Het vermageringsmiddel Mysimba®, een combinatie van naltrexon en bupropion, werd onlangs in het Geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS) opgenomen. Het geneesmiddel wordt volledig vergoed vanuit de basisverzekering, maar met specifieke voorwaarden waaronder de toepassing in combinatie met gecombineerde leefstijlinterventie (GLI). Aan dit nieuws werd aandacht besteed in het NOS Journaal van dinsdag 24 mei 2022. Ondanks wat de media-aandacht doet vermoeden, vallen de resultaten van naltrexon/bupropion met betrekking tot gewichtsverlies tegen en valt te verwachten dat meer dan een derde van de gebruikers om die reden de behandeling zal staken. Uit een onderzoek naar cardiovasculaire eindpunten konden geen conclusies worden getrokken omdat het voortijdig werd gestaakt. Er is daarom geen reden om dit middel in de praktijk te adviseren aan obese patiënten.
https://www.huisartspodcast.nl/augustus-2022/hw-augustus-2022-1-liraglutide-het-tovermiddel-voor-overgewicht/
Eerder schreef hij een artikel over semaglutide voor het Ge-Bu.
Ge-Bu Plaatsbepaling
Wat is het standpunt van het Ge-Bu?
- Het aantal mensen dat meer dan 5 of 10% afvalt bij behandeling met naltrexon/bupropion is groter dan met alleen gecombineerde leefstijlinterventie. Het gemiddeld gewichtsverlies is minder dan 5% ten opzichte van placebo.
- De resultaten zijn vertekend onder meer doordat de deelnemers die onvoldoende gewicht verloren of de behandeling niet konden verdragen na 16 weken uit de studie werden gehaald.
- Er waren significant meer gastro-intestinale, psychiatrische en centrale bijwerkingen bij het gebruik van naltrexon/bupropion ten opzichte van placebo.
- Gezondheidswinst op cardiovasculaire eindpunten kon niet worden aangetoond. Brede inzet van naltrexon/bupropion bij de behandeling van obesitas is af te raden.
Effectiviteit en veiligheid
De combinatie van naltrexon en bupropion werd in 2015 geregistreerd als ondersteunende behandeling voor gewichtsverlies bij obese patiënten, maar pas onlangs heeft Zorginstituut Nederland (ZIN) de minister geadviseerd om dit geneesmiddel op te nemen in het Geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS).1 Naltrexon is een opiaatreceptorantagonist en bupropion is een atypisch antidepressivum, maar beide middelen hebben tevens een werking op het hongersysteem. Beide middelen zijn als monotherapie onderzocht als vermageringsmiddel, maar met tegenvallende resultaten.2
Naltrexon/bupropion werd al eerder besproken in een Ge-Bu-artikel over de behandeling van overgewicht.3 In dit artikel werd op grond van de vier registratiestudies geconcludeerd dat de balans tussen de werkzaamheid en veiligheid negatief was. Na 1 jaar werd bij het gebruik van naltrexon/bupropion een geringe gewichtsafname van 4 tot 5 kilogram gevonden in vergelijking met placebo. Het gewichtsverlies werd bereikt door de behandeling te combineren met gecombineerde leefstijlinterventie (GLI). Bijwerkingen, zoals maag-darmklachten, duizeligheid en een droge mond, kwamen vaker voor bij het gebruik van naltrexon/bupropion. De veiligheid op het gebied van cardiovasculaire complicaties was indertijd nog onvoldoende opgehelderd.3 Uit een inmiddels gestaakt onderzoek naar de veiligheid van naltrexon/bupropion op cardiovasculaire eindpunten zijn geen conclusies te trekken.4
Advies over vergoeding
ZIN heeft de minister van VWS geadviseerd naltrexon/bupropion te vergoeden. De combinatie is inmiddels opgenomen op de lijst van vermageringsmiddelen die voor vergoeding in aanmerking komen. Om voor vergoeding in aanmerking te komen moet de behandeling van naltrexon/bupropion worden gecombineerd met GLI. GLI is een combinatie van behandelingen gericht op gezondere voeding en eetgewoonten, meer bewegen en eventueel individuele psychologische behandeling om verandering van gedrag te ondersteunen. Daarnaast wordt de behandeling met naltrexon/bupropion alleen vergoed voor patiënten met een BMI groter of gelijk aan 30 kg/m2 of een BMI groter of gelijk aan 27 kg/m2 tot 30 kg/m2 in combinatie met (risicofactoren voor) hart- en vaatziekten of diabetes mellitus type 2, slaapapneu en/of artrose. Verder moet het gebruik worden gestaakt als de patiënt na 16 weken gebruik niet 5% of meer van het lichaamsgewicht is kwijtgeraakt. Deze laatste voorwaarde is toegevoegd omdat post-hoc analyses van de registratieonderzoeken lieten zien dat een afkappunt van 5% gewichtsverlies of meer na 16 weken een goede voorspeller was voor het bereiken van 5% gewichtsverlies of meer na 1 jaar.1
Grens voor klinische relevantie vermageringsmiddelen
ZIN gaat bij het bepalen van de grens voor klinisch relevant gewichtsverlies uit van het advies uit de Zorgstandaard Obesitas.1,5 Bij een matig of verhoogd gewichtsgerelateerd gezondheidsrisico (GGR) wordt in deze zorgstandaard een succescriterium aangehouden van 5% of meer gewichtsverlies na 1 jaar en handhaving van het bereikte gewichtsverlies in de onderhoudsfase daarna. Voor mensen met een sterk verhoogd GGR is het succescriterium 10% gewichtsverlies of meer na 1 jaar en handhaving van het bereikte gewichtsverlies in de onderhoudsfase daarna. ZIN hanteert deze grenzen maar kijkt voor de klinische relevantie naar het aantal mensen dat 5% of 10% of meer gewichtsverlies heeft bereikt tijdens het gebruik van naltrexon/bupropion in combinatie met GLI ten opzichte van het aantal mensen dat dit gewichtsverlies met placebo en GLI bereikt.
Hierbij heeft ZIN gebruik gemaakt van een ‘default’ grenswaarde, omdat een definitie van ‘minimaal klinisch relevant verschil’ voor deze uitkomstmaat ontbreekt. Voor het relatief risico is de door ZIN vastgestelde default grenswaarde 1,25 voor de ondergrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval.1 Dit betekent dat voor deze ondergrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval het aantal patiënten dat 5% of meer afvalt bij naltrexon/bupropion minimaal 25% hoger moet liggen dan bij placebo. Deze grens is arbitrair en is voor het onderwerp obesitas niet onderbouwd met onderzoek.
In een eerder artikel van het Ge-Bu over semaglutide wordt aangegeven dat de klinische relevantie van gewichtsverlies op zich beperkt is. Verbeteringen in cardiovasculaire risicofactoren worden niet consistent waargenomen na een gewichtsverlies van 5% of meer en blijken onder meer afhankelijk van de methode van induceren van het gewichtsverlies. Studies zouden daarom eigenlijk geen gewichtsverlies maar een relevante gezondheidswinst, zoals een vermindering van cardiovasculaire complicatie, moeten meten.6,7,8
Conclusie ZIN op basis van het registratieonderzoek
ZIN concludeert op basis van vier registratieonderzoeken dat het percentage patiënten dat met een behandeling met naltrexon/bupropion een gewichtsafname van 5% of meer en 10% of meer heeft bereikt klinisch relevant groter is dan bij gebruik van placebo. De ondergrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval van het gepoolde relatieve risico voor het bereiken van 5% of meer gewichtsverlies met naltrexon/bupropion ten opzichte van placebo was met 1,66 (RR 2,37 [95%BI 1,66 tot 3,38]) boven de gehanteerde grenswaarde van 1,25. Ook voor het bereiken van 10% of meer gewichtsverlies werd deze grenswaarde behaald (RR 3,20 [2,11 tot 4,87]).
ZIN meldt echter ook dat het effect op cardio-metabole risicofactoren en op kwaliteit van leven (waarschijnlijk) niet klinisch relevant is. Er waren klinisch relevant meer patiënten die de behandeling staakten vanwege (gastro-intestinale) bijwerkingen. Nog onduidelijk is of er een klinisch relevant verschil is tussen naltrexon/bupropion en placebo op het gebied van ernstige bijwerkingen. De eindconclusie in het advies van ZIN is dat naltrexon/bupropion hiermee voldoet aan de stand van de wetenschap en praktijk, als aanvulling op gecombineerde leefstijlinterventie.1
Hoe werkt naltrexon/bupropion?
Naltrexon is een antagonist voor de opioïde µ1-receptor. Het vermindert het subjectieve beloningsgevoel bij het gebruik van opiaten en alcohol. Omdat het beloningsgevoel bij het nuttigen van voedsel via dezelfde receptoren ontstaat, is de aanname dat ook hierbij het beloningsgevoel vermindert. Bupropion is een niet-selectieve remmer van de dopamine- en noradrenalinetransporters. De combinatie zou een synergistische werking hebben via de neuronen die hormonen uitscheiden die het hongergevoel remmen. Bupropion stimuleert de afscheiding van deze hormonen en naltrexon remt het negatieve feedbackmechanisme van dit systeem.2,9
Er is geen onderzoek gedaan naar het effect op het gewicht wanneer het gebruik van naltrexon/bupropion wordt gestaakt. Gezien het werkingsmechanisme is het waarschijnlijk dat bij patiënten die staken met het gebruik het gewicht zal toenemen. Het is daarom aannemelijk dat naltrexon/bupropion voor langere tijd zal moeten worden gebruikt.
Registratieonderzoek
Mysimba is in 2015 geregistreerd op grond van vier onderzoeken die naltrexon/bupropion vergeleken met placebo.10,11,12,13 De deelnemers aan deze onderzoeken waren 18 tot 65 jaar en hadden een BMI van 30 kg/m2 of hoger, of een BMI van 27 kg/m2 of hoger en cardiovasculaire comorbiditeit met een verhoogd risico op cardiovasculaire complicaties. In het COR-DM-onderzoek werden deelnemers met diabetes mellitus type 2 ingesloten.13 De behandelingen werden gecombineerd met GLI. In het COR-BOMD-onderzoek werd naast adviezen over dieet en activiteit ook psychosociale begeleiding gegeven. De twee primaire eindpunten waren het lichaamsgewicht en het percentage patiënten dat tenminste 5% van het lichaamsgewicht was kwijtgeraakt.
Resultaten
Na 56 weken, in het COR II-onderzoek11 na 28 weken, was er sprake van een statistisch significante grotere gewichtsafname van 4 tot 5 kilogram in het voordeel van naltrexon/bupropion (tabel 1). De uitval in de naltrexon/bupropiongroep was hoog (23,7-50%). De resultaten werden geanalyseerd met de ‘last observation carried forward’(LOCF)-methode, waarbij het laatst gemeten gewicht van uitvallers wordt meegenomen in de eindanalyse.3
Tabel 1 geeft het percentage patiënten weer dat in de diverse onderzoeken een gewichtsverlies van 5% of meer behaalde en het percentage dat een gewichtsverlies van 10% of meer behaalde. Het gepoolde relatieve risico van het aantal patiënten dat naltrexon/bupropion gebruikte ten opzichte van placebo was 2,37 (95%BI 1,66 tot 3,38) voor het aantal patiënten dat 5% of meer gewichtsverlies bereikte. Dit was 3,20 (2,11 tot 4,87) voor het aantal patiënten dat 10% of meer gewichtsverlies bereikte.1
Opvallend is dat in het COR-MOBD- onderzoek waarin ook psychosociale begeleiding werd gegeven de placebogroep vergelijkbare resultaten laat zien als de naltrexon/bupropiongroepen in de andere onderzoeken.12
Tabel 1. Percentage patiënten dat aan het einde van de vier registratieonderzoeken een gewichtsverlies van 5% of meer, of 10% of meer behaalde
| Registratie-onderzoek | Naltrexon/ ≥ 5% gewichts-verlies (%) | Placebo ≥ 5% gewichts-verlies (%) | ≥ 5% gewichts-verlies | Naltrexon/ ≥ 10% gewichts-verlies (%) | Placebo ≥ 10% gewichts-verlies (%) | ≥ 10% gewichts-verlies |
|---|---|---|---|---|---|---|
| COR I 10 | 48 | 16 | 3,1 | 25 | 7 | 5,6 |
| COR II 11 | 50,5 | 17,1 | 3,0 | 28,3 | 5,7 | 4,4 |
| COR BOMD* 12 | 66,4 | 42,5 | 4,2 | 41,5 | 20,2 | 4,7 |
| COR DM** 13 | 44,5 | 18,9 | 3,9 | 18,5 | 5,7 | 7,8 |
* In alle vier de onderzoeken werd de behandeling in beide onderzoeksgroepen gecombineerd met dieetadviezen en het advies om meer te bewegen. Alleen in het COR-BOMD onderzoek werd eveneens psychosociale begeleiding gegeven (BMOD: behavior modification). ** De deelnemers in dit onderzoek hadden diabetes mellitus type 2
Verbetering levenskwaliteit
Of de levenskwaliteit verbeterde tijdens het gebruik van naltrexon/bupropion werd onderzocht in een retrospectieve analyse van de gecombineerde resultaten van de vier registratieonderzoeken.14 In deze onderzoeken werd de kwaliteit van leven onderzocht als secundaire uitkomstmaat. Daarbij werd gebruik gemaakt van de IWQOL-lite, de ‘impact of weight on quality of life’-vragenlijst toegespitst op het gebruik bij het meten van de levenskwaliteit bij obesitas. Deze gevalideerde lijst wordt door de patiënt zelf ingevuld en kent 31 onderdelen. Het resultaat wordt weergegeven op een schaal van 0 tot 100, waarbij 100 de best mogelijke levenskwaliteit is. Afhankelijk van de uitgangswaarden wordt een puntenverschil van 7,7 tot 12 als klinisch relevant beschouwd. In totaal werden 1.319 vragenlijsten van de placebogroep en 2.043 vragenlijsten in de naltrexon/bupropiongroep meegenomen. Het gemiddelde puntenverschil ten opzichte van de uitgangswaarde was ongeveer 8 in de placebogroep en ongeveer 12 in de naltrexon/bupropiongroep (resultaten niet exact vermeld). In de naltrexon/bupropiongroep bereikte 50% van de patiënten een klinisch relevante verbetering ten opzichte van 32,3% in de placebogroep. Wanneer de verschillen werden vergeleken in groepen die dezelfde hoeveelheid gewicht hadden verloren, scoorde de naltrexon/bupropiongroep in alle klassen hoger dan de placebogroep, maar alleen het verschil in de groep die 5 tot 10% van het gewicht verloor was statistisch significant. Mogelijk draagt de antidepressieve werking van bupropion bij aan de resultaten. Wanneer de levenskwaliteit alleen gerelateerd zou zijn aan het gewichtsverlies zouden de resultaten van beide groepen vergelijkbaar moeten zijn.14
Aandachtspunten bij het beoordelen van de resultaten
LOCF-methode
In de registratieonderzoeken werd gebruik gemaakt van de ‘last observation carried forward’-methode, waarbij van de uitvallers de laatste bekende gewichtsmeting wordt meegenomen in de eindanalyse. Zeker wanneer veel deelnemers uitvallen, kan deze methode de gevonden resultaten beïnvloeden. Het is namelijk waarschijnlijk dat een deel van deze patiënten na staken van de studiemedicatie weer terugvalt naar het oude gewicht. De andere kant op kan echter ook, omdat patiënten die door onvoldoende gewichtsverlies in de eerste weken van het onderzoek uitvallen, uiteindelijk toch meer zouden kunnen afvallen als zij door waren gegaan met de behandeling.
Extra registratieonderzoek
In de registratieonderzoeken was na 56 weken zowel de systolische als de diastolische bloeddruk in de groep die naltrexon/bupropion kreeg hoger dan in de groep die placebo kreeg. De bloeddrukverhoging varieerde van 1,1 tot 2,6 mmHg voor de systolische bloeddruk en van 0,1 tot 1,4 mmHg voor de diastolische bloeddruk.10,11,12,13 Om een groter cardiovasculair risico bij het gebruik van naltrexon/bupropion uit te sluiten, verplichtte de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) de fabrikant om voor registratie aanvullend veiligheidsonderzoek te doen. Dit onderzoek betrof een gerandomiseerde non-inferioriteitsstudie waarin naltrexon/bupropion werd vergeleken met placebo op de primaire uitkomstmaat tijd tot een eerste ernstige cardiovasculaire gebeurtenis.4
Goedkeuring van naltrexon/bupropion zou plaatsvinden na aanleveren van een interim-analyse bij 25% van het totaal beoogde aantal eindpunten. Om het verloop van het verdere onderzoek niet te beïnvloeden werd afgesproken deze resultaten niet bekend te maken. De fabrikant heeft deze afspraak echter geschonden bij een patentaanvraag voor een methode om cardiovasculair risico bij obesitas te verminderen. Omdat de ‘Steering Committee’ concludeerde dat de wetenschappelijke integriteit was aangetast, werd besloten het onderzoek te staken. Op dat moment was het onderzoek voorbij de 50% van het totale aantal benodigde gebeurtenissen. Er werd besloten deze resultaten te publiceren om het ontstane (gunstige) beeld na de gelekte 25%-analyse te corrigeren. Vanwege de vooraf gestelde criteria en het niet afronden van de studie kon geen non-inferioriteit van naltrexon/bupropion ten opzichte van placebo worden vastgesteld.4
Onderzoeksopzet
Het door de FDA geëiste registratieonderzoek was een gerandomiseerd non-inferioriteitsonderzoek waarin het cardiovasculaire risico van het gebruik van naltrexon/bupropion werd vergeleken met placebo.4 Uitkomstmaat was de tijd tot het optreden van de eerste ‘major adverse cardiovascular event’ (MACE), in dit onderzoek gedefinieerd als cardiovasculaire sterfte, niet-fatale beroerte en niet-fataal myocardinfarct. Non-inferioriteit kon worden aangetoond als aan het einde van de studie de bovenste waarde van het 95% betrouwbaarheidsinterval voor de hazard ratio lager was dan 1,4. Voor goedkeuring door de FDA moest bij de 25%-interim-analyse de bovengrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval onder de 2,0 blijven. De gepubliceerde resultaten zijn, zoals eerder benoemd, de tussentijdse resultaten nadat 50% van de beoogde cardiovasculaire gebeurtenissen waren opgetreden. Dit was 130 weken na randomisatie. Het onderzoek is een paar maanden daarna gestaakt na een loopduur van 156 weken.
Het onderzoek werd begonnen met een inloopfase van 2 weken waarbij de helft van de patiënten eerst een week placebo kreeg en vervolgens een week naltrexon/bupropion en de andere helft eerst een week naltrexon/bupropion en vervolgens placebo. Patiënten die de behandeling niet konden volhouden vanwege bijwerkingen of patiënten die onvoldoende therapietrouw waren, werden niet meegenomen bij de randomisatie en staakten het onderzoek. De overgebleven patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die naltrexon/bupropion kreeg in het door de fabrikant aangeraden opbouwschema van 4 weken tot een maximale dosering van 32 mg naltrexon en 360 mg bupropion per dag en een groep die een placebo kreeg. Beide groepen kregen eveneens een online gewichtsreductieprogramma aangeboden. Na 16 weken vielen de deelnemers die 2% of minder van hun lichaamsgewicht waren verloren af. Ook patiënten met een systolische of diastolische bloeddrukverhoging van 10 mmHg of meer vielen op dit moment af. Het laatst gemeten gewicht van deze twee groepen werd wel meegenomen in de eindanalyse.
Resultaten
In totaal werden 8.910 deelnemers gerandomiseerd. Deze deelnemers hadden een gemiddelde leeftijd van 62 jaar, 54,5% was vrouw en de mediane BMI was 36,6 kg/m2. Van de deelnemers had 85,2% diabetes mellitus type 2 en 32,1% cardiovasculaire comorbiditeit. Bij 102 van de 4.450 deelnemers in de placebogroep en bij 90 van de 4.455 deelnemers in de naltrexon/bupropiongroep trad een ernstige cardiovasculaire gebeurtenis op. De hazard ratio voor de primaire uitkomstmaat ernstige cardiovasculaire gebeurtenis was 0,88 (99,7%BI 0,57 tot 1,34) in de intention-to-treatanalyse en 0,97 (99,7%BI 0,50 tot 1,88) in de per-protocolanalyse. Na 16 weken staakten 1.536 (34,5%) van de 4.450 deelnemers in de placebogroep en 1.703 (37,4%) van de 4.555 in de naltrexon/bupropiongroep de behandeling omdat ze op dat moment 2% of minder van hun oorspronkelijke gewicht waren kwijtgeraakt. Bij het beëindigen van de studie na 156 weken was de placebogroep gemiddeld 1,2 kg (95%BI 1,0 tot 1,3 kg) en de naltrexon/bupropiongroep gemiddeld 3,9 kg (3,7 tot 4,1 kg) afgevallen. Dit was respectievelijk 1,1% en 3,6% van het oorspronkelijke lichaamsgewicht. De publicatie vermeldt niet of voor de bepaling van het gemiddelde gewichtsverlies ook gebruik gemaakt is van de LOCF-methode.4
Aandachtspunten bij het beoordelen van de resultaten
Per-protocolanalyse
Als in non-inferioriteitsonderzoek veel deelnemers uitvallen dan zal het niet mogelijk zijn om aan te tonen dat er een significant verschil in effect is. Het wordt echter wel heel makkelijk om aan te tonen dat het onderzochte geneesmiddel niet-inferieur is aan het geneesmiddel dat als controle wordt gebruikt. Daarom wordt geadviseerd om in een non-inferioriteitsonderzoek niet alleen de intention-to-treatanalyse uit te voeren, maar tevens een per-protocolanalyse. De eerste analyse is conservatiever in een superioriteitsonderzoek, de tweede in een non-inferioriteitsonderzoek.15 De 50%-interim-resultaten van de per-protocolanalyse van het extra registratieonderzoek geven een minder gunstig beeld dan de intention-to-treatanalyse.4
Ongunstiger beeld in de latere resultaten
In de loop van de studie nam de hazard ratio van naltrexon/bupropion voor de primaire uitkomstmaat ten opzichte van placebo toe. Bij de 25%-interim-analyse (per-protocol) was de hazard ratio van bupropion/naltrexon 0,71 (95%BI 0,41 tot 1,22) ten opzichte van placebo, bij de 50%-interim-analyse was de hazard ratio 0,97 (99,7%BI 0,50 tot 1,88) en aan het einde van de studie (156 weken, 64%-interim-analyse) was de hazard ratio 0,99 (99,7%BI 0,52 tot 1,87).4 Omdat het onderzoek voortijdig is gestaakt, blijft het de vraag of deze trend zich tot aan het einde van de studie zou hebben doorgezet. Het is ook aannemelijk dat het opbouwen van het cardiovasculaire risico enige tijd duurt.
Inloopfase
De studie werd begonnen met een inloopfase waarbij patiënten werden verdeeld over een groep die de eerste week een placebo kreeg en de tweede week de studiemedicatie, en een andere groep die eerst de studiemedicatie kreeg en vervolgens een placebo. Patiënten die hinderlijke bijwerkingen ondervonden of onvoldoende therapietrouw waren, vielen in deze fase al af. De uiteindelijke onderzoeksgroep was dus minder gevoelig voor bijwerkingen van de medicatie. Doordat de groep met een lage therapietrouw afviel, is de kans groter dat de overblijvende groep wat betreft gewichtsverlies gunstiger resultaten liet zien.
Blindering
Omdat de combinatie naltrexon/bupropion meer en goed te onderscheiden bijwerkingen liet zien ten opzichte van placebo, is de kans aanwezig dat zowel de deelnemers als de onderzoekers in de inloopfase en na randomisatie konden merken welke medicatie was verstrekt. De resultaten kunnen daardoor zijn vertekend.
Bijwerkingen
In de extra registratiestudie staakten ongeveer 490 deelnemers het onderzoek nog vóór randomisatie vanwege het optreden van bijwerkingen tijdens de inloopfase. 16 weken na randomisatie staakten nog eens 993 van de 4.455 (22,3%) deelnemers in de naltrexon/bupropiongroep de behandeling vanwege bijwerkingen en 259 van de 4.450 (5,8%) deelnemers in de placebogroep. In de daarop volgende behandelperiode tot aan het einde van de studie staakten nog eens 316 (7,1%) deelnemers in de naltrexon/bupropiongroep en 146 (3,3%) deelnemers in de placebogroep de behandeling vanwege bijwerkingen. Bijwerkingen leidend tot staken van de behandeling die het meest en statistisch significant vaker voorkwamen in de naltrexon/bupropiongroep ten opzichte van placebo staan in tabel 2.
Tabel 2. Bijwerkingen die statistisch significant vaker voorkwamen bij naltrexon/bupropion t.o.v. placebo en leidden tot staken van de behandeling (frequentie > 1%)
|
| Bijwerking | Placebo (%) (n= 4.450) | Naltrexon/bupropion (%) (n=4.455) |
|---|---|---|---|
| Gastro-intestinaal |
| 1,9 | 14,2 |
|
| misselijkheid | 0,5 | 7,5 |
|
| obstipatie | 0,3 | 2,8 |
|
| braken | <0,1 | 2,0 |
| Centraal zenuwstelsel |
| 1,2 | 5,1 |
|
| tremor | 0 | 1,7 |
|
| duizeligheid | 0,2 | 1,4 |
|
| hoofdpijn | 0,3 | 1,1 |
| Psychiatrisch (o.a. slapeloosheid en angst) |
| 0,9 | 3,1 |
In de vier eerdere registratiestudies kwamen bijwerkingen eveneens vaker voor in de groep die met naltrexon/bupropion werd behandeld. Het meest en significant vaker dan in de placebogroep werden misselijkheid (27,2-42,3%), obstipatie (15,8-24,1%), duizeligheid (7,2-14,6%), hoofdpijn (13,8-17,5%), braken (6,3-18,3%), diarree (15,6%) en een droge mond (6,3-9,1%) gemeld.10,11,12,13 In één onderzoek kwamen psychiatrische bijwerkingen in het algemeen (20,7 vs. 15,2%) en hypertensie (9,9 vs. 4,1%) vaker voor in de naltrexon/bupropiongroep.13,3
Rijvaardigheid
Door bijwerkingen als duizeligheid, verwardheid, concentratiestoornissen en visusstoornissen heeft de combinatie naltrexon/bupropion een lichte tot matige invloed op de rijvaardigheid. Er wordt daarom afgeraden om in de eerste week na aanvang van de behandeling te gaan autorijden. Dit geldt ook na deze week als de bijwerkingen blijven aanhouden.16
Achtergrondinformatie
Geregistreerde toepassing en prijs
Mysimba is geregistreerd als aanvulling op een caloriebeperkt dieet en verhoogde lichamelijke activiteit, voor gewichtsbeheersing bij volwassen patiënten (≥ 18 jaar) met een aanvankelijke Body Mass Index (BMI) van 30 kg/m2 of meer (obesitas), of 27 kg/m2 tot 30 kg/m2 (overgewicht) in aanwezigheid van een of meer met gewicht verband houdende comorbiditeit (bijv. diabetes type 2, dyslipidemie of gereguleerde hypertensie). Behandeling met Mysimba dient na 16 weken te worden gestaakt indien de patiënt niet ten minste 5% van zijn of haar aanvankelijke lichaamsgewicht heeft verloren. In het extra registratieonderzoek was er na 16 weken ongeveer 35% uitval door deelnemers die minder dan 2% afvielen.4 Gezien de hogere grens die in de registratietekst wordt gesteld, valt hier een hoger percentage uitvallers te verwachten.
Mysimba is beschikbaar als een tablet met verlengde afgifte met 8 mg naltrexonhydrochloride (7,2 mg naltrexon) en 90 mg bupropionhydrochloride (18 mg bupropion). De geregistreerde dosering is de eerste week 1 tablet ’s ochtends, de tweede week 2 maal per dag 1 tablet (’s ochtends en ’s avonds), de derde week 2 tabletten ’s ochtends en 1 tablet ’s avonds en vanaf de vierde week 2 maal per dag 2 tabletten (’s ochtends en ’s avonds). Dit is tevens de maximale dosering.9 De 30-dagen-prijs voor Mysimba is 106,02 euro.16
Richtlijn obesitas
Het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) legt in de richtlijn voor patiënten met obesitas de nadruk op voorlichting, begeleiding en niet-medicamenteuze behandeling, zoals aanpassing van de voeding, meer lichamelijke activiteit en psychologische ondersteuning. Behandeling met geneesmiddelen wordt ontraden. Dit advies wordt echter alleen onderbouwd door achtergrondinformatie over het vermageringsmiddel orlistat.17
Onderzoeksdetails
Nissen 2016 4
Insluitingscriteria: vrouwen ≥ 50 jr., mannen ≥ 45 jr., BMI tussen 27-50 kg/m2, tailleomtrek ≥ 88 cm (vrouwen), ≥ 102 cm (mannen), verhoogd cardiovasculair risicoprofiel waaronder bestaande cardiovasculaire aandoening
Belangrijke uitsluitingscriteria: myocardinfarct in de 3 maanden voorafgaand aan de screening, ernstige angina pectoris, hartfalen (NYHA klasse 3 of 4), beroerte in de anamnese, bloeddruk ≥ 145/95 mmHg, aankomen/afvallen >3% in de 3 maanden voorafgaand aan de screening. 16 weken na randomisatie werden patiënten van verdere deelname uitgesloten als zij onvoldoende waren afgevallen (<2% van het lichaamsgewicht) of een bloeddrukstijging van 10 mm Hg of meer hadden
Interventie: onderhoudsdosering 2 dd 2 tabletten bupropion/naltrexon 90/8mg met verlengde afgifte per dag vs. placebo (1:1). Opbouwschema: de eerste week 1 tablet per dag, de tweede week 2 dd 1 tablet, de derde week 3 tabletten per dag verdeeld over 2 keer. Voor randomisatie vond een inloopperiode plaats waarbij de helft van de patiënten 1 week placebo kreeg en vervolgens een week actieve medicatie, de andere helft kreeg eerst actieve medicatie en daarna placebo.
Primair(e) eindpunt(en) en looptijd: tijd tot eerste MACE-gebeurtenis, gedefinieerd als cardiovasculaire sterfte, niet-fatale beroerte, niet-fataal myocardinfarct
Beoogd patiëntenaantal en power: er waren 378 gebeurtenissen nodig om aan het eind van de studie te kunnen bepalen of de bovengrens van het 97,5% betrouwbaarheidsinterval van de hazard ratio lager was dan 1,4 (non-inferioriteitsmarge) met een power van 90%. Het aantal benodigde patiënten per groep was 3.448, maar rekening houdend met fouten in de aannames werd besloten 4.450 patiënten per groep te randomiseren
Randomisatie: via ‘interactive voice recognition system’ met blokken van 4 en zonder stratificatie
Blindering: dubbelblind met identieke tabletten voor actieve medicatie en placebo
Geanalyseerde populatie: ‘intention-to-treat’
Aantal ingesloten patiënten en patiëntenkenmerken: 8.910 patiënten ondergingen randomisatie, gemiddelde leeftijd 61 jaar, 54,5% vrouwen, mediane BMI 36,6 kg/m2, mediane lichaamsgewicht 104,1 kg, mediane tailleomtrek 118,1 cm. 85,2% van de patiënten had diabetes type 2 en 32,1% had een aangetoonde cardiovasculaire aandoening. De gemiddelde systolische bloeddruk was 125,7 mmHg
Trialregistratie: ClinicalTrials.gov NCT01601704
Financiering: Orexigon Therapeutics Inc. en Takeda Pharmaceuticals International
Belangenverstrengeling: 8 van de 8 auteurs
Literatuurreferenties
- De Vries S. Farmacotherapeutisch rapport naltrexon/bupropion (Mysimba®) voor gewichtsbeheersing bij volwassen patiënten met obesitas of overgewicht in combinatie met een comorbiditeit. 15 maart 2022. Via: https://www.zorginstituutnederland.nl/publicaties/adviezen/2022/05/17/gvs-advies-naltrexon-in-combinatie-met-bupropion-mysimba. Geraadpleegd op 21-07-2022.
- Verpeut JL, Bello NT. Drug safety evaluation of naltrexone/bupropion for the treatment of obesity. Expert Opin Drug Saf. 2014 Jun;13(6):831-41. doi: 10.1517/14740338.2014.909405. Epub 2014 Apr 28. PMID: 24766397.
- Anoniem. De medicamenteuze behandeling van overgewicht. Gebu. 2015;49(10):111-8.
- Nissen SE, Wolski KE, Prcela L, Wadden T, Buse JB, Bakris G, Perez A, Smith SR. Effect of Naltrexone-Bupropion on Major Adverse Cardiovascular Events in Overweight and Obese Patients With Cardiovascular Risk Factors: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016 Mar 8;315(10):990-1004. doi: 10.1001/jama.2016.1558. PMID: 26954408.
- Partnerschap Overgewicht Nederland (PON), Zorgstandaard Obesitas. 25-11-2010. Via: https://www.partnerschapovergewicht.nl/wp-content/uploads/2020/03/PON_Zorgstandaard_Obesitas_2011_A4_v1_04.pdf.
- Ross R. Is setting a criterion for 'clinically significant weight loss' necessary? Obesity (Silver Spring). 2016 Apr;24(4):791. doi: 10.1002/oby.21437. Epub 2016 Mar 1. PMID: 26929116.
- Williamson DA, Bray GA, Ryan DH. Is 5% weight loss a satisfactory criterion to define clinically significant weight loss? Obesity (Silver Spring). 2015 Dec;23(12):2319-20. doi: 10.1002/oby.21358. Epub 2015 Nov 2. PMID: 26523739.
- Middelburg RA. Semaglutide voor gewichtsverlies bij obesitas. Gebu. 2021;55(9):89-94
- Productinformatie Mysimba®. Via: https://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl/ords/f?p=111:3::SEARCH:::P0_DOMAIN,P0_LANG,P3_RVG1:H,NL,114449. Geraadpleegd op 21-07-2022.
- Greenway FL, Fujioka K, Plodkowski RA, Mudaliar S, Guttadauria M, Erickson J, Kim DD, Dunayevich E; COR-I Study Group. Effect of naltrexone plus bupropion on weight loss in overweight and obese adults (COR-I): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2010 Aug 21;376(9741):595-605. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60888-4. Epub 2010 Jul 29. Erratum in: Lancet. 2010 Aug 21;376(9741):594. Erratum in: Lancet. 2010 Oct 23;376(9750):1392. PMID: 20673995.
- Apovian CM, Aronne L, Rubino D, Still C, Wyatt H, Burns C, Kim D, Dunayevich E; COR-II Study Group. A randomized, phase 3 trial of naltrexone SR/bupropion SR on weight and obesity-related risk factors (COR-II). Obesity (Silver Spring). 2013 May;21(5):935-43. doi: 10.1002/oby.20309. PMID: 23408728; PMCID: PMC3739931.
- Wadden TA, Foreyt JP, Foster GD, Hill JO, Klein S, O'Neil PM, Perri MG, Pi-Sunyer FX, Rock CL, Erickson JS, Maier HN, Kim DD, Dunayevich E. Weight loss with naltrexone SR/bupropion SR combination therapy as an adjunct to behavior modification: the COR-BMOD trial. Obesity (Silver Spring). 2011 Jan;19(1):110-20. doi: 10.1038/oby.2010.147. Epub 2010 Jun 17. PMID: 20559296; PMCID: PMC4459776.
- Hollander P, Gupta AK, Plodkowski R, Greenway F, Bays H, Burns C, Klassen P, Fujioka K; COR-Diabetes Study Group. Effects of naltrexone sustained-release/bupropion sustained-release combination therapy on body weight and glycemic parameters in overweight and obese patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013 Dec;36(12):4022-9. doi: 10.2337/dc13-0234. Epub 2013 Oct 21. Erratum in: Diabetes Care. 2014 Feb;37(2):587. PMID: 24144653; PMCID: PMC3836105.
- Kolotkin RL, Chen S, Klassen P, Gilder K, Greenway FL. Patient-reported quality of life in a randomized placebo-controlled trial of naltrexone/bupropion for obesity. Clin Obes. 2015 Oct;5(5):237-44. doi: 10.1111/cob.12108. Epub 2015 Jul 29. PMID: 26222044.
- Dekkers OM. Het non-inferioriteitsonderzoek. Gebu. 2015;49(3):27-34.
- G-Standaard september 2022. Via KNMP Kennisbank. Geraadpleegd op 01-09-2022.
- Van Binsbergen JJ, Langens FNM, Dapper ALM, Van Halteren MM, Glijsteen R, Cleyndert GA, Mekenkamp-Oei SN, Van Avendonk MJP. NHG-Standaard Obesitas 2010. Laatste herziening september 2020. Via: https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/obesitas#volledige-tekst-medicamenteuze-behandeling. Geraadpleegd op 28-07-2022.
