Natalizumab (Tysabri®), geregistreerd

Tysabri®, een immunomodulator met als werkzame stof het monoklonale antilichaam natalizumab, is door de 'Committee for Medicinal Products for Human Use' (CHMP) aanvaard voor 'relapsing remitting' multiple sclerose, zij het voor een beperkte groep patiënten.4
Natalizumab verhindert de migratie van witte bloedcellen door de bloed-hersenbarrière door de hechting van witte bloedcellen aan de endotheelcellen te blokkeren. Mogelijk verhindert natalizumab ook de verdere ontwikkeling van een beginnende ontstekingsreactie in de hersenen. Natalizumab hecht zich aan a4ß1- en a4ß7-integrine, een molecuul dat zich op de celmembraan van de witte bloedcellen bevindt. Hierdoor kan a4ß1-integrine geen verbinding aangaan met VCAM-1, een adhesiemolecuul dat zich zowel op de endotheelcellen bevindt als in het hersenparenchym.
De werkzaamheid van natalizumab in relapsing remitting multiple sclerose is onderzocht in twee gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken gedurende twee jaar (AFFIRM en SENTINEL).1 2 De onderzoeksopzet en uitkomsten zijn samengevat in onderstaande tabel. In het AFFIRM-onderzoek werd natalizumab (300 mg intraveneus/maand) gegeven als monotherapie, in het SENTINEL-onderzoek werd natalizumab toegevoegd aan interferon-bèta-1-a. 

  AFFIRM SENTINEL    
Patiënten Placebo Natalizumab Placebo + INF Natalizumab + INF
n (n na 2 jaar) 315 (285) 627 (589) 582 (487) 589 (516)
Klinische uitkomsten (na 2 jaar)

Relapsefrequentie

Patiënten  zonder relapse

Cumulatieve kans op progressieA

0,73/jaar

46%

29%

0,23/jaar

72%

17%

0,75/jaar

37%

29%

0,34/jaar

61%

23%

MRI-variabelen

Geen nieuwe laesies

Aantal nieuwe laesiesB

Aantal aankleurende laesiesB

15%

11,0 (5,0)

1,2 (0,0)

57%

1,9 (0,0)

0,1 (0,0)

30%

5,4 (3,0)

0,9 (0,0)

67%

0,9 (0,0)

0,1 (0,0)


A Persisterende achteruitgang in Expanded Disability Status Scale (EDSS)-score, een veel gebruikte maat voor 
het bepalen van neurologische stoornissen en beperkingen (0-10, waarbij 0 normaal is). B Gemiddelde (mediaan). 
Alle verschillen waren statistisch significant ten gunste van natalizumab.
In vergelijking met de klinische onderzoeken met interferon ten behoeve van de registratie, is natalizumab gegeven aan patiënten met een veel kortere ziekteduur. De grootte van het effect op de MRI-variabelen en relapsefrequentie zijn niet eerder gezien. Opvallend is dat meer dan 70% van de patiënten in de placebogroep na twee jaar observatie geen nieuwe aankleurende MRI-laesies heeft. Er is een verschil in relapsefrequentie van 0,5/jaar in het voordeel van natalizumab. Dit dient echter te worden afgewogen tegen de chronische maandelijkse intraveneuze behandeling bij jonge patiënten (die nog maar een korte ziekteduur hebben) met remitting multiple sclerose. Opgemerkt wordt dat de afname van de ziekteprogressie niet evenredig is met die van de MRI-variabelen en de relapsefrequentie. 
Het SENTINEL-onderzoek is voortijdig afgebroken na twee meldingen van Progressieve Multifocale Leuko-encefalopathie (PML).3 Later is daar nog één melding bijgekomen van een patiënt met de ziekte van Crohn die werd behandeld met natalizumab zonder additionele immunotherapie. De incidentie van PML tijdens het gebruik van natalizumab wordt geschat op 0,2 tot 2,8 per 1.000 patiënten. In het AFFIRM-onderzoek is geen PML vastgesteld.
PML is een opportunistische infectie veroorzaakt door het JC-virus. Het veroorzaakt een massale afbraak van de witte stof. De mediane overleving is 2-4 maanden. Er bestaat geen curatieve therapie. Bijna alle mensen hebben een besmetting met het JC-virus doorgemaakt en 60% van de populatie is asymptomatisch drager van het JC-virus. Het is niet duidelijk of een vroege detectie en stoppen van de behandeling de verdere progressie van PML voorkomt. Een complicerende factor is dat een beginnende PML en een beginnende relapse niet makkelijk van elkaar zijn te onderscheiden. Vanwege dit risico is de indicatie voor natalizumab beperkt tot patiënten met zeer actieve relapsing remitting multiple sclerose. Natalizumab mag niet in combinatie met een ander immuun compromitterend middel worden gegeven. Andere zorgen zijn het risico van andere opportunistische infecties, de veiligheid van gebruik op lange termijn (secundaire maligniteiten) en het risico van een reboundfenomeen na het stoppen van natalizumab. Deze kwesties zijn onderwerp van het farmaco-vigilantieplan.
In vergelijking met de klinische onderzoeken met interferon ten behoeve van de registratie, is natalizumab gegeven aan patiënten met een veel kortere ziekteduur. De grootte van het effect op de MRI-variabelen en relapsefrequentie zijn niet eerder gezien. Opvallend is dat meer dan 70% van de patiënten in de placebogroep na twee jaar observatie geen nieuwe aankleurende MRI-laesies heeft. Er is een verschil in relapsefrequentie van 0,5/jaar in het voordeel van natalizumab. Dit dient echter te worden afgewogen tegen de chronische maandelijkse intraveneuze behandeling bij jonge patiënten (die nog maar een korte ziekteduur hebben) met remitting multiple sclerose. Opgemerkt wordt dat de afname van de ziekteprogressie niet evenredig is met die van de MRI-variabelen en de relapsefrequentie. 
Het SENTINEL-onderzoek is voortijdig afgebroken na twee meldingen van Progressieve Multifocale Leuko-encefalopathie (PML).3 Later is daar nog één melding bijgekomen van een patiënt met de ziekte van Crohn die werd behandeld met natalizumab zonder additionele immunotherapie. De incidentie van PML tijdens het gebruik van natalizumab wordt geschat op 0,2 tot 2,8 per 1.000 patiënten. In het AFFIRM-onderzoek is geen PML vastgesteld.
PML is een opportunistische infectie veroorzaakt door het JC-virus. Het veroorzaakt een massale afbraak van de witte stof. De mediane overleving is 2-4 maanden. Er bestaat geen curatieve therapie. Bijna alle mensen hebben een besmetting met het JC-virus doorgemaakt en 60% van de populatie is asymptomatisch drager van het JC-virus. Het is niet duidelijk of een vroege detectie en stoppen van de behandeling de verdere progressie van PML voorkomt. Een complicerende factor is dat een beginnende PML en een beginnende relapse niet makkelijk van elkaar zijn te onderscheiden. Vanwege dit risico is de indicatie voor natalizumab beperkt tot patiënten met zeer actieve relapsing remitting multiple sclerose. Natalizumab mag niet in combinatie met een ander immuun compromitterend middel worden gegeven. Andere zorgen zijn het risico van andere opportunistische infecties, de veiligheid van gebruik op lange termijn (secundaire maligniteiten) en het risico van een reboundfenomeen na het stoppen van natalizumab. Deze kwesties zijn onderwerp van het farmaco-vigilantieplan.


1. Productinformatie Zostavax , via: www.emea.europa.eu, human medicines, EPAR's.
2. Oxman MN, et al. Shingles Prevention Study Group. A vaccine to prevent herpes zoster and postherpetic neuralgia in older adults. N Engl J Med. 2005; 352: 2271-2284.   

 

Auteurs

  • dr A.J.A. Elferink (CBG)