Multiple sclerose II. Behandeling van de symptomen


onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

Het onderzoek naar de medicamenteuze behandeling van veel voorkomende symptomen bij multiple sclerose, zoals zwakte, vermoeidheid, spasticiteit, tremor en ataxie, pijn, paroxysmale spasmen, blaasstoornissen en cognitieve stoornissen, is beperkt van omvang en kenmerkt zich vooral door geringe patiëntenaantallen, niet-gevalideerde uitkomstmaten en publicatiebias (Gebu 2008; 42: 63-66).

 


Terug naar boven

In dit tweede deel van twee artikelen over de behandeling van multiple sclerose zal aandacht worden besteed aan de medicamenteuze behandeling van veel voorkomende symptomen bij deze aandoening. In het eerste deel is aandacht besteed aan de behandeling van exacerbaties en het ziektebeloop. Achtereenvolgens wordt nu aandacht besteed aan de behandeling van zwakte, vermoeidheid, spasticiteit, tremor en ataxie, pijn, paroxysmale spasmen, blaasstoornissen en cognitieve stoornissen. Ten slotte volgt een plaatsbepaling.

 



Terug naar boven

Algemeen. Vermoeidheid is bij meer dan 75% van de patiënten met multiple sclerose de meest voorkomende en ook meest hinderlijke klacht. Vermoeidheid is klinisch moeilijk vast te stellen en er is geen algemeen aanvaard en gevalideerd meetinstrument voor het vaststellen van de mate van vermoeidheid.
Behandeling. Werkzaamheid en bijwerkingen. Indien geen andere verklaring voor de klacht kan worden gevonden, wordt in de praktijk wel symptomatische medicamenteuze therapie met amantadine en het centraal werkende sympathicomimeticum modafinil toegepast. 
In een systematisch literatuuroverzicht dat in 2007 verscheen in de Cochrane-bibliotheek is de werkzaamheid en veiligheid van amantadine onderzocht bij de behandeling van vermoeidheid bij patiënten met multiple sclerose.3 Er werden vijf gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken met in totaal 272 patiënten ingesloten in de meta-analyse. De auteurs stellen vast dat de kwaliteit van de onderzoeken slecht is en dat de resultaten van alle onderzoeken door bias zijn beïnvloed.
In alle onderzoeken worden kleine maar inconsistente verbeteringen van vermoeidheid gerapporteerd, maar de klinische relevantie en de invloed op het functioneren en kwaliteit van leven van de patiënten is niet duidelijk. Het percentage patiënten dat bijwerkingen ondervond van amantadine liep uiteen van 10 tot 57%. De bijwerkingen waren in het algemeen licht van aard en betroffen onder meer hallucinaties, misselijkheid, duizeligheid, hyperactiviteit, angst en slaapstoornissen. De auteurs concluderen dat de werkzaamheid van amantadine bij het verminderen van vermoeidheid bij patiënten met multiple sclerose slecht is gedocumenteerd. Dat geldt ook voor de bijwerkingen. Er dient goed opgezet en uitgevoerd gerandomiseerd onderzoek te worden verricht, waarbij er gestreefd dient te worden naar betrouwbare uitkomstmaten die bovendien gevoelig zijn voor behandeling.3 
In een gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek bij 115 patiënten met multiple sclerose werd na een behandeling van vijf weken geen werkzaamheid van modafinil gevonden.4 Van modafinil is recent de productinformatie aangepast vanwege nieuwe informatie over de bijwerkingen.5 Er zijn meldingen geweest over ernstige huiduitslag, waaronder het syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse en geneesmiddelenhuiduitslag met eosinofilie en systemische symptomen, leidend tot ziekenhuisopname. De patiënt dient de behandeling te staken bij de eerste tekenen van huiduitslag en contact op te nemen met de arts. Ook zijn psychische bijwerkingen gerapporteerd, zoals psychose, manie, waanideeën, hallucinaties, suïcidale gedachten en agressie.

 


Terug naar boven

Algemeen. Spasticiteit wordt veroorzaakt door degeneratie van motorische neuronen in het centrale zenuwstelsel. Het veroorzaakt stijfheid, krampen, spasmen en clonus. De gevolgen voor de patiënt zijn pijn, verminderde mobiliteit en (zelf)verzorgingsproblemen. Bij multiple sclerose komen spasmen vooral 's nachts en vlak voor het slapen voor.
Behandeling. Werkzaamheid en bijwerkingen. Indien wordt besloten de patiënt met medicatie te behandelen wordt in de praktijk meestal gestart met baclofen of tizanidine. 's Avonds wordt ook wel clonazepam of diazepam gegeven. Dantroleen heeft als bijwerking vaak toename van zwakte. Er is slechts weinig onderzoek beschikbaar waarin de werkzaamheid van deze middelen is onderzocht. 
Bij zeer locale spasmen worden in de praktijk botulinetoxine-injecties toegepast. Het blijkt dat de werking van de injecties maximaal zes weken aanhoudt. Bij refractaire spasticiteit van de benen wordt soms baclofen intrathecaal toegediend, hoewel in de praktijk pompproblemen vaak hinderlijk zijn. Er is hierover echter geen gerandomiseerd onderzoek beschikbaar.
Een gerandomiseerd dubbelblind en gekruist onderzoek bij 16 patiënten met progressieve multiple sclerose waarin de werkzaamheid van delta-9-tetrahydrocannabinol en een extract van de Cannabis sativaplant werd onderzocht, toonde geen verschil met placebo wat betreft het verminderen van de spasticiteit (Gebu 2004; 38: 17-24).6 
In een systematisch literatuuroverzicht dat in 2003 verscheen in de Cochrane-bibliotheek is de werkzaamheid en veiligheid van spasmolytica onderzocht bij de behandeling van spasticiteit bij patiënten met multiple sclerose.7 De onderzochte middelen waren baclofen, dantroleen, tizanidine, botulinetoxine, vigabatrine, prazepam, threonine en cannabinoïden. Er waren 26 placebogecontroleerde onderzoeken en 13 vergelijkende onderzoeken met andere middelen. In slechts 15 onderzoeken werd de Ashworth-schaal gehanteerd waarbij spasticiteit dubbelblind wordt vastgesteld. De Ashworth-schaal wordt veel gebruikt, maar er is twijfel of de validiteit ervan voldoende is onderzocht. In drie van de 15 onderzoeken werd met deze schaal een significant verschil tussen spasmolytica en placebo gevonden. Het betrof baclofen (n=30), tizanidine (n=187) en botulinetoxine (n=5). In de overige onderzoeken werd voor het vaststellen van spasmen en andere symptomen gebruik gemaakt van niet-gevalideerde schalen. De resultaten van het bepalen van de functionele toestanden waren niet eensluidend. De auteurs concluderen dat de absolute werkzaamheid en vergelijking met andere spasmolytica evenals de veiligheid bij multiple sclerose slecht is onderzocht en derhalve kunnen er geen aanbevelingen voor de behandeling worden gedaan.7

 


Terug naar boven

Algemeen. Tremor en ataxie zijn voor de patiënt met multiple sclerose de meest hinderlijke symptomen. Vaak is er sprake van een actiecomponent, dat wil zeggen dat er verplaatsing van een lichaamsdeel plaatsvindt . Er is een scala aan behandelingen beschikbaar.
Behandeling. Werkzaamheid en bijwerkingen. In de praktijk worden bètablokkers, zoals propranolol, nogal eens toegepast en verder isoniazide, clonazepam en gabapentine, maar van geen van deze middelen is de werkzaamheid aangetoond. Bij onvoldoende resultaat kan een neurochirurgische ingreep worden overwogen (unilaterale thalamotomie of thalamusstimulatie). Deze ingrepen zouden echter bij patiënten met multiple sclerose minder helpen dan bij patiënten met de ziekte van Parkinson of met essentiële tremor.8
In een systematisch literatuuroverzicht dat in 2006 verscheen in de Cochrane-bibliotheek is de werkzaamheid van medicamenteuze en niet-medicamenteuze therapieën van ataxie bij patiënten met multiple sclerose onderzocht.9 Van de medicamenteuze onderzoeken werden alleen de dubbelblinde ingesloten en van de niet-medicamenteuze alleen die onderzoeken waarin de beoordelaar was geblindeerd. Er werden zes (n=74) placebogecontroleerde onderzoeken en vier (n=98) vergelijkende onderzoeken met onder meer neurochirurgie ingesloten. Onderzochte geneesmiddelen betroffen baclofen, cannabis en isoniazide. Er werden geen gestandaardiseerde uitkomstmaten gebruikt waardoor het niet mogelijk was een meta-analyse uit te voeren. De resultaten toonden dat farmacotherapie in het algemeen geen succes had en de gegevens over neurochirurgie en revalidatie onvoldoende waren om tot praktische adviezen te kunnen komen. De auteurs adviseren om eerst gestandaardiseerde en gevalideerde uitkomstmaten voor ataxie en tremor te ontwikkelen en deze daarna in grotere gerandomiseerde onderzoeken met adequate blindering toe te passen.9

 


Terug naar boven

Algemeen. Pijn komt bij meer dan 50% van de patiënten met multiple sclerose voor. Soms is er een duidelijke oorzaak aan te wijzen, zoals klachten van het bewegingsapparaat. Vaak echter is de oorzaak moeilijker te achterhalen en gaat het om een brandende, prikkelende pijn, een dysesthesie. Deze centrale neuropathische pijn wordt mogelijk veroorzaakt door demyelinisatie in sensibele banen in hersenen of ruggenmerg. Een bekender pijnsyndroom bij multiple sclerose is trigeminusneuralgie. Perifere neuropathische pijn is besproken in Gebu 2007; 41: 83-92.
Behandeling. Werkzaamheid en bijwerkingen. De hier beschreven onderzoeken gaan niet over patiënten met multiple sclerose maar over pijn in het algemeen. In een systematisch literatuuroverzicht dat in 2005 verscheen in de Cochrane-bibliotheek zijn de analgetische effectiviteit en bijwerkingen van het anti-epilepticum carbamazepine bij de behandeling van pijn onderzocht.10 In totaal werden 12 gerandomiseerde onderzoeken ingesloten met 404 patiënten.
Vier onderzoeken betroffen trigeminusneuralgie. Voor neuropathische pijn, ongeacht oorzaak of beloop, was carbamazepine op basis van vier onderzoeken met in totaal 169 patiënten niet effectief. Voor trigeminusneuralgie werd op basis van de resultaten van twee onderzoeken met 81 patiënten een 'Number Needed to Treat' (NNT) van 1,9 (1,4-2,8) gevonden. Het gebruik van carbamazepine was niet significant geassocieerd met ernstige bijwerkingen. Het 'Number Needed to Harm' (NNH) voor lichte bijwerkingen, zoals duizeligheid, obstipatie, misselijkheid, was 3,7 (2,4-76,8). De auteurs concluderen dat er bewijs is voor effectiviteit van carbamazepine bij trigeminusneuralgie, maar dat de onderzoeken klein zijn.10 
In een systematisch literatuuroverzicht dat in 2007 verscheen in de Cochrane-bibliotheek zijn de analgetische effectiviteit en bijwerkingen van het anti-epilepticum lamotrigine bij de behandeling van acute en chronische neuropathische pijn onderzocht.11 In totaal werden zeven gerandomiseerde onderzoeken ingesloten met 502 patiënten. Slechts in één onderzoek bij patiënten met een HIV-gerelateerde neuropathie werd een significant, maar waarschijnlijk klinisch niet-relevant, resultaat bereikt. In één gekruist onderzoek met 14 patiënten die al carbamazepine of fenytoïne gebruikten, bleek lamotrigine bij trigeminusneuralgie niet beter te werken dan placebo. Bijwerkingen werden niet consequent gerapporteerd in de onderzoeken, zodat de incidentie niet kon worden bepaald. Huiduitslag is een bekende bijwerking van lamotrigine en dit werd 35 maal gemeld (7%). De auteurs concluderen dat lamotrigine geen belangrijke plaats in de behandeling van neuropathische pijn heeft. De beschikbare evidentie duidt er op dat het niet waarschijnlijk is dat het middel een voordeel oplevert bij de behandeling.11

 


Terug naar boven

Algemeen. Paroxysmale (tonische) spasmen zijn een uniek, helaas vaak miskend symptoom met onbekende origine bij multiple sclerose. Er is sprake van zeer pijnlijke, enkele seconden durende, spasmen die beginnen in één ledemaat en zich zeer snel uitbreiden naar arm of been aan dezelfde lichaamszijde. Vaak zijn er vele aanvallen per dag. Oorzaak is mogelijk ephatische (buiten de axonen om) transmissie tussen sensibele banen en de tractus corticospinalis.12 Behandeling. Werkzaamheid en bijwerkingen. Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van geneesmiddelen is aangetoond. In de praktijk past men carbamazepine toe, waarmee zelfs in lage doseringen een goed effect kan worden bewerkstelligd.

 


Terug naar boven

Algemeen. Blaasstoornissen komen bij meer dan 80% van de patiënten ergens in het beloop van hun ziekte voor. De oorzaak is beschadiging van autonome zenuwbanen. Praktisch gezien kunnen de symptomen in twee categorieën worden ingedeeld: urgente en frequente mictie of urineretentie.13 Urineweginfecties kunnen bij deze problemen voorkomen. De eerste stap in het behandelen van lichte klachten is het advies op gezette tijden naar toilet te gaan. De NHG-Standaard 'Incontinentie voor urine' geeft adviezen over niet-medicamenteuze behandeling van deze klachten.14
Behandeling. Werkzaamheid en bijwerkingen. Voor de medicamenteuze behandeling van urge-incontinentieklachten komen volgens de NHG-Standaard in aanmerking anticholinergica, zoals darifenacine, oxybutynine, solifenacine en tolterodine.14 De effectiviteit hiervan is echter gering, terwijl bijwerkingen, zoals verminderd cognitief functioneren, regelmatig optreden. Anticholinergica komen alleen in aanmerking als toevoeging aan blaastraining indien hiermee onvoldoende resultaat wordt behaald. Er is geen specifiek onderzoek verricht met anticholinergica bij patiënten met multiple sclerose.

 


Terug naar boven

Cognitieve stoornissen kunnen bij multiple sclerose voorkomen. Andere factoren dan multiple sclerose die bijdragen aan deze stoornissen zijn bijvoorbeeld depressie, angststoornis, vermoeidheid en bijwerkingen van medicatie. Indien mogelijk moeten deze eerst worden behandeld. In de praktijk vindt ook wel verwijzing naar een psycholoog voor neuropsychologisch onderzoek plaats, waarbij de patiënt kan aanleren om compensatoire strategieën te gebruiken. De effectiviteit van een dergelijke therapie is echter niet bekend.
Behandeling. In het al besproken systematische literatuuroverzicht uit de Cochrane-bibliotheek naar de werkzaamheid en veiligheid van kaliumkanaalblokkers bij de behandeling van neurologische gebreken bij patiënten met multiple sclerose, zijn drie onderzoeken opgenomen naar de effecten van deze middelen op de cognitieve functie.2 Er kon geen verbetering in de resultaten van neuropsychologische testen worden vastgesteld.
In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 69 patiënten gaf donepezil na 24 weken een significante verbetering van het verbale geheugen in een gevalideerde geheugentest, maar niet van andere cognitieve stoornissen.15

 

Plaatsbepaling

Veel voorkomende symptomen bij multiple sclerose zijn zwakte, vermoeidheid, spasticiteit, tremor en ataxie, pijn, paroxysmale spasmen, blaasstoornissen en cognitieve stoornissen. De medicamenteuze behandeling hiervan verloopt in het algemeen moeizaam en er is weinig goed opgezet en uitgevoerd gerandomiseerd onderzoek. Het onderzoek dat is verricht kenmerkt zich door geringe aantallen patiënten, korte duur waarin de patiënten werden gevolgd, het gebruik van niet-gevalideerde uitkomstmaten en publicatiebias. Derhalve is het maken van een plaatsbepaling voor de medicamenteuze behandeling van symptomen bij multiple sclerose niet mogelijk. Dit is een teleurstellende conclusie die ook in Gebu 1996; 30: 1-6 in feite al werd getrokken.

Terug naar boven

Trefwoorden: multiple sclerose, behandeling van symptomen, zwakte, vermoeidheid, spasticiteit, tremor en ataxie, pijn, paroxysmale spasmen, blaasstoornissen en cognitieve stoornissen



1. Schapiro RT. Weakness. Managing the Symptoms of Multiple Sclerosis. Handbook of multiple sclerosis. New York: Taylor and Francis Group 2006; 273-274.
2. Solari A, Uitdehaag B, Giuliani G, Pucci E Taus C. Aminopyridines for symptomatic treatment in multiple sclerosis. Cochrane Database of systematic Reviews 2002, issue 4. Art. No.: CD001330. DOI: 10.10002/14651858.CD001330.
3. Pucci E, Branas P, D’Amico R, Giuliani G, Solari A, Taus C. Amantadine for fatigue in multiple sclerosis. Cochrane database of systematic Reviews 2007, Issue 1. Art. No.: CD002818. DOI: 10.1002/14651858.CD002818.pub2.
4. Stankoff B, Waubant E, Confavreux C, Edan G, Debouverie M, Rumbach L, et al. Modafinil for fatigue in MS: a randomized placebo-controlled double-blind study. Neurology 2005;64: 1139-1143.
5. Belangrijke veiligheidsinformatie voor Modiodal (modafinil). Brief van Cephalon 26 maart 2008.
6. Killestein J, Hoogervorst ELJ, Reif M, Kalkers NF, van Loenen AC, Staats PGM. Safety, tolerability and efficacy of orally administered cannabinoids in MS. Neurology 2002; 58: 1404-1407.
7. Shakespeare DT, Boggild M, Young C. Anti-spasticity agents for multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 4. Art. No.:CD001332. DOI: 10.1002/14651858.CD001332.
8. Noseworty J, Miller D, Compston A. Disturbances of brainstem function. The treatment of symptoms in multiple sclerosis and the role of rehabilitation. Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. Churchill Livingstone-Elsevier 2006, 718-721.
9. Mills RJ, Yap L, Young CA. Treatment for ataxia in multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1. Art. No.: CD005029.DOI: 10.1002/14651858.CD005029.pub2.
10. Wiffen PJ, McQuay HJ, Moore RA. Carbamazepine for acute and chronic pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. Art. No.:CD005451. DOI: 10.1002/14651858.CD005451.
11. Wiffen PJ, Rees J. Lamotrigine for acute and chronic pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2. Art. No.:CD006044. DOI: 10.1002/14651858.CD006044.pub2.
12. McDonald I, Compston A. Tonic spasms. The symptoms and signs of multiple sclerosis. Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. Churchill Livingstone-Elsevier 2006, 325-326.
13. Schwid SR. Bladder Dysfunction. Symptomatic Management of Multiple Sclerosis. Multiple Sclerosis. Continuum, lifelong learning in neurology van de American Academy of Neurology 2007; 13: 185-187.
14. Lagro-Janssen ALM, Breedveldt Boer HP, Dongen JJAM van, Lemain TJJ, Teunissen D, Pinxteren B van. Huisarts Wet 2006; 49: 501-510.
15. Krupp LB, Christodoulou C, Melville P, Scherl WF, MacAllister WS, Elkins LE. Donepezil improved memory in multiple sclerosis in a randomized clinical.
 

Auteurs

  • dr D. Bijl, drs J.P. Schipper