen van inflammatie.

Figuur 2. Relatie RAAS en ACE2

ACE2 is betrokken bij de omzetting van angiotensine I naar angiotensine 1-9 en angiotensine II naar angiotensine 1-7. Angiotensine 1-7 heeft via de MAS-receptor een bloeddrukverlagend en inflammatie-inhiberend effect.
Het SARS-CoV-2 kan via ACE2 de lichaamscel binnendringen en deze aanzetten tot  replicatie van SARS-CoV-2 partikels.
ACE: Angiotensin-converting enzyme
Ang: Angiotensine
AT1-receptor: Angiotensine II-receptortype 1
MAS-receptor: Angiotensine (1-7)-receptor
RAAS: Renine-Angiotensine-Aldosteron-Systeem