Multiple sclerose I. Behandeling van exacerbaties en ziektebeloop


onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

 

Ofschoon er veel onderzoek is verricht naar de medicamenteuze behandeling van multiple sclerose, is veel onderzoek als klinisch niet-relevant te beschouwen en is er vrijwel geen goed opgezet langetermijnonderzoek. Middelen die zijn onderzocht betreffen corticosteroïden, immunoglobulinen, interferonen, glatirameer, mitoxantron en natalizumab. Onduidelijk blijft of deze middelen de prognose wezenlijk beïnvloeden (Gebu 2008; 42: 51-58).

 

 

 


Terug naar boven

 

In 1996 is voor de laatste maal aandacht besteed aan de medicamenteuze behandeling van multiple sclerose (MS) (Gebu 1996; 30: 1-6). Gezien de vele recente ontwikkelingen bij deze aandoening is een revisie op zijn plaats. In dit eerste deel van twee artikelen over de behandeling van multiple sclerose zal eerst aandacht worden besteed aan typen, beloop, pathologie, oorzaak, diagnose en het klinische beeld van MS. Daarna komt de medicamenteuze behandeling van exacerbaties en het ziektebeloop aan bod. In een tweede deel komt de behandeling van symptomen aan de orde. Ten slotte wordt een plaatsbepaling gegeven.

 

 


Terug naar boven

 

Typen van multiple sclerose.  MS is een chronische aandoening die vooral bij jongvolwassenen voorkomt. De prevalentie in Nederland wordt geschat op ongeveer 1 op 1.000 personen (in totaal ca. 16.000 patiënten). MS wordt meestal onderverdeeld in drie typen, afhankelijk van het klinische beloop: Relapsing Remitting Multiple Sclerose (RRMS), Secundair Progressieve Multiple Sclerose (SPMS) en Primair Progressieve Multiple Sclerose (PPMS). RRMS is de meest voorkomende vorm (85%), waarbij na (vele) jaren bij een deel van de patiënten de secundair progressieve vorm ontstaat.1 PPMS ontstaat gemiddeld na het 40ste levensjaar. Onderzoekers vermoeden dat er al 8-14 jaar voor de eerste klinische manifestatie sprake is van subklinische activiteit van MS.2 Derhalve lijkt MS latent te beginnen bij jonge adolescenten. 
Beloop. Over het beloop en de prognose van MS worden discussies gevoerd. Alvorens patiënten langdurig met geneesmiddelen te behandelen, is het belangrijk te weten hoe het natuurlijke beloop van MS is. Recente publicaties tonen dat het beloop van MS milder kan zijn dan eerst werd gedacht.3 4 De levensverwachting is nauwelijks bekort, hetgeen betekent dat de ziekte soms langer dan 50 jaar duurt. Ongeveer 25% van patiënten met RRMS heeft een benigne beloop van hun ziekte.5 6 Bij een patiënt met een eerste manifestatie van RRMS is het voorspellen van het ziektebeloop een onzekere zaak. Sommigen zijn van mening dat een groot aantal laesies op een MRI-scan als een prognostische factor geldt.7 Het uiteindelijke beloop van MS is echter volgens velen goeddeels onafhankelijk van de hoeveelheid en intensiteit van de ontstekingsachtige activiteiten in het begin van de ziekte.8 Bij langdurig volgen van patiënten bleek de belangrijkste prognostische factor voor ziekteprogressie alleen een progressieve ziekte vanaf het begin te zijn.8 Na langdurig onderzoek van 1.844 patiënten werd geconcludeerd dat het aantal exacerbaties de ziekteprogressie niet significant beïnvloedt.9 Dit nuanceert het belang van bestrijding van het aantal exacerbaties als doel van de behandeling. Ook is de betekenis van (toenemende) afwijkingen op de MRI-scan van het centrale zenuwstelsel voor de prognose twijfelachtig.10 11
Pathologie. Door de toename van kennis op het gebied van de pathologie is er meer inzicht ontstaan in de ontwikkeling en het voortschrijden van MS. De laesies in het centrale zenuwstelsel bij MS zijn in pathologisch opzicht heterogeen. Het is niet duidelijk of dit komt omdat MS een heterogene ziekte is of dat deze heterogeniteit afhankelijk is van het stadium van de ziekte. Naast beschadigingen van myeline en oligodendrocyten zijn ook axonen beschadigd. Dit laatste correleert met de handicap. Remyelinisatie komt op vele plekken voor. De laesies zijn niet alleen in de witte stof aanwezig, maar zijn ook zeer talrijk in de cortex ofwel grijze stof. De weefselbeschadiging bij MS kan worden veroorzaakt door twee onafhankelijke reacties: een inflammatoire reactie die vooral in het begin van de aandoening voorkomt en een neurodegeneratieve reactie die vooral in de chronische fase optreedt. De nog onbegrepen samenhang tussen deze twee reacties wordt de inflammatoire-neurodegeneratieve paradox genoemd.
Oorzaak. De oorzaak van MS is niet bekend. De meest gangbare hypothese is dat de integriteit van de bloed-hersenbarrière wordt aangetast, bijvoorbeeld door een infectie, bij genetisch gepredisponeerde patiënten.12 Er ontstaat vervolgens een infiltraat met destructieve werking op myeline en secundair op axonen. Axonenverlies en atrofie treden al zeer vroeg in het beloop van MS op, maar zijn niet goed gecorreleerd met klinische exacerbaties en laesies op een MRI-scan.13 14
Diagnose. De diagnose MS kan nog steeds worden gesteld met de Schumacher-criteria uit 1965, namelijk twee geobjectiveerde aanvallen verspreid in tijd en plaats. Sinds 2005 gelden de gereviseerde McDonald-criteria en daarbij heeft de MRI-scan een prominente plaats gekregen waarbij een nieuwe afwijking op de MRI-scan een klinische aanval als criterium kan vervangen.15 Hierdoor kan de diagnose MS sneller met grote waarschijnlijkheid worden gesteld. Voor PPMS gelden weer andere criteria waarbij (retrospectief of prospectief) een jaar moet worden gewacht om MS met zekerheid vast te stellen.
Klinisch beeld. De symptomen en tekenen van MS zijn variabel en talrijk. De klinische verschijnselen hebben (mogelijk) verband met het ontstaan van nieuwe demyeliniserende laesies in het centrale zenuwstelsel of met voortschrijdende axonale beschadiging. Er is sprake van een klinisch-radiologische paradox: er is geen duidelijk verband tussen nieuwe klachten en anatomische afwijkingen op een MRI-scan van de hersenen, terwijl omgekeerd een MRI-scan van het centrale zenuwstelsel veel nieuwe actieve MS-haarden kan laten zien zonder dat dit tot klinische verschijnselen leidt. De meest bekende beginsymptomen van MS zijn in afnemende frequentie: zwakte in een of meerdere ledematen (35%), visusdaling als gevolg van neuritis optica (20%), paraesthesieën (20%), diplopie (10%), vertigo (5%) en mictiestoornissen (5%). In 5% van de gevallen is sprake van andere klachten.16 Ook balansstoornissen komen als beginsymptoom voor. De klachten komen niet alleen geïsoleerd maar ook in combinatie(s) voor en kenmerken exacerbaties.

 

 


Terug naar boven

 

Algemeen. In het navolgende komen de meest gangbare therapieën aan de orde, zoals die worden gegeven aan volwassen patiënten met MS in Nederland. Begonnen wordt met de behandeling van RRMS, daarna van SPMS en PPMS. Symptomatische therapie zal in een volgend nummer aan bod komen. In veel onderzoeken worden ook de effecten van behandeling op de afwijkingen op de MRI-scan als surrogaateindpunt gemeld. De nadruk in dit artikel zal echter liggen op de klinische eindpunten van de beschreven onderzoeken. Alleen de resultaten van gerandomiseerd dubbelblind onderzoek worden beschreven. Onderscheid zal worden gemaakt tussen de behandeling van een exacerbatie, die vroeger bekend stond als 'Schub', en van het ziektebeloop.
Naast medicamenteuze therapie is een belangrijke taak weggelegd voor de revalidatiearts en de MS-verpleegkundige/nurse practitioner. Zij richten zich vooral op de sociale aspecten van het leven met MS, op aanpassingen in het dagelijkse leven en op het verbeteren van de kwaliteit van leven. In dit artikel zal echter op deze beide aspecten niet verder worden ingegaan.
Uitkomstmaten in klinisch onderzoek. Een belangrijke uitkomstmaat, die zowel in klinisch onderzoek als in onderzoek naar het natuurlijke beloop wordt gebruikt, is de Expanded Disability Status Scale (EDSS). De schaal loopt van 0 tot 10, waarbij 0 duidt op een normaal neurologisch onderzoek, de score 2 op minimale beperkingen, 4-5 op ambulant zijn zonder hulpmiddel, 6 op de noodzaak van een hulpmiddel bij het lopen, 7 op rolstoelafhankelijkheid en 10 op overlijden ten gevolge van MS. Het is een ordinale, niet-lineaire schaal die deels is gebaseerd op neurologische symptomen (in de lagere gebieden van de schaal) en deels op beperkingen (in de hogere gebieden). In de onderzoeken worden verschillen =1 punt op deze schaal als klinisch relevant beschouwd, maar daarover bestaat geen overeenstemming. Gemiddelde waarden zijn vaak kleiner dan één punt en zijn moeilijk te interpreteren.
Problemen met de onderzoeken. Een groot probleem bij het op de juiste waarde en betrouwbaarheid schatten van de resultaten van de gerandomiseerde onderzoeken is dat er vrijwel zonder uitzondering sprake is van onderzoeken met een commercieel ingegeven ontwerp. De kwaliteit van het onderzoek laat duidelijk te wensen over. Er zijn weinig langetermijnonderzoeken, veel onderzoek is niet geblindeerd, veel onderzoek is observationeel met hoge uitval van patiënten, en er is sprake van een zeer geselecteerde patiëntenpopulatie die in de onderzoeken is ingesloten en die soms de meer ernstig zieke patiënten betreffen. Meerdere auteurs verzoeken derhalve om langdurige, objectieve en onafhankelijke onderzoeken te verrichten naar de waarde van de moderne immunomodulatoren met name wat betreft de uitkomsten op de lange termijn.17 18

 

Begrippenlijst.

 

Relatief risico (RR): het risico van een bepaalde gebeurtenis in de behandelde groep (Y) Ry gedeeld door het risico in de controlegroep (X) Rx.
Formule: RR = Ry/Rx.

Odds ratio (OR): associatiemaat die het relatieve risico benadert.

Absoluut risico (AR): het aantal keren dat een bepaalde gebeurtenis optreedt bij een bepaalde groep personen gedurende een bepaalde periode.

Absolute risicoreductie (ARR): het risico van een bepaalde gebeurtenis in de controlegroep (X) Rx minus het risico in de behandelde groep (Y) Ry.
Formule: ARR = Rx-Ry.

'Number Needed to Treat' (NNT): het aantal patiënten dat men gedurende een bepaalde periode moet behandelen om één bepaalde gebeurtenis te voorkomen, in vergelijking met de controlebehandeling.
Formule: NNT = 1/(Rx-Ry).

 

 


Terug naar boven

 

Behandeling van exacerbaties.
Exacerbaties van MS zijn in de literatuur niet eenduidig gedefinieerd. Over het algemeen wordt een exacerbatie bij MS bewezen geacht als er sprake is van neurologische verslechtering die langer dan een dag aanhoudt en als er geen andere verklaring is voor de symptomen, zoals koorts of infectie. Het doel van de behandeling is om de snelheid van herstel van de exacerbatie te bespoedigen en/of de ernst te verminderen.
Corticosteroïden. Werkzaamheid. In 1987 is in een gerandomiseerd onderzoek de werkzaamheid van methylprednisolon vergeleken met placebo bij 50 patiënten (waarvan 22 met RRMS). Na één maand bleek dat de EDSS-score van de met methylprednisolon behandelde patiënten significant lager was dan bij placebo.19 Langetermijneffecten werden echter niet aangetoond. Sindsdien is in veel ziekenhuizen de standaardbehandeling bij een exacerbatie methylprednisolon 5 dagen 500 mg of 3 dagen 1000 mg intraveneus.
In een systematisch literatuuroverzicht zijn vier placebogecontroleerde onderzoeken naar de werkzaamheid van methylprednisolon (n=140) en twee van adrenocorticotroophormoon (ACTH) (n=237) bij exacerbaties van MS opgenomen.20 Van vijf onderzoeken (2 van ACTH, 2 van methylprednisolon intraveneus en 1 oraal toegediend) konden de uitkomsten statistisch worden samengevat. Geconcludeerd werd dat beide middelen een beschermend effect (OR 0,37 [95%BI=0,24-0,57]) hebben ten aanzien van het verslechteren of stabiliseren van de aandoening binnen vijf weken nadat de behandeling was begonnen, vooral methylprednisolon intraveneus.20 De auteurs hebben geen aparte analyse gemaakt van de effecten van ACTH en methylprednisolon. Zij geven aan dat er onvoldoende gegevens zijn om het lange termijn en preventieve effect van de middelen te kunnen schatten.
Bijwerkingen. Bij gebruik van methylprednisolon traden vooral gastro-intestinale klachten en psychische aandoeningen op, terwijl bij gebruik van ACTH vooral gewichtstoename en oedeem optraden.
Immuunglobulinen. Werkzaamheid. In een systematisch literatuuroverzicht naar de werkzaamheid van immunoglobulinen intraveneus bij MS zijn twee placebogecontroleerde onderzoeken (n=168) opgenomen.21 Geconcludeerd wordt dat er aanwijzingen zijn dat behandeling resulteert in een toename van de tijd tot de eerstvolgende exacerbatie en uiteindelijk in een afname van de exacerbatiefrequentie. Er werden echter geen betrouwbare ziekteprogressiematen gebruikt in het onderzoek.18 Vier onderzoeken zijn nog niet afgerond en deze zouden de conclusie in aanzienlijke mate kunnen beïnvloeden.22-25 
Uit een direct vergelijkend onderzoek bij 40 patiënten van de combinatie van immuunglobulinen met methylprednisolon en van methylprednisolon alleen, is geen meerwaarde van de combinatie gebleken.26 Dat onderzoek werd na de eerste interimanalyse toen 19 patiënten waren ingesloten, gestaakt.
Bijwerkingen. Bijwerkingen komen weinig frequent voor en zijn van voorbijgaande aard. Incidenteel komt rugpijn, voorbijgaande hoofdpijn en misselijkheid voor.27

Behandeling van het ziektebeloop.
Momenteel zijn interferonen, glatirameer en natalizumab geregistreerd voor de behandeling van RRMS.28 Mitoxantron is niet geregistreerd voor de behandeling van MS, maar wordt in de praktijk wel 'off-label' toegepast. Voorts worden corticosteroïden toegepast. Een aantal van deze geneesmiddelen behoort tot zogenoemde unieke leveringen die alleen door apotheken worden geleverd die zijn aangezocht door de fabrikant om het geneesmiddel rechtstreeks naar de patiënt te distribueren. Soms wordt de eigen apotheek hiervan op de hoogte gesteld, soms niet. In de berichtgeving van de voorschrijver naar de huisarts wordt bovendien vaak niet duidelijk hoe de levering plaatsvindt. De medicatieveiligheid is daarom niet volledig gewaarborgd.
Corticosteroïden. Zeer recent verscheen een systematisch literatuuroverzicht in de Cochrane-bibliotheek waarin de werkzaamheid en veiligheid van de toediening van corticosteroïden gedurende zes maanden of langer, ongeacht het ziektebeloop, is onderzocht.29 Er werden drie onderzoeken, waarvan er één enkelblind was uitgevoerd, met in totaal 183 patiënten opgenomen in de meta-analyse. Geconcludeerd werd dat corticosteroïden de kans op verslechtering van MS niet verminderen. De onderzoeken waren methodologisch zwak met een hoog risico van bias en de onderzoekers geven aan dat een methodologisch goed opgezet gerandomiseerd onderzoek wenselijk is.29
Interferonen. Algemeen. Interferonen zijn cytokinen met antivirale, immunomodulaire en antiproliferatieve eigenschappen. Het zijn natuurlijk voorkomende eiwitten. Er is een interferon bèta-1b-preparaat beschikbaar en twee interferon bèta-1a-preparaten (om ze te onderscheiden worden de merknamen genoemd: Avonex® en Rebif®). Bij equivalente dosering is de biologische beschikbaarheid van interferon bèta-1a na intramusculaire of subcutane toediening gelijk.28
Werkingsmechanisme. Het werkingsmechanisme van bèta-interferonpreparaten bij MS is niet bekend. Interferon bèta-1b wordt elke twee dagen subcutaan toegediend. Van de twee interferon bèta-1a-preparaten wordt Avonex® eenmaal per week intramusculair toegediend en Rebif® driemaal per week subcutaan.
Werkzaamheid. In een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse uit 2003 zijn alle gepubliceerde gerandomiseerde en placebogecontroleerde onderzoeken naar de werkzaamheid van interferon bij patiënten met RRMS opgenomen.30 Er werden zeven onderzoeken opgenomen met in totaal 1.674 patiënten, maar uiteindelijk waren van 1.215 patiënten de volledige gegevens beschikbaar. Twee onderzoeken waren verricht met interferon alfa-2a, twee onderzoeken betroffen 'dose finding'-onderzoeken en in drie onderzoeken werden patiënten gedurende twee tot drie jaar gevolgd.
Geconcludeerd werd dat interferonen gedurende het eerste jaar het aantal exacerbaties iets verminderen (RR 0,73 [0,54-0,99]), maar dat de effecten na een jaar onzeker zijn met name vanwege het grote aantal patiënten dat deelname aan de onderzoeken staakte waardoor betrouwbare uitspraken niet goed mogelijk zijn.30 Na deze meta-analyse zijn diverse ingezonden brieven gepubliceerd waarin kritiek wordt geuit.31 In het bijzonder was er kritiek op het feit dat ook onderzoeken met interferon alfa-2a, dat weliswaar in de handel is maar niet is geregistreerd voor de behandeling van MS, waren ingesloten en het bekend werd verondersteld dat dit middel niet werkzaam is. De onderzoekers rekenden uit dat na uitsluiting van de twee kleine onderzoeken (117 patiënten) met interferon alfa-2a het exacerbatierisico 0,79 (0,58-1,07) was, dus niet meer significant.31 
De resultaten van de in de meta-analyse opgenomen drie grote onderzoeken32-34 met in totaal 1.233 patiënten waarin de werkzaamheid van interferon bèta-1a en bèta-1b is onderzocht bij patiënten met al enkele jaren bestaande RRMS én minimaal twee exacerbaties in de afgelopen twee jaar, tonen dat deze middelen een afname van 30% kunnen geven van de exacerbatiefrequentie, met hooguit een marginaal effect op functionele beperkingen. De klinische effecten treden op in de eerste drie jaar van interferongebruik. Nadien is de effectiviteit niet meer significant ten opzichte van placebo. Geschat wordt dat een individuele patiënt met RRMS zes jaar met interferonen moet worden behandeld om één exacerbatie te voorkomen, als men ervan uitgaat dat er gemiddeld één exacerbatie per twee jaar optreedt.35
Bijwerkingen. Deze komen frequent voor.28 Zeer vaak ontstaat een voorbijgaand griepachtig beeld met klachten van algemene malaise en reacties en ontstekingen op de injectieplaats, hoofdpijn en asymptomatische verhoging van de transaminasen. Klinische schildklierdysfunctie is beschreven, maar deze verbetert na het staken vaak spontaan.36
Contra-indicaties en interacties. Aanvang van de behandeling tijdens zwangerschap, overgevoeligheid voor een natuurlijk of recombinant interferon bèta of voor één van de hulpstoffen, ernstige depressie of suïcidale gedachten en gedecompenseerde leverziekte zijn absolute contra-indicaties. Voorzichtigheid is geboden bij epilepsie, ernstige nier- en leverfunctiestoornissen, anemie, trombocytopenie, beenmergdepressie en ernstige cardiale aandoeningen. Op theoretische gronden kunnen enzymen van het CYP450-complex worden geremd, maar er zijn geen klinisch relevante interacties bekend.27

 

 

Werkzaamheid: onderzoeken waarbij interferon vanaf de eerste manifestatie van mogelijke MS werd gegeven. Er zijn diverse onderzoeken verricht waarin werd onderzocht of direct starten met interferon na een eerste manifestatie van neurologische symptomen die sterk suggestief waren voor MS (ook bekend als klinisch geïsoleerd syndroom) beter was dan placebo ter voorkoming van een tweede exacerbatie of progressie na twee jaar (waarbij dan sprake is van de diagnose klinisch definitieve MS). Tot de insluitcriteria behoorden afwijkingen op een MRI-scan, maar de diagnose klinisch definitieve MS werd tijdens het onderzoek op klinische gronden gesteld en pas aan het einde van het onderzoek werd opnieuw een MRI-scan gemaakt.
In een onderzoek bereikten na twee jaar 28% van de 292 patiënten die interferon bèta-1b gebruikten tegenover 45% van de 176 patiënten die placebo kregen de diagnose klinisch definitieve MS, hetgeen statistisch significant was maar ook als klinisch relevant werd beschouwd.37 In het artikel wordt niet vermeld of vroeg starten met interferon bèta-1b in vergelijking met placebo functionele beperkingen voorkomt.37 In een gedeblindeerd vervolgonderzoek, waaraan 89% van de oorspronkelijk gerandomiseerde patiënten deelnam, vergeleek men de patiënten uit de placebogroep die na twee jaar ook interferon bèta-1b hadden gekregen met de vroege starters van het middel op het eindpunt klinisch definitieve MS.38 Patiënten en behandelaars bleven geblindeerd voor de toewijzing van de oorspronkelijke randomisatie. Het bleek dat er na een jaar nog een significant verschil was in het aantal exacerbaties tussen vroeg en laat starten met interferon bèta-1b: respectievelijk 99 patiënten (37%) en 85 patiënten (51%) had een tweede exacerbatie (ARR 14%). De meeste patiënten in beide groepen verslechterden niet. Bij vroege behandeling ontstond bij 16% van de patiënten een verslechtering van gemiddeld één punt op de lage EDSS-schaal, tegenover 24% bij laat starten, een significant verschil (ARR 8%). Men moet bij 12 patiënten gedurende drie jaar vroeg beginnen met behandelen om één patiënt één punt verslechtering in de onderste EDSS-regionen te besparen (NNT 12). De gemiddelde EDSS-score van patiënten was bij vroege behandeling na drie jaar afgenomen van 1,52 naar 1,41 en bij late behandeling toegenomen van 1,43 naar 1,58, hetgeen in beide gevallen niet tot klinisch relevante verschillen leidt. In een begeleidend commentaar worden vraagtekens gezet bij de claim dat in dit onderzoek voor het eerst is aangetoond dat vroeg behandelen tot minder handicap leidt.39 Een verandering van de EDSS-score <0,5 wordt bij een individuele patiënt niet als een gevalideerde uitkomst gezien. Ook wordt de statistische analysemethode bekritiseerd. De mediane EDSS-score was met 1,5 laag en betrof minder ernstige patiënten.
Ook Rebif® is gedurende twee jaar dubbelblind vergeleken met placebo bij 308 patiënten met een klinisch geïsoleerd syndroom.40 Het primaire eindpunt was het ontstaan van klinisch definitieve MS ofwel een tweede exacerbatie. 52 van de 154 (34%) patiënten uit de interferon bèta-1a-groep (22 mg) tegenover 69 van de 154 (45%) patiënten uit de placebogroep bereikten dit eindpunt, een significant verschil. Vermeld wordt dat in beide groepen de gemiddelde EDSS-score tijdens het onderzoek onveranderd bleef, maar dit was geen uitkomstmaat.
Voorts is de werkzaamheid van Avonex® in een onderzoek bij 383 patiënten (193 patiënten kregen interferon bèta-1a, 190 placebo) met een klinisch geïsoleerd syndroom vergeleken met placebo.41 Daaraan voorafgaand waren alle patiënten behandeld met corticosteroïden. Het onderzoek werd na een geplande interimanalyse na twee jaar voortijdig gestopt toen bleek dat interferon bèta-1a significant beter werkte dan placebo, waarmee aan de stopcriteria was voldaan. Ten tijde van het stoppen hadden 274 patiënten (71%) een jaar, 210 (55%) twee jaar en slechts 61 (16%) drie jaar deelgenomen. Het primaire eindpunt was het bereiken van de diagnose klinisch definitieve MS. Dit eindpunt kwam significant minder vaak voor in de interferongroep dan in de placebogroep (benaderd RR 0,56 [0,38-0,81]). Er zijn geen gegevens over functionele beperkingen (EDSS).41 In subgroepanalysen werd gevonden dat het effect van vroeg starten met interferon bèta-1a gering is, aangezien 50% van de gebruikers binnen 18 maanden een klinische of een MRI-exacerbatie krijgt.42 In een open vervolgonderzoek, waarbij nu iedereen interferon kreeg, was er geen verschil na vijf jaar in functionele beperking (EDSS).43
Samengevat leren deze drie onderzoeken, tezamen met de twee vervolgonderzoeken, dat vroeg starten met interferon in vergelijking met placebo een afname van de exacerbatiefrequentie van 30% geeft gedurende twee jaar. De exacerbatiefrequentie bij starten na twee jaar verschilt vrijwel niet meer met de vroeg gestarte patiënten gedurende de jaren dat beide groepen interferon ontvangen. Het is niet overtuigend aangetoond dat vroeg starten met interferon ten opzichte van later starten een significante invloed op uitstel of voorkoming van ziekteprogressie heeft. Voor de claim dat door 'laat' te starten een patiënt met RRMS wordt benadeeld, is weinig wetenschappelijk bewijs. 

 

 

Observationeel vervolgonderzoek. Aangezien de prognostische factoren bij MS onvoldoende bekend zijn, kunnen bekende en onbekende prognostische factoren alleen met behulp van randomisatie gelijk worden verdeeld over de behandelgroepen en zodoende bescherming bieden tegen bias. Observationeel onderzoek biedt geen bescherming tegen dergelijke bias.44 Van de hierboven beschreven onderzoeken32-34 werden de patiënten gedurende 8-16 jaar gevolgd.45-48 Van de oorspronkelijk gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken was toen niet veel meer over dan retrospectieve open en niet-gerandomiseerde 'exploratieve' onderzoeken. Vanwege patiëntenselectie, hoge uitvalspercentages en door het ontbreken van controlegroepen bij deze vier langetermijn vervolgonderzoeken is zoveel bias ontstaan dat een goed onderbouwde conclusie niet meer gegeven kan worden. Derhalve zijn er geen harde aanwijzingen of interferonen op de lange termijn werkzamer zijn dan placebo. In een redactioneel commentaar op één van de onderzoeken wordt gesteld dat een dergelijk onderzoek slechts de veiligheid van langdurig gebruik ondersteunt, maar niet het voordeel op de lange termijn.44
Ander observationeel onderzoek. Conclusies dat immunomodulatie na gemiddeld drie jaar gebruik op de lange termijn wel enig effect heeft op de ziekteprogressie, komen vooral uit observationele onderzoeken, waar sprake is van verstorende factoren.49-51 Desondanks zijn de effecten op termijn klein.
Vergelijkend onderzoek. Reccent verscheen een vergelijkend onderzoek naar de waarde van interferonen.52 Dit betrof een observationeel onderzoek met 4.754 patiënten gedurende twee jaar. De voornaamste conclusies waren dat de werkzaamheid en effectiviteit van alle interferonen ongeveer hetzelfde zijn wat betreft vermindering van exacerbaties en van functionele beperkingen. Een andere conclusie was dat overstappen op een ander interferonpreparaat geen toegevoegde waarde heeft. Andere auteurs zijn ook van mening dat niet overtuigend is aangetoond dat interferonen een verschillende effectiviteit hebben.53 54

 

 

Glatirameer. Algemeen. Glatirameer is een synthetisch co-polymeer van vier aminozuren.
Werkingsmechanisme. Het werkingsmechanisme van glatirameer bij MS is niet volledig opgehelderd. Na toediening worden specifieke T-suppressorcellen geïnduceerd en geactiveerd. Mogelijk dempen deze het auto-immuunproces tegen myeline. Glatirameer moet elke dag subcutaan worden toegediend.
Werkzaamheid. In een systematisch literatuuroverzicht dat verscheen in de Cochrane-bibliotheek zijn vier onderzoeken opgenomen waarin de werkzaamheid van glatirameer is vergeleken met placebo bij 646 patiënten met klinisch definitieve MS ongeacht het ziekteverloop.55 De patiënten werden 9-24 maanden gevolgd. Geconcludeerd wordt dat glatirameer niet alleen geen gunstig effect heeft op het voorkomen van ziekteprogressie, maar dat het zelfs geen substantiële afname geeft van exacerbaties.55 In een andere meta-analyse, die overigens mede is geschreven door de fabrikant, zijn drie onderzoeken opgenomen met in totaal 540 patiënten met RRMS.56 De auteurs trekken een positievere conclusie: 30% reductie van exacerbatiefrequentie en verminderde ziekteprogressie door gebruik van glatirameer, hetgeen beide significante uitkomsten zijn.56 In deze meta-analyse werd de literatuurzoekactie niet gespecificeerd. Verschillen in ingesloten patiëntengroepen kunnen de uitkomsten hebben beïnvloed.

 

In een open vervolgonderzoek57 van een gerandomiseerd onderzoek58 van zes jaar bleek dat relatief vroeg starten met glatirameer ten opzichte van laat starten geen significant verschil gaf in exacerbatiefrequentie na zes jaar.59 Ook was er geen verschil in het percentage patiënten met een stabiele of verbeterde toestand (EDSS) na zes jaar.59 In 2006 werden vervolgens de resultaten beschreven van deze patiënten die nu in totaal 10 jaar al dan niet continu glatirameer gebruikten in het open onderzoek.60 Slechts 40% van de patiënten bleken continue glatirameer te gebruiken waarmee geen betrouwbare conclusie kan worden getrokken.

 

 

Bijwerkingen. Reacties op de injectieplaats komen zeer vaak voor (>10% van de patiënten). Ook komt een postinjectiereactie vaak voor, die onmiddellijk optreedt met symptomen van vasodilatatie, pijn op de borst, dyspnoe, hartkloppingen en tachycardie.
Contra-indicaties en interacties. Overgevoeligheid voor het middel is een contra-indicatie. Voorzichtigheid is geboden bij cardiale stoornissen en bij nierfunctiestoornis.27 Er zijn geen klinisch relevante interacties bekend.
Mitoxantron. Algemeen. Mitoxantron is een synthetisch antracyclinederivaat dat wordt toegepast in de oncologie. De toepassing bij MS is off-label.
Werkingsmechanisme. Het middel bindt zich aan DNA en veroorzaakt dwarsverbindingen en breuken in DNA-strengen. Het verstoort ook RNA en is een remmer van topo-isomerase-2. De werking bij MS zou kunnen komen door sterke immunosuppressieve eigenschappen. Mitoxantron wordt eenmaal per drie maanden intraveneus toegediend.
Werkzaamheid. In een systematisch literatuuroverzicht dat verscheen in de Cochrane-bibliotheek zijn vier placebogecontroleerde onderzoeken naar de werkzaamheid van mitoxantron opgenomen met in totaal 270 patiënten.61 Geconcludeerd wordt dat mitoxantron matig effectief is bij het terugdringen van de ziekteprogressie (OR 0,30 [0,09-0,99]) en van de exacerbatiefrequentie (effectgrootte -0,85 [-0,23 - -1,47] na twee jaar) bij patiënten met MS bij een korte vervolgduur van twee jaar.61 Op deze korte termijn werden geen ernstige bijwerkingen gevonden. De meta-analyse wijst op heterogeniteit wat betreft doseringen en insluitcriteria. Vastgesteld wordt dat mitoxantron partieel werkzaam is, maar dat het middel vanwege het onzekere bijwerkingenprofiel alleen moet worden gebruikt bij patiënten met progressieve RRMS en secundair progressieve MS met verslechteringen. In Amerikaanse richtlijnen wordt geadviseerd dit onderzoek met mitoxantron te herhalen via een veel groter fase III-onderzoek.62
Opgemerkt moet worden dat de resultaten van het grootste onderzoek63 (194 patiënten) dat in de meta-analyse is opgenomen pas significant werden nadat de sponsor bij heranalyse van de gegevens nog drie niet geïdentificeerde patiënten had ontdekt. Uit het verslag van de sponsor aan de FDA kan worden opgemaakt dat na drie jaar (toen nog 70% van de patiënten over was) de resultaten niet statistisch significant waren op de voor patiënten belangrijkste uitkomstmaat: EDSS verbetering door mitoxantron.64
Bijwerkingen. Misselijkheid, braken, haaruitval, leukopenie en infecties komen frequent voor. Het grootste probleem is het ontwikkelen van cardiotoxiciteit door mitoxantron waardoor een cumulatieve dosering van meer dan 140 mg/m2 niet wordt aanbevolen.62 In de praktijk komt dit neer op twee tot drie jaar behandeling, hetgeen onvoldoende is om de ziekte te remmen, aangezien twee jaar na het stoppen van mitoxantron de ziekte weer progressie vertoont.65 Een andere mogelijke bijwerking van mitoxantron is acute leukemie, die bij 0,25-3% van de patiënten optreedt.61 Een soms persisterende amenorroe ontstaat bij 43% van de vrouwen.62
Contra-indicaties en interacties. Verminderde hartfunctie, bestaand of in de anamnese, en eerdere behandeling met een antracyclinederivaat tot de maximaal cumulatieve dosis vormen contra-indicaties. Voorzichtigheid is geboden bij leverfunctiestoornissen.27  

 

Vorming van Neutraliserende Antilichamen. In de literatuur wordt veel aandacht besteed aan het optreden van neutraliserende antilichamen (NAB’s) tegen immunomodulatoren bij een deel van de patiënten met MS. Hierdoor veranderen de farmacokinetische eigenschappen van het middel en wordt het geneesmiddel mogelijk biologisch inert. De klinische werkzaamheid zou dan verminderd moeten zijn, maar dat wordt niet in elk onderzoek gevonden.66 In het al besproken driejarig vervolgonderzoek (zie 2e alinea in kader pag. 54) is bijvoorbeeld gebleken dat het vormen van NAB’s tegen interferon geen effect had op exacerbatiefrequentie of ziekteprogressie.38 In een literatuuroverzicht wordt geconcludeerd dat er weliswaar een verband is tussen NAB’s en de frequentie van exacerbaties en MRI-afwijkingen, maar niet met de klinisch veel belangrijkere uiteindelijke toestand van de patiënt.67 Richtlijnen van de American Academy of Neurology beschouwen het bepalen van NAB’s als zinloos omdat er te veel onzekerheden zijn.68 Europese onderzoekers hebben echter een andere visie69 en adviseren wel om regelmatig NAB’s te bepalen.70

 

 

Natalizumab. Algemeen. Natalizumab is een recombinant monoklonaal antilichaam tegen alfa-4-integrine, dat voorkomt op leukocyten.
Werkingsmechanisme. Door remming van alfa-4-integrine wordt de migratie van leukocyten door de bloed-hersenbarrière naar ontstoken parenchymweefsel geremd en worden mogelijk ook ontstekingsreacties onderdrukt. Natalizumab wordt eenmaal per maand intraveneus gegeven.
Werkzaamheid. In 2006 zijn de resultaten gepubliceerd van twee grote onderzoeken waarin de werkzaamheid van natalizumab werd vergeleken met placebo.71 72
In het eerste onderzoek werden 942 patiënten met RRMS van 18-50 jaar onderzocht die tenminste één exacerbatie in het voorafgaande jaar hadden doorgemaakt.71 Na twee jaar had 28% van de patiënten die natalizumab hadden gebruikt een of meerdere exacerbaties, tegenover 54% van de patiënten die placebo kregen, een significant verschil. Het aantal MRI-afwijkingen in de hersenen daalde eveneens significant tijdens behandeling met natalizumab. Wat betreft functionele beperkingen na twee jaar hadden patiënten die natalizumab gebruikten significant minder progressie dan de patiënten die placebo gebruikten (17 vs. 29%).71 
In het tweede onderzoek werden 1.196 patiënten met RRMS ingesloten die een exacerbatie tijdens behandeling met interferon bèta-1a in het jaar voorafgaand aan het onderzoek hadden doorgemaakt.72 Natalizumab in combinatie met interferon bèta-1a werd gedurende twee jaar vergeleken met monotherapie van interferon bèta-1a. Na twee jaar had 39% van de patiënten in de combinatiegroep tegenover 63% van de interferongroep een of meerdere exacerbaties doorgemaakt, een significant verschil. Het percentage patiënten met een functionele beperking na twee jaar daalde significant door de combinatie in vergelijking met monotherapie van interferon bèta-1a (resp. 23% en 29%).
Bij vervolgonderzoek bleek dat twee patiënten die natalizumab én interferon bèta-1a kregen een potentieel dodelijke bijwerking van natalizumab hadden ontwikkeld, namelijk Progressieve Multifocale Leuko-encefalopathie (PML). Deze diagnose is daarna bij een derde patiënt gesteld die met natalizumab werd behandeld wegens de ziekte van Crohn. Natalizumab is vervolgens tijdelijk van de markt gehaald, maar later weer geïntroduceerd, hetgeen aanleiding gaf tot negatieve commentaren.73 74
Recent werd ontdekt dat patiënten die stoppen met natalizumab een toename krijgen van MS-activiteit op een MRI-scan van de hersenen (Gebu 2007; 41: 119).75 Geadviseerd wordt natalizumab alleen voor te schrijven aan patiënten met actieve MS die exacerbaties houden ondanks gebruik van interferon.76
Natalizumab is opgenomen op de lijst dure geneesmiddelen. De doelmatigheid van natalizumab moet door klinische onderzoeken zijn bevestigd bij beoordeling voor deze lijst na drie jaar.
Bijwerkingen. Infusiegerelateerde bijwerkingen komen frequent voor. Er is een verhoogde kans op opportunistische infecties en (mogelijk) op PML (Gebu 2007; 41: 122-123). Recent werden ook twee casus van melanoom beschreven.77
Contra-indicaties en interacties. Overgevoeligheid, PML, verhoogd risico van een opportunistische infectie, zoals bij immuungecompromitteerde patiënten en patiënten met bekende maligniteiten, vormen contra-indicaties. Het middel mag niet worden gecombineerd met bèta-interferonen of glatirameer. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over de veiligheid en effectiviteit van de combinatie met andere immunosuppressiva.27 De fabrikant ontraadt combinatie met andere immunosuppressiva, inclusief oncolytica, en interferon.27

 

 

Richtlijnen immunomodulatie.
De vraag is wanneer en bij welke patiënten met RRMS met immunomodulatoren zou kunnen worden gestart en gestopt. Recente Nederlandse richtlijnen zijn er niet en in de literatuur is er veel verschil van inzicht.78 79 Amerikaanse richtlijnen geven als type A aanbeveling (hoogste wetenschappelijke bewijs) dat interferon de exacerbatiefrequentie vermindert bij RRMS en bij het klinisch geïsoleerd syndroom.80 Bewijs voor vertraging van ziekteprogressie door interferonen wordt waarschijnlijk geacht (type B aanbeveling). Van glatirameer wordt geschreven: type A aanbeveling dat het de exacerbatiefrequentie vermindert, echter slechts type C aanbeveling (mogelijk enig effect) dat het werkt bij ziekteprogressie. Mitoxantron wordt mogelijk effectief geacht (type B aanbeveling) bij vermindering van de exacerbatiefrequentie, maar een type C aanbeveling wordt gegeven voor uitstel of voorkoming van ziekteprogressie.
Duidelijke richtlijnen voor het beëindigen van immunomodulatoren ontbreken. Progressie van de EDSS met een of meerdere punten gedurende de eerste twee jaar van interferonbehandeling wordt in de praktijk wel gehanteerd. Ook een recidief exacerbatie tijdens interferongebruik kan al een reden zijn om stoppen te overwegen. Uit de onderzoeken met natalizumab kwam namelijk naar voren dat patiënten met een exacerbatie tijdens gebruik van interferon slechtere uitkomsten hadden dan de placebogroep op de belangrijkste eindpunten.71-73  

 

 

 

 


Terug naar boven

 

Bij primair en secundair progressieve MS komen in het algemeen geen exacerbaties voor, maar is veelal sprake van een langzaam progressieve verslechtering van het klinische beeld.
In 1998 werd een onderzoek gepubliceerd bij 718 patiënten met SPMS waarin interferon bèta-1b werd vergeleken met placebo.81 Patiënten hadden gemiddeld 13 jaar MS en de uitgangswaarden van de EDSS waren respectievelijk 5,1 en 5,2. Het primaire eindpunt was progressie van de EDSS met minimaal één punt. Het onderzoek zou tenminste drie jaar moeten duren maar werd voortijdig na een vervolgperiode van 2,5 jaar gestopt. Bij analyse van het primaire eindpunt had 50% van de 358 patiënten die placebo gebruikten toename van de EDSS tegenover 39% van de 360 patiënten die interferon bèta-1b gebruikten, een significant verschil. De gemiddelde EDSS na afloop was bij de placebogroep 5,84 en van de interferongroep 5,59, een niet significant verschil. Opgemerkt werd dat het gunstige effect zowel optrad bij patiënten met als zonder nog aanwezige exacerbaties. Dit gunstige, positieve verslag werd helaas tenietgedaan door de publicatie van een groot Amerikaans onderzoek bij dezelfde doelgroep.82 618 patiënten werden daarin gedurende drie jaar vervolgd. De gemiddelde duur van de ziekte was ongeveer 13,5 jaar met een uitgangswaarde van de EDSS van 5,4. Het primaire eindpunt was de tijd tot bevestigde ziekteprogressie met tenminste één EDSS-punt. Er werd geen significant verschil gevonden tussen interferon bèta-1a (Rebif®) en placebo op dit primaire eindpunt. Het aantal exacerbaties boven op de progressie verminderde wel significant door de actieve behandeling, ofschoon het effect gering was. De mening van de meeste commentatoren is, ook na het bekend worden van resultaten van andere SPMS-onderzoeken, dat er geen indicatie is voor immunomodulatoren bij SPMS. Dit dient alleen te worden overwogen als er veel bijkomende exacerbaties zijn.80 83 Wetenschappelijk bewijs voor effectieve therapie bij primair progressieve MS is helaas afwezig.

 

 

Plaatsbepaling

 

In Gebu 1996; 30: 1-6 werd gesteld dat er wat betreft de behandeling van multiple sclerose enige reden tot optimisme was met de tot dan toe bekende middelen, maar dat voorzichtigheid was geboden. Twaalf jaar later kan worden vastgesteld dat de behandeling van MS nog teleurstellend is. Teleurstellend ook omdat begin jaren negentig van de vorige eeuw er een evidente verwachting bestond dat immunomodulatoren op termijn de ziekte zouden afremmen hetgeen ook een beslissende factor was bij het goedkeuren van interferonen door de FDA.84 Deze verwachting is helaas niet waargemaakt. Surrogaatparameters, zoals MRI-afwijkingen dienen geen leidraad bij de behandeling te zijn. Zoals boven beschreven is aangetoond dat immunomodulatoren, gestart in het begin of verderop in het beloop van RRMS, een reductie van circa 30% van het aantal exacerbaties geeft gedurende twee tot drie jaar. De ernst van de exacerbatie is mogelijk wat minder groot door actieve behandeling dan bij placebo. Dit positieve resultaat moet worden afgewogen tegen de nadelen van deze therapie: bijwerkingen, ongemakken, somatisatie en hoge kosten. Het is onvoldoende aangetoond dat deze medicatie ook op de lange termijn effectief is. De vraag is dus wanneer en bij welke patiënten met RRMS met immunomodulatoren gestart en gestopt zou moeten worden. Om patiënten met een lichtverlopende MS (hoe moeilijk ook te voorspellen) de nadelen van MS-medicatie te besparen, lijkt het beter om een eerste manifestatie van RRMS niet met immunomodulatoren te behandelen. Ook omdat niet is aangetoond dat vroeg behandelen op termijn beter is dan laat behandelen. Indien een tweede exacerbatie zich aandient binnen twee jaar dient het nut van starten met de eerste keuzemiddelen interferon of glatirameer met de patiënt te worden besproken. Indien patiënten met RRMS ziekteactiviteit houden ondanks het gebruik van interferon of glatirameer, blijven als alternatieven mitoxantron of natalizumab over. Mitoxantron dient te worden gereserveerd voor patiënten die onder initiële therapie snel verslechteren. Het gebruik van dit middel gaat echter gepaard met potentieel ernstige bijwerkingen en het kan slechts kort worden toegediend. Ook houdt het effect van de behandeling kort aan. Over natalizumab is nog weinig te zeggen omdat de onderzoeken met dit middel slechts twee jaar duurden. Terughoudendheid bij het voorschrijven van dit middel is voorlopig aangewezen, vanwege de nog onduidelijke balans van werkzaamheid en veiligheid. Indien er ondanks behandeling verdere activiteit van MS is en de patiënt een grote behandelingswens heeft, wordt in de praktijk sporadisch teruggegrepen naar de oudere immunosuppressieve middelen, combinatietherapie of experimentele therapie, ondanks onzekere wetenschappelijke resultaten.
Totdat langdurige, objectieve en vooral onafhankelijk uitgevoerde onderzoeken naar de werkelijke waarde van de moderne immunomodulatoren op de lange termijn zijn uitgevoerd, zullen artsen met hun patiënten in alle bescheidenheid moeten spreken over de voor- maar ook de nadelen van medicamenteuze behandeling bij MS.

Terug naar boven

 

 
Trefwoorden: multiple sclerose, relapsing remitting, primair en secundair progressieve, corticosteroïden, immuunglobulinen, interferonen, glatirameer, mitoxantron, natalizumab


Stof- en merknamen®

 

adrenocorticotroophormoon
(ACTH)
merkloos
glatirameer Copaxone
immunoglobuline merkloos, Flebogamma, Gammagard, Ivegam, Octagam, Kiovig
interferon bèta-1a Avonex, Rebif
interferon bèta-1b Betaferon
methylprednisolon Depo-Medrol, Solu-Medrol
mitoxantron merkloos
natalizumab Tysabri

 

<hr />

1. McDonald I, Compston A. Multiple Sclerosis in childhood. The clinical features and diagnosis of multiple sclerosis. Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. Churchill Livingstone-Elsevier 2006, 343-346.
2. Pryse-Phillips W, Sloka S. Etiopathogenesis and Epidemiology: Clues to Etiology. Handbook of multiple sclerosis. Taylor and Francis 2006: 1-39.
3. Tremlett H, Paty D, Davonshire V. Disability progression in multiple sclerosis is slower than previously reported. Neurology 2006; 66:172-177.
4. Tremlett H, Paty D, Davonshire V. The natural history of primay progressive MS in British Columbia, Canada. Neurology 2005; 65: 1919-1923.
5. Pittock S J. Does benign multiple sclerosis today imply benign multiple sclerosis tomorrow? Implications for treatment [editorial]. Neurology 2007; 68: 480-481.
6. Sayao A-L, Davonshire V, Tremlett H. Longitudinal follow-up of “benign” multiple sclerosis at 20 years. Neurology 2007; 68: 496-500.
7. Miller D, Barkhof F, Montalban X, Thompson A, Filippi M. Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis, part I: natural history, pathogenesis, diagnosis, and prognosis. Lancet Neurol 2005; 4: 281-288.
8. Ebers GC. Natural history of multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 71 (suppl 1): ii16-ii19.
9. Confavreux C, Vukusic S, Moreau T, Adeleine P. Relapses and Progression of disability in Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2000; 343: 1430-1438.
10. Pittock SJ, Weinshenker BG, Noseworthy JH, Lucchinetti CF, Keegan M, Wingerchuk DM, et al. Not every Patient With Multiple Sclerosis Should Be Treated at Time of Diagnosis. Arch Neurol 2006; 63: 611-619.
11. Frohman EM, Havrdova E, Lublin F, Barkhof F, Achiron A, Sharief MK, et al. Most Patients With Multiple Sclerosis or a Clinically Isolated Demyelinating Syndrome Should Be treated at the Time of Diagnosis. Arch Neurol 2006; 63: 614-618.
12. Frohman EM, Racke MK, Raine CS. Multiple Sclerosis-The Plaque and Its Pathogenesis. N Engl J Med 2006; 354: 942-955.
13. Filippi M, Bozzali M, Rovaris M, Gonen O, Kesavadas C, Ghezzi A, et al. Evidence for widespread axonal damage at the earliest clinical stage of multiple sclerosis. Brain 2003; 126: 433-437.
14. Pascual AM, Martinez-Bisbal MC, Bosca I, Valero C, Coret F, Matinez-Granados B, et al. Axonal loss is progressive and partly dissociated from lesion load in early multiple sclerosis. Neurology 2007; 69: 63-67.
15. Polman CH, Reingold SC, Edan G, Filippi M, Hartung HP, Kappos, L et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis; 2005 revisions to the “McDonald Criteria.” Ann Neurol 2005; 58: 840-846.
16. McDonald I, Compston A. The symptoms and signs of multiple sclerosis. Mc Alpine's Multiple Sclerosis. Churchill Livingstone-Elsevier 2006, 291-300.
17. Vermeulen M. Gunstig effect van immuunmodulerende behandeling bij het terugdringen van functionele beperkingen nog niet aangetoond. Ned Tijdschr Geneesk 2007; 151: 850-851.
18. Ebers GC. Preventing multiple sclerosis? [commentary]. Lancet 2001; 357: 1547.
19. Milligan NM, Newcombe R, Compston DAS. A double blind controlled trial of high dose methylprednisolone in patients with multiple sclerosis. 1. Clinical effects. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987; 50: 511-516.
20. Filippini G, Brusaferri F, Sibley WA, Citterio A, Ciucci G, Midgard R, et al. Corticosteroids or ACTH for acute exacerbations in multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 4. Art. No.: CD001331. DOI: 10.1002/14651858.CD001331.
21. Gray OM, McDonnell GV, Forbes RB. Intravenous immunoglobulins for multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 3. Art. No.: CD002936. DOI: 10.1002/14651858.CD002936.
22. Achiron A, Barak Y, Faibel M, Kishner I, Chen M, Sarova-Pinhas I. Early treatment with intravenous immunoglobulin (ET-IVIG trial) following the first attack of multiple sclerosis: rationale and study design. Revue Neurologique 2000; 156 Suppl 3: S120.
23. Hommes OR, Maas-Enriquez M. ESIMS – An ongoing trial in secondary progressive multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 2000; 6 Suppl 2: S27-32.
24. Poehlau D, Amoiridis G, Postert T, Schrimigk S, Nastos I, Schoels L, et al. Intravenous Immunoglobulin (IVIG) for the treatment of progressive multiple sclerosis. J Neuroimmunology 1995; Suppl 1: 47.
25. Poehlau D and the IVIG study group. Treatment of chronic multiple sclerosis with intravenous immunoglobulins – interim results on drug safety of an ongoing study. Multiple Sclerosis 2000; 6 Suppl 2: S21-23.
26. Visser LH, Beekman R, Tijssen CC, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study of i.v. immune globulins in combination with i.v. methylprednisolone in the treatment of relapses in patients with MS. Multiple Sclerosis 2004; 10: 89-91.
27. Informatorium Medicamentorum. 's-Gravenhage: WINAp/KNMP, 2007.
28.College voor Zorgverzekeringen. Middelen bij multiple sclerose. Farmacotherapeutisch kompas. 2007; 158-163.
29. Ciccone A, Beretta S, Brusaferri F, Galea I, Protti A, Spreafico C. Corticosteroids for the long-term treatment in multiple sclerosis (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD006264. DOI: 10.1002/14651858.CD006264.pub2.
30. Filippini G, Munari L, Incorvaia B, Ebers GC, Polman CH, D’Amico R, et al. Interferons in relapsing remitting multiple sclerosis: a systematic review. Lancet 2003; 361: 545-552.
31. Interferons in relapsing remitting multiple sclerosis [Correspondence]. Lancet 2003; 361: 1821-1825.
32. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis: I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993; 43: 655-661.
33. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon b-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis). Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet 1998; 352: 1498-1504.
34. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, Herndon RM, Richert JR, Salazar AM, et al. Intramuscular Interferon Beta-1 a for Disease Progression in Relapsing Multiple Sclerosis. Ann Neurol 1996; 39: 285-294.
35. Confavreux C, Compston A. The natural history of multiple sclerosis. McAlpine's Multiple Sclerosis. Churchill Livingstone Elsevier 2006: 183-221.
36. Noseworthy J, Miller D, Compston A. The Beta interferons. Adverse effects. Disease-modifying treatments in multiple sclerosis. Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. Churchill Livingstone-Elsevier 2006, 776-779.
37. Kappos L, Polman CH, Freedman MS, Edan G, Hartung HP, Miller DH, et al. Treatment with interferon beta-1b delays conversion to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology 2006; 67: 1242-1249.
38. Kappos L, Freedman MS, Polman CH, Edan G, Hartung H-P, Miller DH, et al. Effect of early versus delayed interferon beta-1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3-year follow-up analysis of the BENFIT study. Lancet 2007; 370: 389-397.
39. Pittock S J. Interferon beta in multiple sclerosis: how much BENEFIT? Lancet 2007; 370: 363-364.
40. Comi G, Filippi M, Barkhof F, Durelli L, Edan G, Fernandez O, et al. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study. Lancet 2001; 357: 1576-1582.
41. Jacobs LD, Beck RW Simon HJ, et al and the CHAMPS Study Group. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. N Engl J Med 2000; 343: 898-904.
42. Beck RW, Chandler DL, Cole SR, Simon JH, Lawrence D, Jacobs R, et al. Interferon beta-1a for early multiple sclerosis: CHAMPS trial subgroup analyses. Ann Neurol 2002; 51: 481-490.
43. CHAMPIONS Study Group. IM interferon beta-1a delays definite multiple sclerosis 5 years after a first demyelinating event. Neurology 2006; 66: 678-684.
44. Noseworthy JH. How much can we learn from long-term extension trials in multiple sclerosis? [editorial]. Neurology 2006; 67: 930-931.
45. Ebers G, Traboulsee A, Li D, Langdon D, Goodin DS, Reder, A et al. Final results from the interferon beta-1b 16-year long-term follow-up study. 22nd Congress of the ECTRIMS (2006).
46. The PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon b-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group and the University of British Columbia MS/MRI Analysis group. PRISMS-4: Long-term efficacy of interferon beta-1a in relapsing MS. Neurology 2001; 56: 1628-1636.
47. Kappos L, Traboulsee A, Constantinescu C, Erlinna J.-P, Forrestal F, Jongen P, et al. Long-term subcutaneous interferon beta-1a in patients with relapsing-remitting MS. Neurology 2006; 67: 944-953.
48. Rudick RA, Cutter GR, Baier M, Weinstock-Guttman B, Mass MK, Fisher E, et al. Estimating long-term effects of disease-modifying drug therapy in multiple sclerosis patients. Multiple Sclerosis 2005; 11: 626-634.
49. Brown MG, Kirby S, Skedgel C, Fisk JD, Murray TJ, Bhan V, et al. How effective are disease-modifying drugs in delaying progression in relapsing-onset MS? Neurology 2007; 69: 1498-1507.
50. O’Rourke K, Walsh C, Hutchinson M. Outcome of beta-interferon treatment in relapsing-remitting multiple sclerosis: a Bayesian analysis. J Neurol 2007; 254: 1547-1554.
51. Trojano M, Pellegrini F, Fuiani A, Paolicelli D, Zipoli V, Zimatore GB, et al. New natural History of interferon-beta Treated Relapsing Multiple Sclerosis. Ann Neurol 2007; 61: 300-306.
52. Limmroth V, Malessa R, Zettl UK, Koehler J, Japp G, Haller P, et al. Quality Assessment in Multiple Sclerosis Therapy (QUASIMS). J Neur 2007; 254: 67-77.
53. Lublin F. When marketing and science intersect: Do patients with ms benefit? Neurology 2002; 59: 1480-1481.
54. Kieburtz K, McDermott M. Needed in MS: Evidence, not EVIDENCE. Neurology 2002; 59: 1482-1483.
55. Munari L, Lovati R, Boiko A. Therapy with glatiramer acetate for multiple sclerosis. (Review) Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 4. Art. No.: CD 004678. DOI: 10.1002/14651858. CD004678.
56. Boneschi FM, Rovaris M, Johnson KP, Miller A, Wolinsky JS, Ladkani D. Effects of glatiramer acetate on relapse rate and accumulated disability in multiple sclerosis: meta-analysis of three double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trials. Multiple Sclerosis 2003; 9: 349-355.
57. Johnson KP, Brooks BR, Ford CC, Goodman A, Guarnaccia J, Lisak RP, et al. Sustained clinical benefits of glatiramer acetate in relapsing multiple sclerosis patients observed for 6 years. Multiple Sclerosis 2000; 6: 255-266.
58. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, Ford CC, Goldstein J, Lisak RP, et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase 3 multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1995; 45: 1268-1276.
59. Johnson KP, Brooks BR, Ford CC, Goodman AD, Lisak RP, Myers LW, et al. Glatiramer acetate (Copaxone): comparison of continuous versus delayed therapy in a six- year organized multiple sclerosis trial. Multiple Sclerosis 2003; 9: 585-591.
60. Ford CC, Johnson KP, Lisak RP, Panitch HS, Shifroni G, Wolinsky JS and the Copaxone Study Group. A prospective open-label study of glatiramer acetate: over a decade of continuous use in multiple sclerosis patients. Multiple Sclerosis 2006; 12: 309-320.
61. Boneschi M, Rovaris M, Capra R, Comi G. Mitoxantrone for multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005, issue 4.Art. No.:CD002127. DOI: 10.1002/14651858. CD002127.pub2.
62. Goodin DS, Arnason BG, Coyle PK, Frohman EM, Paty DW. The use of mitoxantrone (Novantrone) for the treatment of multiple sclerosis. Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2003; 61: 1332-1338.
63. Hartung H-P, Gonsette R, Koenig N, Kwiecinski H, Guseo A, Morrissey SP, et al. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet 2002; 360: 2018-2025.
64. Op de FDA website: Immunex Corp. Briefing document on mitoxantrone (Novantrone) for treatment of multiple sclerosis: Te lezen www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/00/backgrd/3582b1k.pdf
65. Debouverie M, Taillandier L, Pittion-Vouyovitch S, Louis S, Vespignani H. Clinical follow-up of 304 patients with multiple sclerosis three years after mitoxantrone treatment. Multiple Sclerosis 2007; 13: 626-631.
66. Freedman MS, Pachner AR. Neutralizing antibodies to biological therapies. Editorial. Neurology 2007; 69: 1386-1388.
67. Noronha A. Neutralizing antibodies to interferon. Neurology (2007); 68 (24 suppl 4): s 16-22.
68. Goodin DS, Frohman EM, Hurwitz B, O’Connor PW, Oger JJ, Reder AT, et al. Neutralizing antibodies to interferon beta: Assessment of their clinical and radiographic impact: An evidence report: Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2007; 68: 977-984.
69. Sorensen PS, Bertolotto A. Neutralizing antibodies to interferon beta: Assessment of their clinical and radiographic impact: An evidence report: Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Correspondence. Neurology 2007; 69: 1552-1553.
70. Sørensen PS, Deisenhammer F, Duda P, Hohlfeld R, Myhr K-M, Palace J, et al. guidelines on use of anti-IFN-ß antibody measurements in multiple sclerosis: report of an EFNS Task Force on IFN-ß antibodies in multiple sclerosis. Eur J Neurology 2005; 12: 817-827.
71. Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Miller DH, et al. A randomized placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354: 899-910.
72. Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA, Confavreux C, Galetta SL, Radue EW, et al. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354: 911-923.
73. Schipper JP. Natalizumab bij multiple sclerose. Onduidelijke baten voor de patient. Ned Tijdschr Geneesk 2007; 151: 852-855.
74. Vermeulen M. Gunstig effect van immuunmodulerende behandeling bij het terugdringen van functionele beperkingen nog niet aangetoond. Ned Tijdschr Geneesk 2007; 151: 850-851.
75. Vellinga MM, Castelijns JA, Barkhof F, Uitdehaag BMJ, Polman CH. Postwithdrawal rebound increase in T2 lesional activity in natalizumab-treated ms patients. Neurology (2007) 13 september as doi: doi: 10.1212/01.wnl.0000265393.03231.e5
76. Rapport te downloaden van de website College voor zorgverzekeringen: http://www.cvz.nl/default.asp?verwijzing=/speciaal/cfh-rapporten/index.asp
77.Mullen JT, Vartanian TK, Atkins MB. Melanoma complicating treatment with natalizumab for multiple sclerosis. N Engl J Med 2008; 358: 647.
78. Pittock SJ, Weinshenker BG, Noseworthy JH, Lucchinetti CF, Keegan M, Wingerchuk DM, et al. Not every Patient With Multiple Sclerosis Should Be Treated at Time of Diagnosis. Arch Neurol 2006; 63: 611-619.
79. Frohman EM, Havrdova E, Lublin F, Barkhof F, Achiron A, Sharief MK, et al. Most Patients With Multiple Sclerosis or a Clinically Isolated Demyelinating Syndrome Should Be treated at the Time of Diagnosis. Arch Neurol 2006; 63: 614-618.
80. Goodin DS, Frohman EM, Garmany GP, Halper J, Likosky WH, Lublin DH, et al. Disease modifying therapies in multiple sclerosis: Subcommittee of the American Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines. Neurology 2002; 58: 167-178.
81. European Study Group on Interferon beta-1b in Secondary Progressive MS. Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. Lancet 1998; 352: 1491-1497.
82. Secondary Progressive Efficacy Clinical Trial of Recombinant Interferon-beta-1a in MS (SPECTRIMS) Study Group. Randomized controlled trial of interferon beta-1a in secondary progressive MS, clinical results. Neurology 2001; 56: 1469-1504.
83. Noseworthy J, Miller D, Compston A. Secondary progressive multiple sclerosis. Disease-modifying treatments in multiple sclerosis. Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. Churchill Livingstone-Elsevier. 2006, 765-769.
84. Ebers G. MRI: measure of efficacy. Brain 2000; 123: 2187-2188.

 

Auteurs

  • dr D. Bijl, drs J.P. Schipper