In het kort Lees artikel

Naloxegol


Naloxegol (Moventig®) is geregistreerd voor ‘de behandeling van door opioïden geïnduceerde constipatie (OIC) bij volwassen patiënten met onvoldoende respons op laxeermiddel(en)’.1 De ’defined daily dose’ (DDD) is vastgesteld op 25 mg.


Naloxegol, Moventig® (Kyowa Kirin)
Tablet 12,5 en 25 mg
behandeling van opioïd geïnduceerde obstipatie
Pilwaardering: - onvoldoende (wat is dit?)

Naloxegol is een gePEGyleerd derivaat (Gebu 2005; 39: 37-41) van naloxon. Naloxegol is een perifeer in het maagdarmkanaal werkende µ-opioïdereceptorantagonist. Het vermindert lokaal de obstiperende werking van opioïden. Door het koppelen van het polymeer polyethyleenglycol (PEG) aan naloxon wordt het molecuul groter en is de passieve opname van naloxegol in het maagdarmkanaal verminderd ten opzichte van naloxon. Doordat naloxegol een substraat is voor het transporteiwit P-glycoproteïne wordt de actieve uitstroom uit het centrale zenuwstelsel bevorderd. Het komt daardoor in theorie slechts in kleine hoeveelheden in het centrale zenuwstelsel voor.2


Voor de registratie zijn door de fabrikant twee identieke gerandomiseerde dubbelblinde fase III-onderzoeken uitgevoerd in meer dan 100 onderzoekscentra. Naloxegol werd vergeleken met placebo bij patiënten met opioïdgeïnduceerde obstipatie (opioid induced constipation, OIC) door het gebruik van opioïden bij niet-kankergerelateerde pijn.3 Een onderzoek waarbij de werkzaamheid en bijwerkingen van naloxegol werden onderzocht bij patiënten die opioïden gebruikten voor kanker, werd voortijdig gestopt, omdat er onvoldoende patiënten konden worden ingesloten. Van dit onderzoek zijn geen resultaten gepubliceerd.4 De primaire uitkomstmaat van de twee identieke onderzoeken was het aantal patiënten in de ‘intention-to-treat’-groep dat gunstig reageerde op de behandeling (responders) gedurende de onderzoeksduur van 12 weken.3 Een responder werd gedefinieerd als een patiënt die tenminste drie keer een spontane stoelgang had gedurende een week en een toename van ten minste één stoelgang ten opzichte van het begin van het onderzoek, gedurende ten minste negen van de 12 weken en gedurende drie van de laatste vier weken van het onderzoek. Voor de aanvang van het onderzoek mochten deze patiënten twee weken geen laxeermiddelen gebruiken. Patiënten met kanker werden uitgesloten van deelname. Ongeveer de helft van de patiënten gebruikten opioïden vanwege rugpijn en ongeveer de helft van de patiënten reageerden onvoldoende op het gebruik van andere laxantia. Om voldoende zeggingskracht te hebben moesten 105 patiënten per groep worden ingesloten.

In het eerste onderzoek werden 652 patiënten ingesloten, in het tweede 700 patiënten. Deze patiënten werden verdeeld in drie gelijke groepen, de eerste twee groepen kregen respectievelijk 12,5 en 25 mg naloxegol en de derde groep kreeg een placebo gedurende 12 weken. In tabel 1 wordt een overzicht van de resultaten gegeven. Na 12 weken behandeling was het aantal responders in het eerste onderzoek 29,4%, 40,8% en 44,4% voor respectievelijk de placebogroep en de naloxegol 12,5 en 25 mg groepen. Het verschil was voor beide doseringen significant groter dan placebo. In het tweede onderzoek was het aantal responders 29,3%, 34,9% en 39,7% voor respectievelijk de placebogroep en de naloxegol 12,5 en 25 mg groepen. Het verschil tussen de lage dosering naloxegol en placebo was niet significant.3

Tabel 1. Resultaten van twee gerandomiseerde dubbelblinde fase III-onderzoeken naar de werkzaamheid van naloxegol t.o.v. placebo.3

  onderzoek 1 onderzoek 2
  placebo

 

(n=214)

naloxegol 12,5 mg(n=213) naloxegol 25 mg(n=214) placebo

 

(n=232)

naloxegol 12,5 mg(n=232) naloxegol 25 mg(n=232)
alle patiënten (n) 214 213 214 232 232 232
aantal responders (%) 29,4 40,8 44,4 29,3 34,9 39,7
relatief risico t.o.v. placebo (95% BI)   1,38(1,06-1,80) 1,51(1,17-1,45)   1,19 (NS) 1,35(1,05-1,74)
NNTa   8,8 6,7   17,8 9,7
patiënten met onvoldoende respons op eerder laxantiagebruik (n) 118 115 117 121 125 124
aantal responders (%) 28,8 42,6 48,7 31,4 42,4 46,8
relatief risico t.o.v. placebo (95% BI)   1,48(1,04-2,11) 1,69(1,21-2,37)   1,35 (NS) 1,49(1,08-2,06)
NNTa   7,2 5,0   9,1 6,5

a NNT: Number Needed to Treat: het aantal patiënten dat men gedurende een bepaalde periode moet behandelen om bij één patiënt een bepaalde gebeurtenis te voorkomen.

Het aantal responders in de groep patiënten die eerder onvoldoende reageerden op het gebruik van andere laxantia was een secundaire uitkomstmaat in deze groep. De resultaten van deze groep staan eveneens in tabel 1 vermeld. Ook hier was het verschil tussen placebo en de lage dosering naloxegol in één van de onderzoeken niet significant.


Volgens de productinformatie komen pijn in de darmen en diarree zeer vaak (>1/10) en nasofaryngitis, hoofdpijn, misselijkheid, overgeven, flatulentie en hyperhidrose (overmatige zweetproductie) vaak (≥1/100 en <1/10) voor. Soms (≥1/1.000 en <1/100) komt het opioïdenontwenningssyndroom voor.1

In de productinformatie is een zwarte driehoek aangebracht. Dit betekent dat het middel ten aanzien van de bijwerkingen is onderworpen aan aanvullende monitoring.


Een absolute contra-indicatie voor het gebruik van naloxegol is een overgevoeligheid voor de werkzame stof. Daarnaast is het gebruik van naloxegol gecontraïndiceerd bij darmobstructie of een verhoogd risico op darmobstructie, vanwege een grotere kans op darmperforatie. Dit geldt ook voor kankerpatiënten met een kankervorm die een groter risico geeft op een darmperforatie.1

Volgens de productinformatie is gelijktijdig gebruik met krachtige CYP3A4-remmers zoals itraconazol (merkloos, Trisporal®), ketoconazol (merkloos, Nizoral®), posaconazol (Noxafil®), voriconazol (VFend®), en ritonavir (Norvir®) gecontraïndiceerd. Bij gelijktijdige toediening van ketoconazol en naloxegol werd een 12,9-voudige (90% BI=11,3-14,6) verhoging van de AUC van naloxegol en een 9,6-voudige verhoging van de Cmax van naloxegol (90% BI=8,1-11,3) gevonden vergeleken met naloxegol alleen.1


De gegevens over het gebruik van naloxegol tijdens de zwangerschap en borstvoeding zijn beperkt. In theorie is het mogelijk dat door blootstelling van de foetus aan het opioïde dat de moeder gebruikt er door gebruik van naloxegol een opioïdontwenningssyndroom ontstaat. Zowel het gebruik van naloxegol tijdens de zwangerschap als tijdens de borstvoeding wordt daarom ontraden.1


  • Naloxegol is een perifeer in het maagdarmkanaal werkende µ-opioïdereceptorantagonist. Het vermindert de obstiperende werking van opioïden.
  • In onderzoek van opioïdengebruik bij niet-kankergerelateerde pijn verbeterde de OIC bij statistisch significant meer patiënten die naloxegol in een dosering van 25 mg per dag gebruikten dan bij patiënten die een placebo kregen. In de groep die naloxegol in een dosering van 12,5 mg gebruikten werd slechts in één van de twee identieke onderzoeken een statistisch significant betere werkzaamheid gevonden ten opzichte van placebo. De werkzaamheid van naloxegol is niet vergeleken met andere laxeermiddelen en het is onduidelijk hoe klinisch relevant de gevonden resultaten waren. Ook binnen de groep patiënten die onvoldoende reageerden op andere laxantia zijn de verschillen relatief klein.
  • Het geneesmiddel is niet onderzocht bij de belangrijke potentiële doelgroep kankerpatiënten. Opvallend is dat ondanks dat bij het onderzoek veel onderzoekscentra waren betrokken, en onvoldoende reactie op eerder gebruik van andere laxantia geen insluitcriterium was, er onvoldoende patiënten konden worden ingesloten in het onderzoek bij patiënten die opioïden gebruikten voor kankergerelateerde pijn. In de productinformatie worden kankerpatiënten niet uitgesloten van behandeling.
  • De bijwerkingen darmpijn en diarree komen zeer vaak voor bij de behandeling met naloxegol. Het middel is daarmee voor een aanzienlijk deel van de patiënten erger dan de kwaal.
  • Het feit dat er toch gevallen van het opioïdontwenningssyndroom voorkwamen tijdens de onderzoeken duidt er op dat een centrale werking van naloxegol niet kan worden uitgesloten.
  • Een grote omissie is dat naloxegol niet is vergeleken met de bestaande laxantia. Het is onduidelijk of naloxegol beter werkt dan de bestaande behandelingen bij OIC.
  • Moventig® is duurder dan de bestaande laxantia die worden gebruikt bij OIC (tabel 2).
  • De geregistreerde indicatie van naloxegol betreft patiënten met onvoldoende respons op laxeermiddel(en), een terechte toevoeging voor een geneesmiddel waarvan de werkzaamheid en risico’s nog onvoldoende bekend zijn. De praktijk leert echter dat dergelijke verbijzonderingen in de praktijk niet altijd worden aangehouden en de kans is reëel dat naloxegol onterecht buiten deze indicatie zal worden voorgeschreven.
  • Pilwaardering: vanwege het ontbreken van een vergelijking met de bestaande laxantia, het feit dat het niet is onderzocht bij de belangrijke doelgroep kankerpatiënten, de zeer vaak voorkomende onaangename bijwerkingen darmpijn en diarree en het feit dat een centrale werking niet kan worden uitgesloten is een pilwaardering van - op zijn plaats.

Tabel 2. Stof- en merknamen

Stofnaam merknaam® dosering (DDD)a kosten per 30 dagen (€)b
naloxegol Moventig 25 mg 148,50
macrogol/electrolytenc Movicolon 26,24 gram 19,26
  merkloos 26,24 gram 7,98 - 15

a ’Defined Daily Dose’. b Prijzen gebaseerd op de G-standaard van de KNMP van januari 2018. c Macrogol is een eerste keuze in de NHG-Standaard ‘Obstipatie’ en wordt hier als voorbeeld geneesmiddel gebruikt voor de prijsvergelijking.


  1.  Productinformatie Moventig®. Via: www.ema.europa.eu/ema/
  2. Zorginstituut Nederland. GVS-rapport 17/05 Naloxegol (Moventig®). Via: www.zorginstituutnederland.nl/publicaties/adviezen/2017/07/24/naloxegol-moventig-bij-de-behandeling-van-door-opioiden-geinduceerde-constipatie.
  3. Chey WD, et al. Naloxegol for opioid-induced constipation in patients with noncancer pain. N Engl J Med. 2014; 370: 2387-2396.
  4. Onderzoeksprotocol NCT01384292. Assessment of efficacy and safety in relieving opioid-induced constipation in patients with cancer-related pain. Via: www.ClinicalTrials.gov.

Auteurs

  • mw drs M.A.E. Nieuwhof