Monoklonale antilichamen


Dit artikel is vertaald door mw R. Vasbinder uit Drug and Therapeutics Bulletin 2007; 45: 55-56 en is onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie bewerkt.

Monoklonale antilichamen zijn gemodificeerde eiwitten die zijn ontwikkeld om immunologische processen te beïnvloeden. Het aantal middelen en de indicatiegebieden nemen sterk toe. Thans worden ze toegepast bij de behandeling van diverse kankersoorten, reumatische aandoeningen, astma, psoriasis, inflammatoire darmziekten, maculadegeneratie, multiple sclerose en transplantatiereacties. De meeste middelen worden in de tweede lijn toegepast (Gebu 2008; 42: 13-16).

 


De laatste jaren is een groeiend aantal monoklonale antilichamen beschikbaar gekomen. Zo worden bijvoorbeeld recent de monoklonale antilichamen bevacizumab (weliswaar 'off-label') en ranibizumab toegepast bij de behandeling van neovasculaire leeftijdsgerelateerde maculadegeneratie.1 Andere voorbeelden zijn bevacizumab (Gebu 2005; 39: 88-89) en cetuximab voor colorectaal kanker,2 infliximab voor reumatoïde artritis (Gebu 2001; 35: 35 en Gebu 2005; 39: 71-72),3 omalizumab voor ernstig astma (Gebu 2007; 41: 9-10)4 en trastuzumab voor mammacarcinoom (Gebu 2001; 35: 11)5. Monoklonale antilichamen behoren tot de zogenoemde 'biologicals', een groep gemodificeerde eiwitten die zijn ontwikkeld om immunologische processen te beïnvloeden. Ze worden onder kunstmatige omstandigheden geproduceerd door bepaalde cellijnen. Tot de biologicals worden voorts gerekend cytokinen en fusie-eiwitten, zoals abatacept (Gebu 2008; 42: 6) en etanercept (Gebu 2006; 40: 95-103).
Het toenemend aantal monoklonale antilichamen en de uitbreiding van het toepassingsgebied vormen de aanleiding om aandacht te besteden aan de basisprincipes die ten grondslag liggen aan structuur, werkingsmechanisme, productie, nomenclatuur, geregistreerde indicaties en farmacologie, bijwerkingen en interacties van deze middelen.

 


Antilichamen zijn immunoglobulinen die worden geproduceerd door B-lymfocyten als reactie op een prikkeling door antigenen. De gevormde antilichamen reageren met het antigeen dat in eerste instantie de B-lymfocyt prikkelde. Antilichamen zijn opgebouwd uit vier aminozuurketens (twee lichte en twee zware ketens) en bestaan uit twee delen: een constant deel (Fc-domein) en een variabel, antigeenbindend deel (Fab-domein) (zie figuur onder de literatuurreferenties). Alle antilichamen in een bepaalde klasse (IgA, IgD, IgE, IgG en IgM) hebben in het constante deel een identieke aminozuurvolgorde en deze volgorde bepaalt de functie van het antilichaam, zoals de activatie van het complementsysteem of de interactie tussen specifieke effectorcellen. Circa 85% van de antilichamen bij de mens behoren tot de IgG-klasse.6 Alle thans geregistreerde therapeutische antilichamen behoren ook tot de IgG-klasse, behalve het antilichaamfragment abciximab.6 Het variabele deel van een antilichaam functioneert als het antigeenbindende deel. In het variabele deel van een antilichaam geven specifieke aminozuurvolgorden de antilichamen de mogelijkheid om een specifieke antigene determinant (epitoop) te herkennen. Eén antigeen kan een aantal verschillende epitopen hebben en kan daardoor de productie van veel verschillende antilichamen (polyklonale antilichamen) stimuleren, elk van een andere kloon van B-lymfocyten.

 


Monoklonale antilichamen worden geproduceerd door één kloon van B-lymfocyten, zodat elk antilichaammolecuul in alle opzichten identiek is en zij alle een interactie kunnen aangaan met hetzelfde epitoop. Specifieke monoklonale antilichamen kunnen worden gemaakt om samen met bepaalde antigenen een unieke immuunreactie op gang te brengen. Zo kunnen monoklonale antilichamen op verschillende wijzen ingrijpen in een ziekteproces. Het specifieke doelwit van bijvoorbeeld trastuzumab is het Humane Epidermale-groeifactorReceptor 2 (HER2), een eiwit dat bij 20-30% van de primaire mammacarcinomen overmatig is geactiveerd. Trastuzumab blokkeert de groeifactorreceptoren met als gevolg dat antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit wordt gemedieerd en de groei van tumorcellen wordt geremd. Hetzelfde geldt voor infliximab, dat wordt gebruikt bij de behandeling van bepaalde gewrichtsontstekingen, inflammatoire darmziekten en psoriasis (Gebu 2006; 40: 95-103), waarbij het doelwit de cytokine tumornecrosefactor a (TNF-a) is. Het precieze werkingsmechanisme van monoklonale antilichamen is echter vaak onbekend en niet specifieke effecten, zoals complementafhankelijke cytotoxiciteit en antilichaamafhankelijke cytotoxiciteit, zouden ook kunnen bijdragen aan het therapeutische effect.7 

 


De eerste monoklonale antilichamen werden gemaakt door het laten samensmelten van geïmmuniseerde muriene (van muizen afkomstig) B-lymfocyten met in principe onsterfelijk gemaakte myelomacellen (cellen afkomstig uit ruggen- of beenmerg). De muriene B-lymfocyten geven de mogelijkheid om specifieke IgG-antilichamen te synthetiseren en de myelomacellen de mogelijkheid voor onbeperkte groei.8 Hiermee konden gedurende een langere periode grote aantallen identieke monoklonale antilichamen worden geproduceerd. De resulterende monoklonale antilichamen waren echter geheel murien van samenstelling. In Nederland zijn slechts twee muriene monoklonale antilichamen beschikbaar, namelijk ibritumomab en sulesomab (in Nederland uitsluitend als technetium Tc99m sulesomab beschikbaar). Over het algemeen hebben muriene monoklonale antilichamen een aantal beperkingen wanneer ze worden gebruikt bij mensen: de effecten kunnen onbetrouwbaar zijn, de relatief korte uitscheidingshalveringstijd van sommige middelen, zoals abciximab, is nadelig en er kunnen zich antimuis-antilichamen ontwikkelen hetgeen het grootste nadeel is.7 9 Met moleculaire technieken is geprobeerd om deze problemen te verhelpen en dat heeft geresulteerd in het geheel of gedeeltelijk vervangen van delen van de monoklonale muis-antilichamen door van mensen afgeleide aminozuurketens, waardoor deze minder immunogeen zijn.
In chimerische monoklonale antilichamen is het variabele deel van het muriene antilichaam gecombineerd met het constante deel van een humaan antilichaam. De volgende in Nederland beschikbare monoklonale antilichamen zijn chimeer: basiliximabcetuximabinfliximab en rituximab. Abciximab wordt ook gerekend tot de chimerische monoklonale antilichamen, maar is in feite een niet compleet antilichaam.
In gehumaniseerde monoklonale antilichamen worden de aminozuurketens, die het complementbepalende deel vormen van het variabele muisdeel, opgenomen in het variabele deel van een humaan antilichaam. De volgende monoklonale antilichamen zijn gehumaniseerd: alemtuzumabbevacizumabdaclizumabefalizumabnatalizumabomalizumabpalivizumab
ranibizumab
en trastuzumab
Het is ingewikkelder om via genetische technieken een monoklonaal antilichaam te produceren dat bestaat uit een compleet humane genetische samenstelling, dan er een chimerische of gehumaniseerde versie van te maken. In Nederland is slechts één humaan antilichaam beschikbaar, namelijk adalimumab. Het andere humane antilichaam, panitumumab, is recent geregistreerd door de European Medicines Agency (EMEA).
Een monoklonaal antilichaam kan zodanig worden gewijzigd dat een fragment ontstaat waarin het constante deel ontbreekt. Zulke fragmenten hebben meestal een kortere uitscheidingshalveringstijd dan complete monoklonale antilichamen.7 Voorbeelden hiervan zijn abciximab en ranibizumab. Ook kan een monoklonaal antilichaam worden gecombineerd met een radioactief isotoop. Bijvoorbeeld het Fab-fragment van sulesomab wordt kort voordat het in de kliniek wordt toegepast, gelabeld met technetium-99m zodat het kan worden ingezet bij de diagnostiek van botinfecties.

Tabel 1. Stof-en merknamen®, geregistreerde indicaties en prijzen van monoklonale antilichamen.

stofnaam merknaam® geregistreerde indicatie prijs € 
abciximab ReoPro preventie ischemische cardiale complicaties tijdens percutane coronaire interventie en bij instabiele angina pectoris voor de kortetermijnreductie van het risico van hartinfarct 342 (per ampul; voor persoon van gem. 80 kg zijn 3 amp. nodig voor de ingreep)
adalimumab Humira behandeling van reumatoïde artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, ziekte van Crohn 1.085 (gem. per maand)
alemtuzumab MabCampath behandeling van chronische lymfocytaire leukemie 491 (per amp.; gem 36 amp. gedurende 12 wkn)
basiliximab Simulect preventie van acute orgaanrejectie bij de novo allogene niertransplantatie 1.201 (per amp.; gem. 2 amp. nodig)
bevacizumab Avastin behandeling gemetastaseerd colon- en rectumcarcinoom, gemetastaseerdborstkanker, gemetastaseerd longkanker, niercelkanker 20-25 (per maand)€€
cetuximab Erbitux behandeling gemetastaseerde colorectaal kanker met epidermale-groeifactorreceptor (EGFR)-expressie, lokaal gevorderd plaveiselcarcinoom van het hoofd-halsgebied 193 (per amp.; gem. 8 amp. per maand)
daclizumab Zenapax voorkoming van acute orgaanafstoting bij de novo allogene niertransplantatie 320 (per amp.; gem. max. 15 amp.)
eculizumab* Solirus behandeling paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie nog niet bekend
efalizumab Raptiva behandeling chronische plaque-psoriasis 253 (per amp.; gem. 4 amp. per maand)
ibritumomab tiutexan ** Zevalin behandeling CD20+ folliculair B-cel non-Hodgkin lymfoom 10.165 (per amp.)
infliximab Remicade reumatoïde artritis, ziekte van Crohn (volw. en kinderen), colitis ulcerosa, spondylitis ankylosans, artritis psoriatica, psoriasis 609 (eerste maal 4 amp., herhalen na 2, 6, 14 wkn)
muromonab CD3*** Orthoclone OKT3 behandeling steroïdresistente acute allograftafstoting na nier-, lever- en harttransplantatie 501 (per amp.; gem. 10-14 amp.)
natalizumab Tysabri behandeling zeer actieve relapsing-remitting multiple sclerose 1.537 (per amp.; elke 4 wkn. 1 ampul)
omalizumab Xolair aanvullende behandeling ernstig allergisch astma (>12 jaar) 1.215 (max. 2,5 amp. per 4 wkn.)
palivizumab Synagis preventie ernstige lagere luchtwegaandoeningen veroorzaakt door respiratoir syncytieel virus bij kinderen 558 (per flacon 50 mg; 15 mg/kg/maand november t/m april)
panutumumab Vectibix behandeling gemetastaseerd colorectaal carcinoom met EGFR-expressie nog niet bekend
ranibizumab Lucentis behandeling neovasculaire (natte) leeftijdsgebonden maculadegeneratie 1.056 (per flacon, 8 x per jaar)
rituximab Mabthera behandeling folliculair lymfoom, CD20+ diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkin lymfoom, behandeling ernstige actieve reumatoïde artritis 268 (per amp. 100 mg = 10 ml)
sulesomab**** LeukoScan uitsluitend voor diagnostisch gebruik om de locatie en omvang van botinfectie/-ontsteking te bepalen bij vermoedelijke oesteomyelitis onbekend
trastuzumab Herceptin behandeling gemetastaseerde borstkanker met tumoren die een overexpressie hebben van HER2 en voor de behandeling van HER2-positieve vroege borstkanker 627 (per amp. 150 mg)

weesgeneesmiddel; ** gelabeld met radioactief yttrium-90; *** registratie via College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, de overige middelen zijn via de EMEA geregistreerd; **** gelabeld met radioactief technetium-99m; € hier zijn globale schattingen weergegeven (op basis van het Farmacotherapeutisch Kompas 2008), aangezien vaak de duur en dosering individueel moet worden aangepast; €€ CFH-rapport ranibizumab (Lucentis®), via www.cvz.nl, CFH-rapporten.

  

 


De generieke naam van een geneesmiddel (de internationale non-proprietary name (INN)) is bedoeld om een geneesmiddel éénduidig te identificeren en verwarring met andere geneesmiddelennamen te voorkomen. De INN is een Latijnse naam en per land wordt veelal een kleine aanpassing gemaakt (Gebu 1996; 30: 39-44). Men spreekt dan van een stofnaam die in dit geval de Nederlandse versie van de INN is.Meestal bevat de stofnaam ook informatie om voorschrijvers te helpen in het herkennen van de specifieke farmacologische of therapeutische groep waartoe het geneesmiddel behoort.10 Dienovereenkomstig dragen alle monoklonale antilichamen met uitzondering van muromonab, hetzelfde achtervoegsel –mab (monoclonal antibodies) en zijn daardoor makkelijk herkenbaar (tabel 1). 

Tabel 2. Naamgeving van monoklonale antilichamen op basis van herkomst.

tussenvoegsel herkomst van het antilichaam voorbeelden
-o- muis ibritumomab, sulesomab
-xi- chimeer cetuximab, infliximab
-zu-  gehumaniseerd bevacizumab, trastuzumab
-u- humaan adalimumab

Vervolgens heeft elke stofnaam een tussenvoegsel dat de herkomst, van het monoklonale antilichaam beschrijft (tabel 2).11 Voorts bevat de naam andere tussenvoegsels om de ziekte of het therapeutische gebied te identificeren waarvoor het monoklonale antilichaam is ontwikkeld (tabel 3).

Tabel 3. Naamgeving van monoklonale antilichamen op basis van het therapeutische gebied.

tussenvoegsel* ziekte/therapeutisch gebied voorbeelden
-anib- angiogeneseremmer ranibizumab
-ci- cardiovasculair abciximab, bevacizumab
-le(s)- inflammatoire lesies sulesomab
-li- immunomodulator infliximab, omalizumab
-tu- tumor cetuximab, trastuzumab
-vi- viraal palivizumab

*Hier zijn alleen de tussenvoegsels weergegeven van de beschikbare monoklonale antilichamen. Er zijn andere tussenvoegsels (bv. ba -bacterieel, fung -fungus, mel -melanoom, os -bot), maar er zijn geen geregistreerde monoklonale antilichamen als voorbeelden bekend.11

Er bestaan echter inconsistenties met betrekking tot dit aspect van de naam. Een voorbeeld is bevacizumab. Gezien het tussenvoegsel -ci- werd waarschijnlijk van oorsprong verwacht dat het gebruikt zou worden voor een vasculaire ziekte, maar het wordt in combinatie met andere middelen nu toegepast bij de behandeling van patiënten met colorectaal kanker, mammacarcinoom, longkanker of niercelkanker. De toepassing van bevacizumab bij maculadegeneratie is off-label, maar dit vindt in de praktijk op uitgebreide schaal plaats. Bevacizumab, cetuximab en ranibizumab zijn alle ook angiogeneseremmers, maar hebben verschillende tussenvoegsels. 

 


Monoklonale antilichamen hebben over het algemeen een lange uitscheidingshalveringstijd. Dat gaat gepaard met een lange verblijfsduur in het lichaam, hetgeen nadelig is als er bijwerkingen optreden.6 Ook kunnen bijwerkingen optreden geruime tijd na het staken van deze middelen. 
De meeste monoklonale antilichamen worden parenteraal toegediend. Het merendeel daarvan wordt intraveneus toegediend, enkele subcutaan (adalimumab, efalizumab, alemtuzumab en omalizumab), één intramusculair (palivizumab) en één intravitreaal (ranibizumab).6 Bijwerkingen van intraveneus toegediende monoklonale antilichamen zijn vooral infusiegerelateerd, zoals algehele malaise, koorts en koude rillingen. Deze treden vooral bij de eerste toediening op, waarna ze vaak bij volgende toedieningen afnemen.6 Bij subcutane of intramusculaire toediening staan lokale reacties op de voorgrond, zoals roodheid en jeuk. Van de tumornecrosisfactor (TNF)-antagonisten infliximab en adalimumab zijn vooral infecties als bijwerking bekend en met name heractivatie van tuberculose (Gebu 2005; 39: 81-82 en Gebu 2006; 40: 100-101). Van trastuzumab is cardiotoxiciteit een belangrijke bijwerking. Vooralsnog zijn er geen interacties bekend van monoklonale antilichamen.

 


Monoklonale antilichamen behoren tot een sterk groeiende groep van geneesmiddelen met uitgebreide toepassingsmogelijkheden. De meeste middelen worden in de tweede lijn toegepast en zijn in vergelijking met andere beschikbare geneesmiddelen erg duur. 
Voor de praktijk is het begrip van de hoofdpunten van de behandelingen met deze middelen van belang. Dit begrip betreft ook de wijze waarop de generieke naam duidt op oorsprong van een monoklonaal antilichaam en vaak het, aanvankelijk verwachte, klinisch gebruik. In de toekomst zal in het Geneesmiddelenbulletin aandacht worden besteed aan de effectiviteit van behandeling met monoklonale antilichamen bij diverse aandoeningen. Als eerste zal binnenkort de behandeling van maculadegeneratie aan de orde komen.

Trefwoorden: monoklonale antilichamen, structuur, werkingsmechanisme, productie, nomenclatuur, farmacologie, bijwerkingen, interacties

Stof- en merknamen: deze zijn opgenomen in tabel 1.



1. Monoclonal antibodies for macular degeneration. DTB 2007; 45: 49-52.
2. Bevacizumab and cetuximab for colorectal cancer. DTB 2006; 44: 37-40.
3. Etanercept and infliximab for rheumatoid arthritis. DTB 2001; 39: 49-52. 
4. Omalizumab for severe asthma? DTB 2006; 44: 86-88. 
5. What’s so special about trastuzumab? DTB 2002; 40: 65-70. 
6. Keizer RJ, Huitema ADR, Damen CWN, Schellens JHM, Beijnen JH. Farmacokinetiek van monoklonale antilichamen. Ned Tijdschr Geneeskd 2007; 151: 683-688.
7. Dubel S (Ed.) Handbook of therapeutic antibodies. Volume 1: technologies. First edition. Germany: Wiley-Vch., 2007.
8. Köhler G, et al. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predifined specificity. Nature 1975; 256: 495-497.
9. Glennie MJ, et al. Clinical trials of antibody therapy. Immunology Today 2000; 21: 403-410.
10. World Health Organisation, 1997. Guidelines on the use of international non-proprietary names (INNs) for pharmaceutical substances [online]. Available: http://whqlibdoc.who.int/hq/1997/WHO_PHARM_S_NOM_1570.pdf [Accessed 14 june 2007].
11. World Health Organisation, 2006. The use of stems in the selection of International Nonproprietary Names (INN) for pharmaceutical substances [online]. Available: http://www.who.int/medicines/services/inn/RevisedFinalStemBook2006.pdf [Accessed 14 june 2007].    


FIGUUR. H = ZWARE EIWITKETEN; L = LICHTE EIWITKETEN; C = CONSTANT DOMEIN; V = VARIABEL DOMEIN (MET TOESTEMMING OVERGENOMEN UIT: KEIZER RJ, HUITEMA ADR, DAMEN CWN, SCHELLENS JHM, BEIJNEN JH. FARMACOKINETIEK VAN MONOKLONALE ANTILICHAMEN. NED TIJDSCHR GENEESKD 2007; 151: 683-688).6 (PDF DOCUMENT - 55 kb)