In het kort Lees artikel

Negatieve cardiovasculaire effecten bij protonpompremmers


Protonpompremmers worden veelvuldig voorgeschreven bij ulcuslijden, refluxklachten en als profylaxe bij chronisch gebruik van NSAID's en trombocytenaggregatieremmers. Uit een groot en zorgvuldig uitgevoerd cohortonderzoek blijkt een dosisafhankelijk verhoogd risico op CVA en myocardinfarct bij personen die ca. drie maanden een PPI gebruikten. Het onderzoek geeft geen causaal bewijs, maar is een extra argument de noodzaak van chronisch PPI-gebruik periodiek te blijven evalueren.

  • De vraag of PPI’s daadwerkelijk de oorzaak van een toegenomen cardiaal risico zijn, kan op basis van dit onderzoek niet definitief worden beantwoord.
  • Dit onderzoek laat zien dat er een verhoogd risico is op het optreden van CVA en myocardinfarct bij gebruik van PPI langer dan 84 dagen, binnen zes maanden na endoscopie. 
  • Dit onderzoek laat daarnaast een dosis gerelateerd effect zien; alleen het gebruik van gemiddelde en hoge doseringen is geassocieerd met een verhoogd risico op CVA en myocardinfarct. 
  • Het is rationeel terughoudend te zijn met het voorschrijven van PPI’s langer dan drie maanden in hoge doseringen door het verhoogde risico op optreden van CVA en myocardinfarct.
  • De associatie met het verhoogde risico is niet aangetoond voor H2-antagonisten. Bij een noodzakelijke langdurige behandeling zouden H2-antagonisten daarom voorkeur hebben. 
  • Als dit verhoogde risico in de toekomst reëel blijkt, valt veel schade te beperken door restrictief voor te schrijven. 
  • De relevantie van periodieke evaluatie van chronische medicatie, in dit geval PPI’s, wordt door dergelijke onderzoeken opnieuw benadrukt.

Protonpompremmers (PPI’s) worden frequent voorgeschreven voor ulcuslijden, refluxklachten, en als profylaxe bij chronisch gebruik van NSAID's en trombocytenaggregatieremmers. In Nederland waren er in 2016 drie miljoen gebruikers.1 Langdurig gebruik van PPI’s werd eerder geassocieerd met chronische nierschade2 en een verhoogd mortaliteitsrisico3 (Gebu 2017;51(11):92-93). In een recent observationeel onderzoek wordt de relatie tussen PPI-gebruik en cerebrovasculair accident (CVA) en myocardinfarct op basis van gegevens uit Deense databases onderzocht.4 Als mogelijk causaal mechanisme wordt een negatief effect op de endotheelfunctie aangehaald.5

Het cohort bestond uit 214.998 Deense patiënten die een gastroscopie ondergingen in de periode tussen 1997 en 2012 zonder cardiovasculaire voorgeschiedenis. De groep werd verdeeld in PPI-gebruikers (55,6%) en niet-gebruikers (45,4%). Onderzochte eindpunten waren het optreden van ischemisch CVA en myocardinfarct. De onderzoekers vergeleken de resultaten van PPI-gebruikers met niet-gebruikers en histamine 2-receptor-antagonisten-(H2-antagonisten)gebruikers, middelen met dezelfde indicatie, maar mogelijk een ander bijwerkingenprofiel. 

Onderzoeksnaam: ‘Long-term use of proton pump inhibitors, dose-response relationship and associated risk of ischemic stroke and myocardial infarction’
Soort onderzoek: cohortonderzoek. 
Financiering: het onderzoek werd gesponsord door de ‘Danish Heart Foundation’.
Insluitingscriteria: Denen die een geplande gastroscopie ondergingen tussen 1997 en 2012.
Uitsluitingscriteria: coronaire hartaandoening, myocardinfarct, beroerte of atherosclerose in extremiteiten en gebruikers van P2Y12-remmers of dipyridamol.
Onderzoeksduur: tot het optreden van de eindpunten, overlijden door andere oorzaak, emigratie of einde follow-upperiode. 
Statistische correctie voor: leeftijd, kalenderjaar, geslacht, comorbiditeiten (hypertensie, diabetes, hartfalen, nieraandoeningen, atriumfibrilleren, reumatoïde artritis, diagnose alcoholmisbruik, maagzweer, maagbloeding, maag- of darmkanker en gastro-oesofageale reflux), sociaaleconomische status op basis van inkomen en gebruik van acetylsalicylzuur, anticoagulantia, statines of NSAID’s.
In een additionele analyse werd het effect van de ontbrekende variabelen (roken, obesitas en lichaamsbeweging) op het gevonden effect onderzocht in een zogenaamde bias analyse. 
Aantal patiënten: 21.4998 patiënten: 97.799 niet-gebruikers, 60.875 korte termijngebruikers en 56.323 langetermijngebruikers.
Patiëntkenmerken: mediane leeftijd 55 jaar (IQR 44-66) en 43,3% mannelijk geslacht.

Gedurende een mediane follow-up van 5,8 jaar (IQR 2,6-9,5) traden er 7.916 CVA’s op en 5.608 myocardinfarcten. Het gebruik van PPI’s werd geassocieerd met een verhoogd risico op CVA met een hazard ratio van 1,13 (95% BI=1,08-1,19) en op een hoger risico op myocardinfarct met een hazard ratio van 1,31 (1,23-1,39). Het risico was duidelijk gerelateerd aan de dosis: PPI-gebruikers met de hoogste dosering hadden een hoger risico op een CVA met hazard ratio van 1,31 (1,21-1,42) en op een myocardinfarct met een hazard ratio van 1,43 (1,30-1,57). De laagste dosering PPI was niet geassocieerd met een hoger risico op het optreden van CVA of myocardinfarct. Het verhoogde risico werd geassocieerd met gebruik van de PPI’s omeprazol, pantoprazol, lansoprazol en esomeprazol

Tijdens een follow-up van zes maanden traden er 616 CVA’s op en 443 myocardinfarcten. Binnen de zes maanden follow-up was alleen het gebruik van PPI langer dan 84 dagen significant geassocieerd met een 29% hoger risico op CVA (relatief risico 1,29 [95% BI=1,05-1,59]) en een 36% hoger absoluut risico op myocardinfarct (RR 1,36 [1,07-1,73]). De auteurs berekenen over deze zes maanden een ‘Number Needed to Harm’ (NNH) van 773, dus als 773 patiënten gedurende zes maanden worden behandeld, treedt bij één patiënt een CVA of myocardinfarct op. Voor H2-antagonisten werd geen negatief effect op de genoemde uitkomsten gevonden. 


De auteurs concluderen dat patiënten die PPI’s gebruiken ongeveer 30% hoger risico hebben op zowel een hartinfarct als een CVA’s dan niet-gebruikers. Dit verhoogde risico wordt niet gezien bij gebruik van H2-antagonisten. De vraag is hoe valide deze conclusie is en met hoeveel zekerheid er gezegd kan worden dat het gebruik van PPI’s negatieve effecten op cardiovasculaire events heeft. 
Vooropgesteld: het gaat hier niet om data uit gerandomiseerd onderzoek. Maar binnen het kader van observationele data hebben de onderzoekers gepoogd het onderzoek zo optimaal mogelijk op te zetten en te analyseren. Er is sprake van een dosisresponsrelatie en de uitkomsten zijn consistent voor verschillende PPI’s. Het verhoogde risico werd niet gevonden voor H2-receptorantagonisten, een middel met vergelijkbaar indicatiegebied. De auteurs hebben daarnaast gepoogd het effect van missende data betreffende roken en BMI te verdisconteren. Ook in deze additionele analyse werd een verhoogd cardiovasculair risico bij PPI-gebruik gevonden.

Ook in andere observationele studies is PPI-gebruik geassocieerd met cardiovasculaire risico’s. Daarnaast laten preklinische onderzoeken zien dat blootstelling aan PPI’s resulteert in een verslechtering van de endotheelfunctie. Via verschillende mechanismes zouden PPI’s kunnen zorgen voor een afname in nitriet-oxide (NO) en NO synthase, waardoor atherosclerose eerder zou kunnen optreden. Bewijst dit causaliteit? Niet definitief. Ongemeten confounding kan nog steeds een rol spelen. Maar het beschreven onderzoek is in zijn soort goed opgezet. Waarschijnlijk zijn dit soort data niet uit gerandomiseerde studies te krijgen en daarom zal beleid gebaseerd dienen te worden op onderzoeken zoals deze. Het lijkt redelijk om waar mogelijk voorlopig de H2-antagonisten als eerste keus te gebruiken zolang niet is aangetoond dat PPI’s wel veilig blijken zijn.


  1. Stichting Farmaceutische Kengetallen. Aantal gebruikers maagmedicatie stijgt naar ruim drie miljoen. Pharm Weekbl 2017; 152(39): 7. Via: www.sfk.nl/publicaties/PW/2017/gebruikers-maagmedicatie-stijgt-naar-ruim-3-miljoen.
  2. Lazarus B, Chen Y, Wilson FP, Sang Y, Chang AR, Coresh J, et al. Proton Pump Inhibitor Use and the Risk of Chronic Kidney Disease. JAMA Intern Med. 2016 Feb;176(2):238-46.
  3. Xie Y, Bowe B, Li T, Xian H, Yan Y, Al-Aly Z. Risk of death among users of Proton Pump Inhibitors: a longitudinal observational cohort study of United States veterans. BMJ Open. 2017 Jul 4;7(6):e015735.
  4. Sehested TSG, Gerds TA, Fosbøl EL, Hansen PW, Charlot MG, Carlson N, et al. Long-term use of proton pump inhibitors, dose-response relationship and associated risk of ischemic stroke and myocardial infarction. J Intern Med. 2018 Mar;283(3):268-281.
  5. Yepuri G, Sukhovershin R, Nazari-Shafti TZ, Petrascheck M, Ghebre YT, Cooke JP. Proton Pump Inhibitors Accelerate Endothelial Senescence. Circ Res. 2016 Jun 10;118(12):e36-42.

Auteurs

  • Prof. dr O.M. Dekkers