Mogelijke gevolgen van off-labelgeneesmiddelengebruik

Achtergrond. Bij de registratie van een geneesmiddel heeft een afweging plaatsgevonden van de balans tussen het therapeutisch effect en de bijwerkingen voor een bepaalde patiëntenpopulatie bij de desbetreffende indicatie (Gebu 2000; 34: 139-147). 'Unlabeled'- of off-labelgebruik is het gebruik van een geneesmiddel buiten deze geregistreerde indicatie of patiëntenpopulatie. Ook het voorschrijven van een andere dosis, frequentie of duur van de behandeling wordt off label genoemd. In deze gevallen heeft er door de registratieautoriteit geen afweging plaatsgevonden van de balans van werkzaamheid en bijwerkingen. Wanneer al dan niet ernstige bijwerkingen voorkomen als een geneesmiddel off label wordt voorgeschreven, ligt de verantwoordelijkheid primair bij de arts. Het is daarbij van belang dat de arts toestemming (informed consent) verkrijgt van de patiënt en goede documentatie bijhoudt over de beweegredenen om voor off-labelgebruik te kiezen. Officieel mogen artsen alleen off-labelvoorschrijven als dit wordt ondersteund door een door de beroepsgroep geaccepteerde richtlijn en als de patiënt, na goed te zijn geïnformeerd, hiermee instemt.1

Er was tot op heden geen informatie beschikbaar of off-labelgebruik meer risico geeft op bijwerkingen, maar in een recent verschenen artikel is de associatie tussen het off-labelgebruik van geneesmiddelen en bijwerkingen bij volwassenen onderzocht.2

Methode. Er werd een prospectief observationeel cohortonderzoek uitgevoerd met behulp van een elektronisch patiëntendossier uit de eerste lijn in Quebec, Canada. In dit dossier moesten de artsen voor ieder nieuw voorschrift de indicatie, redenen voor dosisveranderingen of vroegtijdige onderbrekingen, en de aard van eventuele bijwerkingen of allergische reacties beschrijven. De artsen konden gebruik maken van een vooropgestelde lijst met bijwerkingen of vrije tekst gebruiken. De belangrijkste uitkomstmaat van het onderzoek waren bijwerkingen bij het off-labelgebruik van geneesmiddelen. Een voorschrift werd als off label geclassificeerd als de indicatie niet kon worden teruggevonden in de productinformatie van het middel. Er werd onderscheid gemaakt tussen off-labelgebruik met sterk wetenschappelijk bewijs en zonder wetenschappelijk bewijs. Sterk wetenschappelijk bewijs betekende dat er naast andere onderzoeken minstens één gerandomiseerd onderzoek werd gevonden waarin de werkzaamheid van het middel was aangetoond bij het grootste deel van de patiënten.

Resultaat. Van 2005 tot 2009 werden 46.021 patiënten beschreven die in totaal 151.305 geneesmiddelen kregen voorgeschreven. In totaal werden 3.484 bijwerkingen beschreven bij 46.021 patiënten, een incidentie van 13,2 per 10.000 patiëntmaanden. 17.847 (11,8%) van de voorgeschreven geneesmiddelen was off label. Het grootste deel (80,9%) was zonder sterk wetenschappelijk bewijs. Er werden meer bijwerkingen gerapporteerd bij off label gebruikte geneesmiddelen (19,7 per 10.000 patiëntmaanden) dan bij conform de registratie ofwel on label voorgeschreven geneesmiddelen (12,5 per 10.000 patiëntmaanden). Het benaderde relatieve risico RR bedroeg 1,44 (95%BI=1,30-1,60). Bij off label voorgeschreven middelen met wetenschappelijk bewijs voor werkzaamheid was de incidentie 13,2 per 10.000 patiëntmaanden, en bij middelen zonder bewijs was de incidentie van bijwerkingen het hoogst: 21,7 per 10.000 patiëntmaanden. Andere risicofactoren voor bijwerkingen waren: een relatief nieuw geneesmiddel (incidentie 14,4 per 10.000 patiëntmaanden), voorschrift aan een vrouw (14,3 per 10.000 patiëntmaanden) en patiënten die acht of meer geneesmiddelen gebruikten (19,0 per 10.000 patiëntmaanden). De geneesmiddelengroepen waarbij het vaakst bijwerkingen werden gerapporteerd waren middelen tegen infectieziekten (66,2 per 10.000 patiëntmaanden), middelen aangrijpend op het centraal zenuwstelsel (18,1 per 10.000 patiëntmaanden), en cardiovasculaire geneesmiddelen (15,9 per 10.000 patiëntmaanden). De meeste bijwerkingen werden gerapporteerd bij vijf geneesmiddelen: acathisie bij gabapentine (merkloos, Neurontin®) voor neurogene pijn, agitatie bij amitriptyline (merkloos) als onderhoudsbehandeling van migraine, hallucinaties bij trazodon voor slapeloosheid, QT-intervalverlenging bij quetiapine (merkloos, Seroquel®) voor depressie en gewichtstoename bij olanzapine (merkloos, Zyprexa®) voor depressie. De gemiddelde tijd tot het staken van het gebruik van het geneesmiddel door een bijwerking was 146 dagen voor off-labelgebruik, en 179 dagen voor on-labelgebruik.

Conclusie onderzoekers. Het off-labelgebruik van medicatie verhoogt het risico op bijwerkingen. Vooral bij middelen zonder wetenschappelijk bewijs voor werkzaamheid is het risico verhoogd en moeten artsen dus voorzichtig zijn. De onderzoekers concluderen dat het voor verder onderzoek van belang is om in (elektronische) patiëntendossiers duidelijk de indicatie en bijwerkingen van middelen te vermelden.


Ook in Nederland worden geneesmiddelen off label voorgeschreven. Geschat wordt dat de helft van alle voorschriften off label is, en dat bij bepaalde patiëntengroepen die vaak worden uitgesloten van geneesmiddelenonderzoek, zoals gemeten bij neonaten op een intensive-careafdeling in 2010, dit percentage kan oplopen tot 90%.3

Off-labelvoorschrijven is een algemene term waaronder diverse vormen vallen. Soms is er geen keuze, zoals bij neonaten. Neonaten hebben soms een behandeling nodig en het feit dat er vrijwel geen geregistreerde geneesmiddelen voor hen beschikbaar zijn, betekent niet dat zij niet moeten worden behandeld. Ook is er off-labelvoorschrijven dat wordt ondersteund door richtlijnen. In dit onderzoek zijn andere vormen van off-labelgebruik, zoals een aangepaste dosis, de frequentie of de duur van behandeling of het voorschrijven buiten de aangewezen patiëntenpopulatie, niet onderzocht.

Off-labelvoorschrijven zou volgens dit onderzoek een verhoogd risico op bijwerkingen geven, vergeleken met medicatie die wel voor de geregistreerde indicatie werd voorgeschreven. Een goede verklaring voor deze gevonden associatie hebben de onderzoekers niet. Misschien dat de onderliggende ziekte (de off-labelindicatie waarvoor de medicatie wordt voorgeschreven) het intrinsieke mechanisme van het geneesmiddel verandert. Ook kan het zijn dat de verkeerde dosering wordt voorgeschreven, omdat richtlijnen ontbreken bij het off-labelvoorschrijven. Over contra-indicaties is ook minder bekend bij off-labelgebruik, waardoor het risico op bijwerkingen toeneemt. In de praktijk is het voor een arts niet altijd eenvoudig te achterhalen voor welke indicaties een geneesmiddel officieel is geregistreerd. Het Informatorium Medicamentorum van de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP) geeft van elk geneesmiddel de geregistreerde indicaties aan alsmede de off-labelindicaties.4 De meeste artsen hebben echter meestal geen directe toegang tot dit naslagwerk.

In Gebu 2000; 34: 139-147 is aangegeven dat als een arts een geneesmiddel off label voorschrijft, hij moet streven naar informed consent en dit moet vermelden in het patiëntendossier. Voorts geldt voor off-labeltoepassingen dat de balans van werkzaamheid en bijwerkingen niet is vastgesteld en dus meestal onbekend is. In Nederland zijn artsen inmiddels verplicht om bij 23 geneesmiddelen, waaronder anti-epileptica en antibacteriële middelen, de indicatie op het recept te vermelden.5

Dit onderzoek heeft een aantal beperkingen. Het vaststellen van de bijwerkingen is aan de behandelende artsen overgelaten, zonder verdere richtlijnen. Vooral bij patiënten met comorbiditeit kan het lastig zijn om een bijwerking van één bepaald geneesmiddel vast te stellen. Ook is er geen onderverdeling gemaakt naar de ernst van de bijwerkingen. Het zou kunnen dat ernstige bijwerkingen zijn gemist als de patiënt direct in de tweede lijn terecht is gekomen. De onderzoekers stellen dat het aantal bijwerkingen hierdoor waarschijnlijk is onderschat, maar dat deze onderschatting zowel bij off- als bij on-labelgebruik zal hebben plaatsgevonden en dus geen invloed zal hebben gehad op het uiteindelijke resultaat. Voorts waren de voorschrijvende artsen evenals de patiënten niet-geblindeerd. Als een middel buiten de geregistreerde indicatie werd voorgeschreven, zal de arts de patiënt daarvan op de hoogte hebben moeten stellen. Men kan zich indenken dat als de werkzaamheid van een geneesmiddel niet wetenschappelijk is bewezen, en de patiënt dat weet, deze eerder geneigd zal zijn het gebruik van het middel te staken, ook bij minder ernstige bijwerkingen. Dit kan de uitkomsten van het onderzoek hebben beïnvloed, aangezien dit leidt tot een mogelijke overschatting van het aantal bijwerkingen bij off-labelgebruik. Ook kan de kwaliteit van de registratie de grootte van het effect hebben beïnvloed en mogelijk non-differentieel zijn.

De conclusie van de onderzoekers dat artsen voorzichtig moeten zijn bij off-labelvoorschrijven biedt weinig praktische aanknopingspunten. In Gebu 2000; 34: 139-147 zijn aanwijzingen gegeven voor verantwoord off-labelgebruik. Het streven naar informed consent en het vermelden daarvan in het patiëntendossier is essentieel. De patiënt dient ook extra te worden gecontroleerd. Voorts is terughoudendheid op zijn plaats.

Dit onderzoek geeft aanwijzingen dat het risico op bijwerkingen is verhoogd bij het off-labelvoorschrijven van geneesmiddelen, met name als er geen wetenschappelijk bewijs is voor de werkzaamheid van het middel buiten de geregistreerde indicatie. Hoewel het onderzoek enkele beperkingen heeft vanwege de observationele opzet ervan, is het toch belangrijk dat een arts zich realiseert primair verantwoordelijk te zijn wanneer er al dan niet ernstige bijwerkingen voorkomen bij het off-labelgebruik, en dat de kans daarop mogelijk groter is dan bij on-labelgebruik.


  1. Off-label voorschrijven. Via: http://www.knmg.nl/Dossiers-9/Dossiers-thematrefwoord/Geneesmiddelen-3/Offlabel-voorschrijven-3.htm.
  2. Eguale T, et al. Association of Off-label drug use and adverse drug events in an adult population. JAMA Intern Med 2016; 176: 55-63.
  3. Off-label voorschrijven ─ De spelregels. Via: http://www.knmg.nl/Nieuws/Overzicht-nieuws/Nieuwsbericht/75385/Offlabel-voorschrijven-De-spelregels.htm.
  4. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: KNMP: 2016.
  5. Reden van voorschrijven en labwaarden. https://www.knmp.nl/patientenzorg/medicatiebewaking/reden-van-voorschrijven-en-labwaarden.