Naar een verbeterde orale antistollingsbehandeling

Achtergrond. Bij het instellen en controleren van patiënten op orale antistollingsbehandeling bestaat er nog steeds een risico op trombose bij een te zwak antistollingseffect en bloedingen bij een te sterk effect. De auteur van het proefschrift deed onderzoek om antistollingsbehandeling te optimaliseren op twee gebieden: het doseren van vitamine K-antagonisten en het identificeren van patiënten met een verhoogd risico op bloeding en trombose. 1

Methode en resultaten. Het is bekend dat men door gebruik te maken van computeralgoritmen, een gelijke of betere kwaliteit kan behalen van de regeling van de orale antistollingsbehandeling ten opzichte van de klassieke berekeningswijze. In een dergelijk standaardcomputerprogramma wordt gebruik gemaakt van twee eerdere ‘International Normalized Ratios’ (INR’s), het eerdere doseerschema, de INR-streefwaarden en het bereik van grenswaarden. Bij een groot verschil tussen de actuele waarde en de streefwaarde van de INR’s geeft de computer geen doseervoorstel en dient de arts zonder de hulp van het algoritme een advies te geven. In ongeveer 55% van de bezoeken volgt een doseervoorstel.

In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek werd een dergelijk algoritme vergeleken met een ander in Nederland ontwikkeld algoritme, waarin ook rekening wordt gehouden met de individuele gevoeligheid, de uitscheidingshalfwaardetijd van het geneesmiddel en het niet-lineaire verband tussen de dosis en de INR. 712 patiënten werden gerandomiseerd, 359 zijn gedoseerd volgens het standaardprogramma (A) en 353 volgens het nieuwe algoritme (B). Het percentage van de tijd doorgebracht in het therapeutische bereik was gelijk voor A en B: 79,8 versus 80,2%. Het nieuwe algoritme leverde een doseervoorstel op in 97,5% van alle bezoeken en het standaardalgoritme in 60,8% (verschil 36,7% [35,4-38,0%]). 79,3% van de voorstellen door B werden overgenomen door de arts versus 90,9% voor A (verschil 11,6% [10,2-13,0%]). Dit komt erop neer dat het nieuwe algoritme een acceptabel voorstel opleverde in 77,4% van alle patiëntbezoeken tegenover 55,3% voor het standaardalgoritme (verschil 22,1% [20,4-23,8%]). De auteur concludeert dat het nieuwe algoritme de kwaliteit van de behandeling niet verbetert, maar wel de efficiëntie.

Wereldwijd worden drie vitamine K-antagonisten gebruikt die met name in uitscheidingshalfwaardetijd verschillen: acenocoumarol (t½= 11 uur), warfarine (t½= 36-42 uur) en fenprocoumon (t½= 140 uur). Voor het overschakelen op een ander middel ontwikkelde de auteur omrekeningsfactoren. De omrekeningsfactor voor de onderhoudsbehandeling met warfarine was 0,41 (95%BI=0,39-0,43) maal de onderhoudsbehandeling met fenprocoumon. De omrekenfactor tussen acenocoumarol en fenprocoumon was 0,84 (0,79-0,89) en tussen acenocoumarol en warfarine 1,85 (1,78-1,92).

De dagelijkse onderhoudsdosering warfarine varieert van 0,5-60 mg en van acenocoumarol van 1-56 mg. Deze grote variaties kunnen deels worden verklaard door genetische factoren. In een prospectief cohortonderzoek met 220 Italiaanse patiënten die startten met antistolling met acenocoumarol, werd genotypisch onderzoek verricht. CYP2C9*3 bleek geassocieerd met een dosisreductie van 25% en een verhoogd risico op een doorgeschoten antistolling (INR>6) op dag vier. VKORC1*2 (vitamine K-epoxidereductase)-homozygotie was geassocieerd met een dosisreductie van 45% en een verhoogd risico op een doorgeschoten antistolling. Zowel VKORC1*3- als VKORC1*4-homozygotie was geassocieerd met een verhoogde dosisbehoefte en een verlaagd risico op een doorgeschoten antistolling. De combinatie van VKORC1*3 of *4 en CYP2C9*1 genotype was geassocieerd met de hoogste dosisbehoefte en de laagste INR op dag vier, VKORC1*2 en CYP2C9*3 met de laagste dosisbehoefte, de hoogste INR en een verhoogd risico op een doorgeschoten antistolling.

Het is belangrijk patiënten te identificeren die een verhoogd risico op complicaties hebben, zodat voorzorgsmaatregelen kunnen worden getroffen. In een patiëntcontrole-onderzoek (210 patiënten met mechanische hartklepprothesen die een eerste bloeding of trombotische complicatie hadden en 420 controlepersonen) bleek een instabiele antistolling geassocieerd te zijn met een verhoogd risico op bloedingen en trombotische complicaties. Zowel instabiliteit als de tijd buiten de therapeutische breedte in de voorbije drie maanden hadden invloed op dat risico. Instabiliteit of variabiliteit van de INR kan zijn gebaseerd op afwijkingen van de streefwaarden of afwijkingen van de eerdere meting(en). Uit het eerste genoemde onderzoek bleek dat instabiele antistolling vaker was geassocieerd met gebruik van acenocoumarol dan met fenprocoumon (relatief risico RR 2,3 [1,9-2,8]). Er konden geen specifieke factoren worden geïdentificeerd die significant waren geassocieerd met een instabiele instelling.

Conclusie en aanbevelingen. Met behulp van een nieuw doseerprotocol worden meer doseervoorstellen gedaan zonder kwaliteitsverlies. De factor voor het omzetten van het ene naar het andere orale anticoagulans werd betrouwbaar bepaald. Waarschijnlijk leidt kennis van het genotype tot verlagen van de startdosering en daardoor tot minder frequent doorschieten van de antistolling en dus mogelijk tot een verlaagd risico op bloedingcomplicaties. Deze kennis is waarschijnlijk veel minder van belang in de onderhoudsfase van de behandeling, aangezien de gevoeligheid voor het antistollingsmiddel opgenomen is in het (nieuwere) algoritme.