Ge-Bu Plaatsbepaling
- De snelle ontwikkeltijd en productie van mRNA-vaccins zijn een groot voordeel bij een uitbraak en pandemie.
- De twee eerste mRNA-vaccins zijn effectief in het verlagen van het aantal COVID-19-gevallen en de bijwerkingen zijn mild.
- Een nadeel is de zeer lage bewaartemperatuur van beide vaccins.
- Veel vragen zijn nog onbeantwoord, zoals de bijwerkingen op lange termijn, besmettelijkheid na toediening, duur van de bescherming, effectiviteit na eenmalige toediening, uitwisselbaarheid vaccins, de toepasbaarheid bij specifieke doelgroepen en werkzaamheid tegen mutaties van het SARS-CoV-2.
Noodzaak snelle ontwikkeling vaccin
Door vaccins worden bij ernstige infectieziekten miljoenen ziektegevallen voorkomen en jaarlijks veel levens gespaard. Conventionele vaccins bestaan uit dode of verzwakte pathogenen of gedeeltes van pathogenen (subunit-vaccins). In de klassieke techniek worden verzwakte virussen gekweekt in kippenembryo’s of, meer recent, in celculturen. Het ontwikkelingsproces kan 4 tot 6 maanden in beslag nemen voor bekende virussen en jaren voor onbekende virussen. Bij de uitbraak van een nieuw virus, gevolgd door een pandemie gaat bij conventionele vaccins de ontwikkeling en de opschaling van de productie te langzaam.
Met name bij een uitbraak en pandemie van een nieuw virus is het noodzakelijk snel een nieuw vaccin te ontwikkelen en te produceren. Daarom wordt er de laatste jaren gezocht naar snellere methoden gebaseerd op genetische technieken.1 De twee nieuwe mRNA-vaccins, recent geregistreerd door het EMA, zijn in dat opzicht een veelbelovende aanvulling. Een derde mRNA-vaccin is in ontwikkeling.2 Bij de ontwikkeling van dit soort vaccins worden genetische technieken ingezet, die gebruik maken van de informatie van het genoom van het virus. Hieruit wordt een blauwprint voor bepaalde antigene eiwitten geselecteerd. Deze blauwprint bestaat uit een stukje RNA. Dit stukje RNA kan tot mRNA worden gevormd. Na toediening zet het mRNA lichaamscellen aan tot productie van het antigene eiwit. (Zie voor een begrippenlijst de Achtergrondinformatie).
Hoe werken mRNA-vaccins?
Twee mRNA-vaccins geregistreerd
De COVID-19-pandemie heeft geleid tot de ontwikkeling van verschillende nieuwe vaccins. Als eerste zijn twee mRNA-vaccins geregistreerd. Beide vaccins zijn inmiddels door het EMA goedgekeurd en hebben een voorwaardelijke handelsvergunning verkregen.3 Tozinameran (international nonproprietary name) (Pfizer/BioNTech) is geregistreerd voor de indicatie actieve immunisatie bij personen van 16 jaar en ouder ter preventie van COVID-19 die wordt veroorzaakt door het SARS-CoV-2. Het Moderna-COVID-19-vaccin (Moderna) is geregistreerd voor dezelfde indicatie maar dan voor personen van 18 jaar en ouder.
Kenmerken beide mRNA-vaccins
Tozinameran (Comirnaty®, Pfizer/BioNTech)
Het tozinameran-vaccin is een steriel concentraat voor dispersie voor injectie. Een injectieflacon bevat, na vereiste verdunning met 1,8 ml 0,9% natriumchloride, 6 doses van 0,3 ml. Om zes doses uit een enkele injectieflacon te kunnen optrekken, moeten spuiten en/of naalden met een kleine dode ruimte worden gebruikt. De combinatie daarvan moet een dode ruimte hebben van ten hoogste 35 µl. Als standaardspuiten en -naalden worden gebruikt, is er mogelijk niet voldoende volume om een zesde dosis uit één enkele injectieflacon op te trekken.
1 dosis (0,3 ml) bevat 30 microgram COVID-19-mRNA-vaccin (ingebed in nanopartikels van lipiden), dat codeert voor het spike-eiwit van het SARS-CoV-2. Na verdunnen is het vaccin maximaal 6 uur houdbaar. Het vaccin is 6 maanden houdbaar bij -90 °C tot -60 °C. Buiten de vriezer is het ongeopende vaccin maximaal 5 dagen houdbaar bij 2 °C tot 8 °C, en maximaal 2 uur bij temperaturen tot 25 °C.4 Na verdunning wordt het vaccin intramusculair toegediend als een kuur van 2 doses (van elk 0,3 ml). Er wordt aanbevolen de tweede dosis 3 weken na de eerste dosis toe te dienen. Voor informatie over de hulpstoffen in het vaccin zie de Achtergrondinformatie (tabel1).
Moderna-COVID-19-vaccin (Moderna)
Het Moderna-COVID-19-vaccin is een witte tot gebroken witte suspensie voor intramusculaire injectie in injectieflacons van 5 ml. Iedere 0,5 ml (1 dosis) bevat 100 µg mRNA dat codeert voor het spike-eiwit van het SARS-CoV-2. Het vaccin moet worden bewaard tussen -15 tot -25 °C. Na ontdooien kan het vaccin tot 30 dagen tussen 2 en 8 °C worden bewaard en 12 uur tussen 8 en 25 °C. Voor gebruik moet het vaccin worden ontdooid. Dit duurt 2,5 uur tussen 2 en 8 °C of 1 uur tussen 15 en 25 °C.5 Het vaccin behoeft niet te worden verdund. Het vaccin wordt intramusculair toegediend als een kuur van 2 doses (van elk 0,5 ml). Er wordt aanbevolen de tweede dosis 28 dagen na de eerste dosis toe te dienen. Voor informatie over de hulpstoffen in het vaccin zie de Achtergrondinformatie (tabel1).
Tozinameran
Registratieonderzoek tozinameran
In een internationaal gerandomiseerd placebogecontroleerd registratieonderzoek uit 2020 werd het vaccin tozinameran vergeleken met placebo (fysiologisch zout).6 De onderzoekers die de gegevens verwerkten in dit onderzoek waren geblindeerd. Proefpersonen van 16 jaar of ouder kregen tweemaal, met een tussenpoos van 21 dagen, òf het vaccin, òf placebo, intramusculair toegediend. De primaire eindpunten waren effectiviteit (vóórkomen van met laboratorium PCR-onderzoek bevestigde besmetting met SARS-CoV-2) en veiligheid. Er waren acht gevallen van SARS-CoV-2-besmetting in de vaccingroep (n = 18.198) en 162 gevallen in de placebogroep (n = 18.325). De effectiviteit van het vaccin was 95,0% (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 90,3 tot 97,6%). De effectiviteit voor de subgroepen > 55 en > 65 jaar was respectievelijk 93,7% (95%BI 80,6 tot 98,8) en 94,7% (95%BI 66,7 tot 99,9). Zie voor de berekening van de effectiviteit van vaccins de Achtergrondinformatie.
Bijwerkingen tozinameran
De veiligheid van tozinameran werd geëvalueerd bij deelnemers van 16 jaar en ouder in twee klinische onderzoeken waarin 21.744 deelnemers werden opgenomen die ten minste één dosis tozinameran hebben gekregen. De meest frequent voorkomende bijwerkingen waren: pijn op de injectieplaats (> 80%), vermoeidheid (> 60%), hoofdpijn (> 50%), spierpijn en koude rillingen (> 30%), artralgie (> 20%), koorts en zwelling van de injectieplaats (> 10%). De bijwerkingen waren licht of matig intens en verdwenen binnen een paar dagen na vaccinatie.4 Door het aantal deelnemers in de studies, en de beperkte tijdspanne, is er noodzakelijkerwijs een praktische grens aan het signaleren van niet veel voorkomende bijwerkingen en bijwerkingen die pas op langere termijn optreden. De ervaring met eerdere vaccins leert dat er weinig aanwijzingen zijn dat bijwerkingen op lange termijn op zullen treden.7 Tozinameran is door de autoriteiten onderworpen aan zogenaamde ‘aanvullende monitoring’. Het idee is dat daardoor snel nieuwe veiligheidsinformatie kan worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt daarom uitdrukkelijk verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem van het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, via www.lareb.nl.
Moderna-COVID-19-vaccin
Registratieonderzoek Moderna-COVID-19 vaccin
In een Amerikaans gerandomiseerd placebogecontroleerd registratieonderzoek uit 2020 werd het Moderna-COVID-19-vaccin vergeleken met placebo.8 De deelnemers van 18 jaar en ouder kregen tweemaal òf het Moderna-vaccin òf placebo (fysiologisch zout) met een tussenpoos van een maand. De primaire eindpunten waren effectiviteit (vóórkomen van met laboratorium PCR-onderzoek bevestigde besmetting met SARS-CoV-2) en veiligheid. Er waren 11 gevallen van besmetting met SARS-CoV-2 in de vaccingroep (n = 14.134) en 185 gevallen in de placebogroep (n =14.073) volgens de per protocolanalyse. De effectiviteit van het vaccin was 94,1% (95%BI 89,3 tot 96,8%). De effectiviteit voor de subgroep > 65 jaar (3.583 vaccin en 3.552 placebo) was 86,4% (95%BI 61,4 tot 95,2). Zie voor de berekening van de effectiviteit van vaccins de Achtergrondinformatie.
Bijwerkingen Moderna-COVID-19-vaccin
De veiligheid van het Moderna-COVID-19-vaccin werd in een gerandomiseerd fase 3-onderzoek (NCT04470427) geëvalueerd bij 30.351 deelnemers van 18 jaar en ouder, van wie 15.185 tenminste één dosis van het vaccin hebben gekregen. Op het moment van vaccinatie was de gemiddelde leeftijd 52 jaar. 24,8% van de deelnemers was 65 jaar of ouder. De meest frequent voorkomende bijwerkingen bij deelnemers van 18 jaar en ouder waren pijn op de injectieplaats (92%), vermoeidheid (70%), hoofdpijn (64,7%), spierpijn (61,5%), artralgie (46,4%), koude rillingen (45,4%), misselijkheid en/of braken (23%), zwelling in de oksel (19,8%), koorts (15,5%), zwelling van de injectieplaats (10%) en roodheid injectieplaats (10%). De bijwerkingen waren licht of matig intens en verdwenen binnen een paar dagen na vaccinatie.5 Ook het Moderna-COVID-19-vaccin is door de autoriteiten onderworpen aan zogenaamde ‘aanvullende monitoring’. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt daarom uitdrukkelijk verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem van Lareb, via www.lareb.nl.
Openstaande vragen
Veel zaken zijn echter nog niet of niet volledig onderzocht. Er blijven daarom nog wel wat vragen openstaan, zoals:
- de besmettelijkheid van mensen die het vaccin hebben gekregen maar daarna in aanraking zijn geweest met het virus
- de duur van de bescherming na vaccinatie
- de risico's van specifieke doelgroepen die niet in de onderzoeken zijn geïncludeerd zoals zwangeren, kinderen of immuungecompromitteerden
- de onderlinge verwisselbaarheid met andere COVID-19-vaccins bij voltooiing van de vaccinatiekuur
- de effectiviteit van het vaccin na eenmalige toediening i.p.v. de volledige toediening van twee keer
- de mate waarin een tweede dosis kan worden uitgesteld
- de werkzaamheid tegen mutaties van het virus.
Achtergrondinformatie
Ontwikkeling mRNA-vaccins
Vaccins van nucleïnezuren (DNA en RNA) zijn al langer in beeld als alternatief voor conventionele vaccins. Het eerste rapport van succesvolle toepassing van een mRNA-vaccin in muizen werd al gepubliceerd in 1990.10 Belemmeringen waren aanvankelijk de instabiliteit, de immunogeniteit, de toediening van mRNA en de productie.11 De problemen met immunogeniteit en instabiliteit zijn overwonnen door onder andere het inbouwen van pseudouridine in het RNA en zuivering door middel van chromatografie.12,13 Recent onderzoek heeft geleid tot verschillende veelbelovende soorten dragers gebaseerd op lipiden waarmee het mRNA lang genoeg kan worden gestabiliseerd voor toediening.14 Met al deze technieken bleek het ook mogelijk een relatief eenvoudig en snel productieproces te ontwikkelen. Wanneer eenmaal de DNA- of RNA-sequentie van een nieuw virus bekend is, kan een mRNA-vaccin met daarin een RNA-blauwdruk voor de productie van antigene eiwitten, in zeer korte tijd worden gemaakt. Dit kan van belang zijn bij een pandemie, uitbraak en mogelijke mutaties van een virus.
Maat effectiviteit van vaccins
De effectiviteit van een vaccin wordt berekend op grond van de verminderde kans die gevaccineerden hebben op het krijgen van een infectie:
absoluut risico ongevaccineerden - absoluut risico gevaccineerden
______________________________________________________ x 100%
absoluut risico ongevaccineerden
Onderzoeksdetails
Polack et al 2020 (tozinameran)
Financiering: door BioNTech en Pfizer
Insluitingscriteria: leeftijd 16 jaar en ouder
Analyse van resultaten: vaccineffectiviteit werd berekend uit 100 (1-ratio van SARS-CoV-2-geïnfecteerden per 1.000 persoonsjaren uit de vaccingroep ten opzichte van de placebogroep). Het 95%BI en de waarschijnlijkheid van een effectiviteit groter dan 30% (eis registratieautoriteiten) werden berekend met een ‘bayesian beta-bimonial’ model. De analyse was ‘modified intention to treat’
Primaire uitkomstmaat: de effectiviteit van het COVID-19-vaccin ten aanzien van het voorkomen van een vastgestelde SARS-CoV-2-infectie tenminste 7 dagen na de tweede dosis. De mediane follow-up was 2 maanden. Deelnemers werden positief voor COVID-19 beschouwd met tenminste één symptoom en een positieve PCR-test
Onderzoeksduur: na randomisatie volgen twee intramusculaire toedieningen met een tussenpoos van 3 weken. De duur van de studie is 2 jaar
Randomisatie: via een interactief web-based systeem
Aantal deelnemers: 37.706 kregen vaccin of placebo. 18.860 kregen eerste dosis van het vaccin en 18.846 placebo. 18.556 kreeg ook de tweede dosis van het vaccin en 18.530 placebo. 18.198 deelnemers met vaccin en 18.325 met placebo werden geëvalueerd op effectiviteit. De redenen van uitval zijn aangegeven
Kenmerken deelnemers: mediane leeftijd 52,0 jaar, 42,2% ouder dan 55 jaar, 49,4% vrouw, 35,1% obees.
Trialregistratienummer: NCT04368728
Baden et al 2020 (Moderna-COVID-19-vaccin)
Financiering: door Moderna Tx
Insluitingscriteria: leeftijd 18 jaar en ouder
Analyse van resultaten: vaccineffectiviteit en 95%BI werd berekend volgens ‘Cox proportional hazards’ model. De analyse was per protocol
Primaire uitkomstmaat: de effectiviteit van het COVID-19-vaccin ten aanzien van het voorkomen van een vastgestelde SARS-CoV-2-infectie tenminste 14 dagen na de tweede dosis. De mediane follow-up na de tweede dosis was 9 weken
Onderzoeksduur: na randomisatie volgen twee intramusculaire toedieningen met een tussenpoos van een maand. De duur van de studie is 2 jaar
Randomisatie: met behulp van een ‘centralized interactive technology system’
Aantal deelnemers: 30.420 deelnemers zijn gerandomiseerd, 15.181 kregen eerste dosis van het vaccin en 15.170 placebo. 14.073 deelnemers met vaccin en 14.134 met placebo werden geëvalueerd op effectiviteit in de per protocolanalyse. De redenen voor uitval zijn vermeld.
Kenmerken deelnemers: mediane leeftijd 53,0 jaar, 25,3% ouder dan 65 jaar, 47,4% vrouw.
Trialregistratienummer: NCT04470427
Hulpstoffen vaccins
Tabel 1. Hulpstoffen in de mRNA-vaccins
| Naam vaccin | Naam hulpstof | Bijzonderheden |
|---|---|---|
| Tozinameran | ((4-hydroxybutyl)azaandiyl)bis(hexaan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoaat) (ALC-0315) | vet voor nanopartikels |
|
| 2-[(polyethyleenglycol)-2000]-N,N-ditetradecylacetamide (ALC-0159) | niet-ionogene oppervlakte actieve stof |
|
| 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-fosfocholine (DSPC) | fosfolipide voor bereiden nanopartikels |
|
| cholesterol |
|
|
| kaliumchloride, kaliumdiwaterstoffosfaat, natriumchloride, dinatriumfosfaatdihydraat, sucrose | zouten en suiker (als PH-buffer en om de injectie isotoon te maken) |
|
| water voor injectie |
|
| Moderna-COVID-19-vaccin | Lipid SM-102 | vet voor nanopartikels |
|
| cholesterol |
|
|
| 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DSPC) | fosfolipide voor bereiden nanopartikels |
|
| 1,2-Dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylene glycol-2000 (PEG2000 DMG) | gepegyleerd vet om nanopartikels te maken |
|
| tromethamol, tromethamolhydcrochloride, azijnzuur, natriumacetaattrihydraat, sucrose | zouten en suiker (als PH-buffer en om de injectie isotoon te maken) |
|
| water voor injectie |
|
Begrippenlijst biochemie en vaccins
Coronavirussen: een onderfamilie van virussen met positief enkelstrengs RNA als genetisch materiaal.
COVID-19: voluit coronavirus disease 2019, is een besmettelijke ziekte die wordt veroorzaakt door SARS-CoV-2, behorende tot de coronavirussen.
DNA: desoxyribonucleïnezuur, afgekort als DNA, is een biochemisch macromolecuul dat fungeert als belangrijkste drager van erfelijke informatie in alle bekende organismen, maar ook in virussen (met uitzondering van RNA-virussen). Een DNA-molecuul bestaat uit twee lange strengen van nucleotiden, die in de vorm van een dubbele helix met elkaar vervlochten zijn.
Epidemie: veel voorkomende ziekte, plaag.
Genoom: de complete genetische samenstelling van een organisme, cel of virus. Het genoom van SARS-CoV-2 heeft een lengte van 29.903 nucleotiden en bestaat uit verschillende genen die coderen voor de eiwitten waaruit het virus is opgebouwd.
Messenger-RNA (mRNA): een vorm van RNA die als 'boodschapper' (messenger) twee processen met elkaar verbindt: de transcriptie, waarbij een stuk DNA (een gen) overgeschreven wordt tot mRNA, en de translatie, waarbij het mRNA wordt vertaald naar een keten van aminozuren (een eiwit). Een RNA-molecuul is enkelstrengs.
Pandemie: een epidemie op wereldwijde schaal.
RNA: ribonucleïnezuur, vaak afgekort als RNA, is een biologisch macromolecuul dat essentieel is voor de regeling van cellulaire processen in alle bekende levensvormen. RNA lijkt qua chemische structuur sterk op DNA, en net als DNA is RNA opgebouwd uit een lange keten van nucleotiden. RNA en DNA behoren hierdoor beide tot de nucleïnezuren.
RNA-virus: een virus waarvan het erfelijk materiaal uit RNA bestaat, in tegenstelling tot een DNA-virus (waarvan het erfelijk materiaal uit DNA bestaat, net als het geval is bij de meeste organismen).
SARS-CoV-2: (afkorting van Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus-2) het coronavirus dat COVID-19 veroorzaakt. Dit virus bestaat uit het virusgenoom omgeven door een bolvormige virusenvelop, een voornamelijk uit lipiden bestaand membraan. In die virusenvelop bevinden zich verder het membraaneiwit, dat een sleutelrol speelt in de vorm van de virusenvelop, en kleine hoeveelheden van het envelopeiwit, dat betrokken is bij diverse processen in de vermeerderingscyclus van het virus. Op de membraan zitten knop- of spike-achtige uitsteeksels. Die spikes bestaan elk uit drie glycoproteïnen (eiwitten met een suikergroep eraan) die een sleutelrol spelen bij hechting aan receptoren op de celmembraan van dierlijke cellen. Deze hechting is nodig om de cel binnen te dringen, waarna het virus zich intracellulair kan vermenigvuldigen.
Spike-eiwit: het spike-eiwit stelt SARS-CoV-2 in staat om menselijke cellen binnen te dringen door hechting aan ACE 2. De ACE 2-receptoren zijn in studies aangewezen als plek waar het virus mensen binnentreedt.
Vaccin: een biologisch of genetisch gemanipuleerd antigeen, meestal bestaand uit eiwit of genetische fragmenten (DNA of mRNA), die programmeren tot productie van antigene eiwitten, met eventueel gebruik van virale vectoren uit gedode of verzwakte ziekteverwekkers (pathogenen). Wekt bij mensen (of dieren) een immuunrespons op zonder hen ziek te maken.
Literatuurreferenties
- Rauch S, Jasny E, Schmidt KE, Petsch B. New Vaccine Technologies to Combat Outbreak Situations. Front Immunol. 2018 Sep 19;9:1963. doi: 10.3389/fimmu.2018.01963.
- European Medicines Agency. EMA starts rolling review of CureVac’s COVID-19 vaccine (CVnCoV). Nieuwsbericht 12 februari 2021. Via: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-starts-rolling-review-curevacs-covid-19-vaccine-cvncov. Geraadpleegd op 14-02-2021
- Europese Commissie. Hoe worden vaccins ontwikkeld, goedgekeurd en op de markt gebracht? December 2020. Factsheet. Via: https://ec.europa.eu/info/live-work-travel-eu/coronavirus-response/safe-covid-19-vaccines-europeans/how-are-vaccines-developed-authorised-and-put-market_nl#voorwaardelijke-handelsvergunning. Geraadpleegd op 12-02-2021
- European Medicines Agency. Productinformatie Comirnaty®. Via: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/comirnaty-epar-product-information_en.pdf. Geraadpleegd op 11-02-2021
- European Medicines Agency. Productinfo COVID 19 vaccine Moderna suspension for injection. Via: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/covid-19-vaccine-moderna-epar-product-information_en.pdf. Geraadpleegd op 12-02-2021
- Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S, et al; C4591001 Clinical Trial Group. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 31;383(27):2603-2615. doi: 10.1056/NEJMoa2034577.
- Stolk LM. Bijwerkingen van vaccins signaleren. Gebu. 2021;55(1):5-7.
- Baden LR, El Sahly HM, Essink B, Kotloff K, Frey S, Novak R, et al; COVE Study Group. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med. 2021 Feb 4;384(5):403-416. doi: 10.1056/NEJMoa2035389. Epub 2020 Dec 30
- European Medicines Agency. COVID-19 vaccines: key facts. Via: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/treatments-vaccines/covid-19-vaccines-key-facts. Geraadpleegd op 13-02-2021
- Pardi N, Hogan MJ, Porter FW, Weissman D. mRNA vaccines - a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov. 2018 Apr;17(4):261-279. doi: 10.1038/nrd.2017.243.
- Pardi N, Hogan MJ, Weissman D. Recent advances in mRNA vaccine technology. Curr Opin Immunol. 2020 Aug;65:14-20. doi: 10.1016/j.coi.2020.01.008.
- Karikó K, Muramatsu H, Welsh FA, Ludwig J, Kato H, Akira S,et al. Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability. Mol Ther. 2008 Nov;16(11):1833-40. doi: 10.1038/mt.2008.200.
- Karikó K, Muramatsu H, Ludwig J, Weissman D. Generating the optimal mRNA for therapy: HPLC purification eliminates immune activation and improves translation of nucleoside-modified, protein-encoding mRNA. Nucleic Acids Res. 2011 Nov;39(21):e142. doi: 10.1093/nar/gkr695.
- Kowalski PS, Rudra A, Miao L, Anderson DG. Delivering the Messenger: Advances in Technologies for Therapeutic mRNA Delivery. Mol Ther. 2019 Apr 10;27(4):710-728. doi: 10.1016/j.ymthe.2019.02.012.
Is een link niet langer toegankelijk (inactief) en wilt u deze informatie, neem dan contact op via: info@ge-bu.nl
