In het kort Lees artikel

Misselijkheid en braken tijdens de zwangerschap


In Nederland is het combinatiepreparaat meclozine/pyridoxine het enige geneesmiddel dat officieel is geregistreerd voor de behandeling van misselijkheid en braken in de zwangerschap. Daarnaast heeft gember als zelfzorgproduct een opvallende plaats als behandeloptie in de NHG-Standaard ‘Zwangerschap en kraamperiode’. Maar er is nauwelijks bewijs uit gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken voor werkzaamheid van farmacotherapie bij zwangerschapsmisselijkheid en braken. Dat geldt ook voor geneesmiddelen bij ‘echte’ hyperemesis gravidarum. Bewijs ontbreekt eveneens voor niet-medicamenteuze maatregelen, ingezet als eerste behandeloptie. Maar gebrek aan bewijs is geen argument om therapeutisch niets te doen. Het zou voorbijgaan aan de vaak forse hinder van de klachten. Leefregels en geruststelling over het meestal zelflimiterende karakter en het ontbreken van risico’s zijn aanbevelingswaardig, mits geen hyperemesis gravidarum met mogelijke gevolgen voor moeder en kind. Daarvoor is verwijzing naar de tweede lijn nodig, waar medicamenteuze behandeling toegepast wordt op grond van het ‘maximaal beschikbare bewijs’.

  • Bij misselijkheid en braken tijdens zwangerschap wordt onderscheid gemaakt tussen fysiologische emesis gravidarum, hyperemesis gravidarum (ernstige misselijkheid met aanhoudend braken) en misselijkheid of braken ten gevolge van een onderliggende ziekte.
  • Aan de hand van recent verschenen systematische literatuuroverzichten wordt in dit artikel de balans opgemaakt van de werkzaamheid en risico’s van geneesmiddelen, die in Nederland geregistreerd zijn of een off-labelindicatie hebben voor de behandeling van misselijkheid en braken tijdens zwangerschap
  • Er is in Nederland slechts één officieel geregistreerd geneesmiddel voor de behandeling van misselijkheid en braken tijdens de zwangerschap, namelijk meclozine gecombineerd met pyridoxine (vitamine B6). Er zijn in Nederland geen geneesmiddelen speciaal geregistreerd voor de behandeling van hyperemesis gravidarum
  • De NHG-Standaard ‘Zwangerschap en kraamperiode’ stelt dat bij matige klachten gember kan worden geadviseerd. Bij ernstige klachten adviseert deze standaard meclozine als eerste keuze en metoclopramide als tweede keuze. Voor beide geneesmiddelen geldt dat de toepassing off label is. 
  • Er bestaat in Nederland geen richtlijn voor de behandeling van hyperemesis gravidarum.
  • Van geen enkel geneesmiddel, getest in placebogecontroleerd onderzoek, is afdoende bewijs gepubliceerd over een klinisch relevante werkzaamheid bij het verminderen van misselijkheid en braken in de zwangerschap.
  • Vanwege het ontbreken van bewijs over effectiviteit is er geen plaats voor geneesmiddelen bij de behandeling van (fysiologische) emesis gravidarum, noch in de eerste noch in de tweede lijn.
  • Bij hyperemesis gravidarum zal de vrouw meestal worden doorverwezen naar de tweede lijn, omdat er meer risico’s zijn voor moeder en kind.
  • Er is geen placebogecontroleerd onderzoek met  bewijs over effectiviteit van medicamenteuze behandeling bij hyperemesis gravidarum.
  • Medicamenteuze behandeling bij hyperemesis gravidarum in de tweede lijn wordt toegepast op grond van het ‘maximaal beschikbare bewijs’. Nederlandse richtlijnen ervoor zijn niet gepubliceerd.
  • Therapeutisch niets doen vanwege ontbreken van een werkzame behandeling gaat voorbij aan de forse hinder die misselijkheid en braken kunnen geven in het dagelijks leven van de zwangere vrouw. Geruststelling (meestal zelflimiterend en zelden risico’s) en leefregels met adviezen over rust en voeding zijn dan aan te bevelen, hoewel ook daarvoor geen evidence bestaat.

Bij naar schatting 50 tot 85% van de zwangere vrouwen gaat de eerste helft van de zwangerschap gepaard met misselijkheid en braken (emesis gravidarum).1-3 Deze klachten kunnen in de meeste gevallen als een fysiologisch verschijnsel worden beschouwd. De symptomen beginnen dan vaak bij een zwangerschapsduur van vier tot acht weken en duren gewoonlijk tot ongeveer de zestiende week van de zwangerschap.4 De meeste vrouwen redden het deze periode zonder medische behandeling. Rond de twintigste week van de zwangerschap zijn de klachten meestal geheel verdwenen. Het klinische beloop correleert met de spiegel van het zwangerschapshormoon humaan choriongonadotrofine (HCG). De spiegel van HCG neemt af na de tiende zwangerschapsweek en is rond de zestiende week sterk gedaald.5 Vermoed wordt dat misselijkheid en braken tijdens zwangerschap het gevolg zijn van een combinatie van biologische, fysiologische, psychologische en sociaal-culturele factoren.1-2

Hyperemesis gravidarum wordt gekenmerkt door aanhoudend braken tijdens het eerste trimester van de zwangerschap en kan gepaard gaan met gewichtsverlies, dehydratie, elektrolytstoornissen en ketonurie.2 In 0,3 tot 1% van de zwangere vrouwen wordt de diagnose hyperemesis gravidarum gesteld.1 Predisponerende factoren voor hyperemesis gravidarum zijn een eerder doorgemaakte hyperemesis gravidarum, meerlingzwangerschap, molazwangerschap, jonge leeftijd, nullipariteit, lage sociaaleconomische status, niet-Westerse achtergrond, druggebruik, pre-existente hypertensie, diabetes mellitus en een psychiatrische voorgeschiedenis.2

Hyperemesis gravidarum werd in een meta-analyse geassocieerd met een iets groter risico op een laag geboortegewicht (<2500 gram) (OR 1,42; 95% BI=1,27-1,58) en vroeggeboorte (<37 weken) (OR 1,32; 1,04-1,68).4 Er is geen aantoonbare associatie tussen hyperemesis gravidarum en aangeboren afwijkingen van het kind. De langetermijneffecten van hyperemesis gravidarum op gezondheid en welzijn van het kind zijn niet bekend.4

Begint het braken na het eerste trimester van de zwangerschap of houdt het na de twintigste week nog aan, dan kan dat wijzen op een achterliggende somatische oorzaak, zoals gastro-intestinale infecties, urineweginfecties, neurologische aandoeningen, diabetes mellitus type 1, eetstoornissen, chronisch medicatiegebruik of pre-eclampsie.2,6-7  Behandeling zal zich dan als eerste moeten richten op de primaire oorzaak. Dit valt buiten het bestek van dit artikel.

Aan de hand van recent verschenen systematische literatuuroverzichten wordt in dit artikel de balans opgemaakt van de werkzaamheid en risico’s van de in Nederland geregistreerde geneesmiddelen voor de behandeling van misselijkheid en braken tijdens zwangerschap (emesis gravidarum) of hyperemesis gravidarum of daarvoor een off-labelindicatie hebben.8 Alleen gerandomiseerde onderzoeken worden besproken en hierbij gaan placebogecontroleerde onderzoeken vooraf aan onderzoeken met een actieve controlebehandeling. Tot slot worden deze afwegingen gespiegeld aan de bestaande richtlijnen.

Hoewel geen geneesmiddel, maar alleen als zelfzorgproduct te koop, wordt wel de werkzaamheid van gember besproken omdat het een vooraanstaande positie inneemt in de richtlijn voor huisartsen, de NHG-Standaard ‘Zwangerschap en kraamperiode’. Voor de leesbaarheid zal het hierna wel als ‘geneesmiddel’ worden besproken. De NHG-Standaard is de enige richtlijn in Nederland die artsen adviseert hoe om te gaan met misselijkheid en braken bij zwangerschap.

Het meten van de ernst van misselijkheid en braken
Voor de primaire uitkomstmaat, stoppen of verminderen van misselijkheid en braken, werden in de besproken onderzoeken gevalideerde schalen gebruikt.
Rhodes-index
De ‘Rhodes Index of Nausea, Vomiting and Retching’ is verdeeld in drie sub-schalen voor misselijkheid en braken. De schaal heeft acht onderdelen en meet de ernst en het ongemak veroorzaakt door deze klachten. De score van deze schaal varieert van 8 tot 40, van geen klachten tot maximale klachten. Vanaf een score van 33 wordt gesproken van ernstige klachten.3-4 
PUQE
Een kortere vragenlijst (Pregnancy-Unique Quantification of Emesis and Nausea (PUQE) is ontwikkeld door het Canadese Motherisk Programma.9 De PUQE-vragenlijst bestaat uit drie subschalen die de klachten misselijkheid, braken en kokhalzen in de afgelopen 12 uur meten. De symptomen worden gemeten op een vijfpunts Likertschaal, en de uitkomst varieert van 3 tot 15 (geen klachten tot maximale klachten). Vanaf 13 wordt gesproken van ernstige klachten. De uitkomsten van de PUQE-vragenlijst zijn sterk gecorreleerd met de Rhodes Index.9 
VAS
In een aantal onderzoeken scoorden patiënten hun klachten op een ‘Visual Analoque scale’ (VAS). Deze schaal loopt meestal van 0 tot 100 mm (geen klachten tot maximale klachten).

In een Cochrane systematisch literatuuroverzicht werden gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken ingesloten naar de medicamenteuze en niet-medicamenteuze behandeling van vrouwen met klachten van misselijkheid en braken tijdens de eerste twee weken van de zwangerschap (excl. hyperemesis gravidarum).10 De primaire uitkomstmaat was vermindering of het verdwijnen van de genoemde klachten, gemeten met een gevalideerde schaal (zie kader). In totaal werden 41 onderzoeken ingesloten. Door de heterogeniteit van de onderzoeken was het niet mogelijk om samengestelde resultaten van de onderzoeken weer te geven.10 

Placebogecontroleerde onderzoeken

Gember

Gember is een voedingsmiddel en is als zelfzorgproduct te koop. In de NHG-Standaard ‘Zwangerschap en kraamperiode’ wordt dit middel echter aangegeven als één van de eerste behandelopties bij matig ernstige klachten.11 Er zijn geen gegevens bekend over de mogelijke schadelijkheid voor het ongeboren kind.
De werkzaamheid van gember ten opzichte van placebo werd bekeken in een systematisch literatuuroverzicht waarin zeven onderzoeken werden ingesloten.10 De resultaten van deze onderzoeken staan vermeld in tabel 1.

Tabel 1: Resultaten van onderzoek naar de werkzaamheid van gember ten opzichte van placebo.

Onderzoek

Dosering gember

aantal patiënten

gebruikte effectmaat

moment van de meting (na aanvang van de behandeling)

resultaat gember vs. placebo (95% BI)*

Basirat 200912

4 dd 500 mg gemberpoeder (in koekjes)

62

gemiddelde verschil in afname VAS

verbetering klachten (beter of veel beter t.o.v. niet veranderd)

4 dg.

GV** 0,03 (-0,88-0,94) (NS***)

RR**** 1,25 (0,96-1,63) (NS)

Keating 200213

4 dd 250 mg gember in siroop

26

‘lichte afname in misselijkheid’ (<4 pt)

aantal vrouwen met braakklachten

9 dg.

6 dg.

RR 0,29 (0,10-0,82)

RR 0,42 (0,18-0,98)

Modares 201214

2 dd 500 mg gemberpoeder in capsules

70

gemiddelde verschil in afname Rhodes Index

1 wk.

GV 4,19 (1,73-6,65)

Mohammadbeigi 201115

3 dd 200 mg gemberolie in capsules

68

gemiddelde verschil in afname Rhodes Index misselijkheidsscore

gemiddelde verschil in afname Rhodes Index braakscore

gemiddelde verschil in afname totale Rhodes Index

3 dg.

GV 1,38 (0,03-2,73)


GV 1,14 (0,37-1,91)


GV -2,52 (-4,50-0,54) (NS)

Ozgoli 200916

4 dd 250 mg gember in capsules

67

verbetering van misselijkheidsintensiteit

5 dg.

RR 1,48 (1,07-2,04)

Saberi 201417

3 dd 250 mg gember in capsules

95

gemiddelde verschil in afname Rhodes Index

3 dg.

GV 0,79 (-1,89-3,47) (NS)

Vutyavanich 200118

4 dd 250 mg gember in capsules

70

gemiddelde verschil klachten in afname VAS

 

4 dg.

GV 0,60 (-0,22-2,18) (NS)

*95% BI: 95% betrouwbaarheidsinterval, ** GV: gemiddeld verschil, *** NS: niet significant, ****RR: Relatief risico

De auteurs van het systematische literatuuroverzicht uit de Cochrane-bibliotheek concludeerden op basis van deze onderzoeken dat gember waarschijnlijk een gunstig effect heeft op misselijkheid en braken tijdens de zwangerschap, maar dat het bewijs beperkt is en niet eenduidig.10 

Hydroxyzine

Hydroxyzine is een antihistaminicum van de eerste generatie. Het heeft een sterk anticholinerge en sterk sederende werking. Het is in Nederland geregistreerd voor de behandeling van jeuk en spanning met angstgevoelens en niet voor misselijkheid en braken.8 Hydroxyzine wordt in de NHG-Standaard ‘Zwangerschap en kraamperiode’ niet aangeraden als eerstekeuzebehandeling. De Teratologie Informatie Service (TIS) van bijwerkingencentrum Lareb geeft aan dat hydroxyzine bij gebruik als middel bij allergische aandoeningen veilig is tijdens het eerste trimester van de zwangerschap, maar raadt aan bij voorkeur een niet-sederend geneesmiddel te gebruiken.19 
Hydroxyzine lijkt effectief, maar deze conclusie is slechts gebaseerd op één oud en relatief klein onderzoek met een effectmaat gebaseerd op een niet-gevalideerde schaal (tabel 2).20 

Tabel 2: Resultaten van onderzoek naar de werkzaamheid van hydroxyzine ten opzichte van placebo.

Onderzoek

Dosering hydroxyzine

aantal patiënten

gebruikte effectmaat

moment van de meting (na aanvang van de behandeling)

resultaat hydroxyzine vs. placebo (95% BI)*

Erez 197120

2 dd 25 mg

150

aantal vrouwen zonder verbetering van de klachten (schaal: volledige verbetering, kleine verbetering, geen verbetering, beoordeeld door de patiënt)

3 wk.

RR** 0,23 (0,15-0,36)

*95% BI: 95% betrouwbaarheidsinterval, **RR: relatief risico

Meclozine

Meclozine is eveneens een antihistaminicum van de eerste generatie. Het heeft een zwak sederende, en zwak anticholinerge werking en heeft een sterk anti-emetische werking. Het is in 1966 in Nederland als combinatieproduct meclozine/pyridoxine (vitamine B6) geregistreerd voor misselijkheid en braken tijdens de zwangerschap.8 Meclozine zonder pyridoxine is in de NHG-Standaard ‘Zwangerschap en kraamperiode’ de eerste keus bij de medicamenteuze behandeling.11 De TIS geeft aan dat er tot nu toe geen aanwijzingen zijn dat antihistaminica het risico op aangeboren afwijkingen verhogen. De TIS geeft de voorkeur aan meclozine omdat met het gebruik van dit middel tijdens de zwangerschap ruime ervaring is opgedaan.19 

Voor meclozine bij misselijkheid en braken tijdens de zwangerschap is geen onderzoek opgenomen in één van de systematische literatuuroverzichten.10,21-22 Er is slechts één gerandomiseerd en dubbelblind onderzoek gevonden waarin meclozine wordt vergeleken met placebo.23 Dit onderzoek dateert uit 1962. Vijf van de 34 patiënten in de placebogroep rapporteerden een goede verbetering ten opzichte van 28 van de 41 vrouwen uit de meclozinegroep, een significant verschil (95% BI wordt niet vermeld). In hetzelfde onderzoek werd ook een groep opgenomen die meclozine gecombineerd met pyridoxine gebruikten. 22 van de 35 vrouwen in de combinatiegroep rapporteerden een goede verbetering. Dit verschil was statistisch significant ten opzichte van placebo, maar niet ten opzichte van meclozine.23 

Metoclopramide

Metoclopramide is een dopamine(D)2-antagonist en een zwakke serotonine (5-HT)3-receptorantagonist. Het werkt op het centraal gelegen braakcentrum en op de buiten de bloedhersenbarrière gelegen chemoreceptortriggerzone. Het is in Nederland geregistreerd voor misselijkheid en braken tijdens chemotherapie, radiotherapie en na operaties, maar niet voor zwangerschapsbraken.8 De fabrikant raadt aan vanwege de neurologische en andere bijwerkingen (onder meer slaperigheid, dystonie, dyskinesie en extrapiramidale stoornissen) metoclopramide niet langer dan vijf dagen achter elkaar te gebruiken.24 In de NHG-Standaard ‘Zwangerschap en kraamperiode’ wordt metoclopramide als tweede keus geadviseerd bij matig ernstig zwangerschapsbraken.11 Metoclopramide heeft mogelijk een gunstig effect op misselijkheid en braken tijdens de zwangerschap maar is slechts in één gerandomiseerde studie met een klein aantal vrouwen onderzocht. De resultaten van dit onderzoek staan in tabel 3.15 

Tabel 3: Resultaten van onderzoek naar de werkzaamheid van metoclopramide ten opzichte van placebo.

Onderzoek

Dosering metoclopramide

aantal patiënten

gebruikte effectmaat

moment van de meting (na aanvang van de behandeling)

resultaat metoclopramide vs. placebo (95% BI)*

Mohammadbeigi 201115

3 dd 10 mg

68

gemiddelde verschil in afname Rhodes Index misselijkheidsscore

gemiddelde verschil in afname Rhodes Index braakscore

3 dg.

GV** 2,94  (1,33-4,55)


GV 1,47 (0,61-2,33)

*95% BI: 95% betrouwbaarheidsinterval, ** GV: gemiddeld verschil

In 2009 werd een Israëlisch retrospectief cohortonderzoek gepubliceerd waarin het gebruik van metoclopramide tijdens het eerste trimester van de zwangerschap niet geassocieerd bleek met ernstige geboortedefecten, lager geboortegewicht of perinatale sterfte.25 

Metoclopramide werd ook besproken in Gebu 2013; 47: 140-141 naar aanleiding van een groot Deens onderzoek waarbij het gebruik van metoclopramide in de zwangerschap niet geassocieerd bleek met een verhoogd risico op ernstige congenitale afwijkingen, miskraam of foetale sterfte.

De TIS geeft aan dat er ruime ervaring is met het gebruik van metoclopramide tijdens de zwangerschap en dat er tot nu toe geen aanwijzingen zijn voor een verhoogd risico op afwijkingen bij de neonaat.19

Bij de aanstaande moeder kunnen wel de potentieel ernstige bijwerkingen van metoclopramide optreden, waaronder slaperigheid, algehele spierslapte (asthenie), extrapiramidale stoornissen, Parkinsonachtige verschijnselen, motorische onrust (acathisie), depressie, diarree en hypotensie.8

Pyridoxine

Het werkingsmechanisme van pyridoxine bij misselijkheid en braken is niet bekend. Het is in Nederland geregistreerd voor de behandeling van misselijkheid en braken tijdens de zwangerschap in combinatie met meclozine in een dosering van maximaal 100 mg per dag. Pyridoxine wordt in de NHG-Standaard ‘Zwangerschap en kraamperiode’ niet aangeraden vanwege het gebrek aan bewijs voor de werkzaamheid.11 Er zijn tot nu toe geen aanwijzingen dat pyridoxine in de doseringen gebruikt bij zwangerschapsbraken nadelige effecten heeft op het ongeboren kind.19 
De werkzaamheid van pyridoxine werd onderzocht in twee gerandomiseerde onderzoeken (tabel 4).26-27 De effectmaten van deze twee onderzoeken werden door de auteurs van het Cochrane-literatuuroverzicht gecombineerd, ondanks de grote heterogeniteit van beide onderzoeken.10 Aan het einde van het onderzoek werd geen significant verschil meer gevonden.

Tabel 4: Resultaten van onderzoek naar de werkzaamheid van pyridoxine ten opzichte van placebo.

Onderzoek

Dosering pyridoxine

aantal patiënten

gebruikte effectmaat

moment van de meting (na aanvang van de behandeling)

resultaat pyridoxine vs. placebo (95% BI)*

Sahakian 199126/
Vutyavanich 199527

3 dd 25 mg/
3 dd 10 mg

393

gemiddelde verschil in afname van misselijkheid en braken (gemeten met een VAS 0 – 10 cm)

gemiddelde misselijkheidsscore

3 dg.



5 dg.

GV** 0,92 (0,40-1,44)


RR*** 0,76 (0,35-1,66) (NS****)

*95% BI: 95% betrouwbaarheidsinterval, ** GV: gemiddeld verschil, ***RR: relatief risico ****NS: niet significant.

Onderzoeken met actieve controlebehandelingen

Gember vs. metoclopramide

Een van de eerder genoemde onderzoeken (zie tabel 1) bekeek ook de werkzaamheid van gember ten opzichte van metoclopramide.15 De primaire uitkomstmaat was de afname van de klachten gemeten met behulp van de Rhodes Index. De resultaten van dit onderzoek staan vermeld in tabel 5. Er werd geen significant verschil tussen metoclopramide en gember aangetoond.15 

Tabel 5: Resultaten van onderzoek naar de werkzaamheid van gember ten opzichte van metoclopramide.

Onderzoek

Dosering

aantal patiënten

gebruikte effectmaat

moment van de meting (na aanvang van de behandeling)

resultaat gember vs. metoclopramide (95% BI)*

Mohammadbeigi 201115

3 dd 200 mg gemberolie vs. 3 dd 10 mg metoclopramide

68

gemiddelde verschil in afname Rhodes Index misselijkheidsscore

gemiddelde verschil in afname Rhodes Index braakscore

gemiddelde verschil in afname totale Rhodes Index

3 dg.

GV**1,56 (-0,22-3,34) (NS***)


GV 0,33 (-0,69-1,35)  (NS)


GV 1,89 (-0,78-4,56) (NS)

*95% BI: 95% betrouwbaarheidsinterval, **GV: gemiddeld verschil, ***NS: niet significant.

Gember vs. pyridoxine

Vier van de in het systematische literatuuroverzicht opgenomen onderzoeken bekeken de werkzaamheid van gember ten opzichte van pyridoxine. Er werd geen verschil in werkzaamheid gevonden tussen gember en pyridoxine.10 De resultaten van deze vergelijking staan in tabel 6.

Tabel 6: Resultaten van onderzoek naar de werkzaamheid van gember ten opzichte van pyridoxine.

Onderzoek

aantal patiënten

gebruikte effectmaat

moment van de meting (na aanvang van de behandeling)

resultaat gember vs. pyridoxine (95% BI)*

Chittumma 200728

123

gemiddelde verschil in afname Rhodes Index

3 dg.

GV** -0,09 (-0,44-0,27) (NS***)

Ensiyeh 200929 /Smith 200430

360

geen verbetering van de klachten

4 dg./7 dg.

RR**** 0,84 (0,47-1,52) (NS)

Sripramote 200331

128

gemiddelde verschil in afname van misselijkheid en braken (gemeten met een VAS 0 – 10 cm)

3 dg.

GV 0,08 (-0,27-0,43) (NS)

*95% BI: 95% betrouwbaarheidsinterval, **GV: gemiddeld verschil, ***NS: niet significant, ****RR: relatief risico.

Een tweede Cochrane systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse onderzocht de werkzaamheid van medicamenteuze en niet-medicamenteuze behandelingen bij hyperemesis gravidarum.22 In dit systematische literatuuroverzicht werden gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken ingesloten naar de behandeling van vrouwen bij wie hyperemesis gravidarum werd vastgesteld tijdens de eerste 20 weken van de zwangerschap. Voor de diagnose hyperemesis gravidarum werd uitgegaan van de definitie die in de onderzoeken werd gehanteerd. De primaire uitkomstmaten waren vermindering van de ernst of het verdwijnen van misselijkheid en braken, afname van het aantal braakperioden en verminderen van het aantal dagen verblijf in het ziekenhuis. In totaal werden 25 onderzoeken ingesloten.22 In dit artikel worden alleen de medicamenteuze behandelingen besproken.

Placebogecontroleerde onderzoeken

Corticosteroïden

Corticosteroïden worden toegepast bij misselijkheid en braken door chemotherapie, radiotherapie of na operaties, maar ze zijn in Nederland niet geregistreerd voor hyperemesis gravidarum. Het werkingsmechanisme is niet precies bekend.8 De TIS geeft aan dat de meeste onderzoeken naar het gebruik van systemische corticosteroïden tijdens de zwangerschap geen verhoogd risico op aangeboren afwijkingen laten zien. Er is mogelijk een verhoogd risico op een gespleten gehemelte, maar het absolute risico is klein. Met prednis(ol)on en hydrocortison is de meeste ervaring opgedaan, en deze middelen worden grotendeels geïnactiveerd door de placenta. Bij chronisch gebruik in hogere doseringen (meer dan 10 mg/dag prednison) is intra-uteriene groeivertraging mogelijk. In het derde trimester kan chronisch gebruik neonatale bijnierschorssuppressie veroorzaken.19 

In het Cochrane-literatuuroverzicht werden vier gerandomiseerde onderzoeken opgenomen naar de werkzaamheid van corticosteroïden ten opzichte van placebo.22 Deze vier onderzoeken werden opgenomen in een meta-analyse met als uitkomstmaat het aantal ziekenhuisheropnamen na behandeling. Het aantal heropnamen was statistisch significant minder na het gebruik van corticosteroïden met een RR 0,69 (0,50 - 0,94).22 Dit resultaat werd echter grotendeels bepaald door een onderzoek dat slechts als posterpresentatie werd gepubliceerd in een niet-gepeerreviewd supplement van een wetenschappelijk tijdschrift. Dit was het enige onderzoek dat een significant verschil liet zien, de resultaten van de overige drie onderzoeken waren niet significant.

In een eerder gepubliceerd systematische literatuuroverzicht en meta-analyse uit 2015 werd eveneens de primaire uitkomstmaat aantal ziekenhuisheropnamen onderzocht.32 In de meta-analyse werden vier onderzoeken opgenomen met in totaal 214 vrouwen. 24 van de 108 vrouwen in de corticosteroïdengroep en 37 van de 106 in de placebogroep moesten na behandeling opnieuw worden opgenomen. Dit verschil was niet significant.32 

Onderzoeken met actieve controlebehandelingen

Ondansetron vs. metoclopramide

Ondansetron is een serotonine-antagonist en is werkzaam op de 5-HT3-receptor. Ondansetron is geregistreerd voor misselijkheid en braken na chemotherapie, radiotherapie en na operaties. Het is niet geregistreerd voor misselijkheid en braken tijdens de zwangerschap.8 Binnen de groep serotonine-antagonisten is volgens de TIS met ondansetron de meeste ervaring opgedaan met het gebruik tijdens de zwangerschap. Uit onderzoek komen echter wisselende resultaten waarbij in één onderzoek een verhoogd risico op een gespleten gehemelte en in een ander onderzoek een verhoogd risico op hartafwijkingen werden gevonden. In de overige onderzoeken wordt geen verhoogd risico gemeld. De TIS raadt aan ondansetron alleen te gebruiken tijdens de zwangerschap als andere behandelingen onvoldoende werkzaam zijn.19 

De werkzaamheid van ondansetron ten opzichte van placebo bij hyperemesis gravidarum is niet onderzocht. In het systematische literatuuroverzicht werd een gerandomiseerd onderzoek opgenomen naar de werkzaamheid van oraal metoclopramide ten opzichte van oraal ondansetron. De resultaten lieten geen statistisch significant verschil zien tussen beide geneesmiddelen (tabel 7). De kwaliteit van bewijs van de resultaten was echter zeer laag volgens de auteurs van het systematische literatuuroverzicht.22 

Tabel 7: Resultaten van onderzoek naar de werkzaamheid van metoclopramide ten opzichte van ondansetron.

Onderzoek

Dosering

aantal patiënten

gebruikte effectmaat

moment van de meting (na aanvang van de behandeling)

resultaat metoclopramide vs. ondansetron (95% BI)*

Kashifard 201333

3 dd 4 mg ondansetron vs.
3 dd 10 mg metoclopramide

83

gemiddelde verschil in afname van misselijkheid (gemeten met een VAS 0 – 10 cm)


gemiddelde verschil in afname van het aantal braakepisoden

2 wk.

GV** 1,7 (-0,15-3,55) (NS***)



GV -0,10 (-1,63-1,43) (NS)

*95% BI: 95% betrouwbaarheidsinterval, **GV: gemiddeld verschil, ***NS: niet significant.

KNOV en NVOG

De Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen (KNOV) en Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) hebben noch richtlijnen voor de behandeling van ‘gewone’ misselijkheid en braken tijdens zwangerschap (emesis gravidarum) gepubliceerd, noch voor de behandeling van hyperemesis gravidarum.

NHG

Een richtlijn voor de behandeling van emesis gravidarum bestaat wel voor Nederlandse huisartsen in de NHG-Standaard ‘Zwangerschap en kraamperiode’. Deze standaard geeft aan dat in eerste instantie vooral aanpassing van leefregels (aanpassing voeding) is aangewezen, hoewel bewijs voor werkzaamheid hiervan niet voorhanden is. De zwangere vrouw zou zelf kunnen nagaan welke voedingsmiddelen zij het best verdraagt. Vermoeidheid zou de misselijkheid kunnen versterken en daarom wordt ook aangeraden extra rust te nemen. Als medicamenteuze behandeling adviseert deze standaard gember als zelfzorgproduct, meclozine als eerste keuze geneesmiddel en metoclopramide als tweede keuze.10


  1. O'Donnell A, McParlin C, Robson SC, Beyer F, Moloney E, Bryant A, et al. Treatments for hyperemesis gravidarum and nausea and vomiting in pregnancy: a systematic review and economic assessment. Health Technol Assess. 2016 Oct;20(74):1-268.
  2. Grooten IJ, Roseboom TJ, Painter RC. Barriers and Challenges in Hyperemesis Gravidarum Research. Nutr Metab Insights. 2015;8(Suppl 1):33-9.
  3. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. The Management of Nausea and Vomiting of Pregnancy and Hyperemesis Gravidarum (Green-top Guideline No. 69).  2016 [14-03-2018]; https://www.rcog.org.uk/globalassets/documents/guidelines/green-top-guidelines/gtg69-hyperemesis.pdf.
  4. Veenendaal MV, van Abeelen AF, Painter RC, van der Post JA, Roseboom TJ. Consequences of hyperemesis gravidarum for offspring: a systematic review and meta-analysis. BJOG. 2011 Oct;118(11):1302-13.
  5. Niebyl JR. Clinical practice. Nausea and vomiting in pregnancy. N Engl J Med. 2010 Oct 14;363(16):1544-50.
  6. Jarvis S, Nelson-Piercy C. Management of nausea and vomiting in pregnancy. BMJ. 2011 Jun 17;342:d3606.
  7. Niemeijer MN, Grooten IJ, Vos N, Bais JM, van der Post JA, Mol BW, et al. Diagnostic markers for hyperemesis gravidarum: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2014 Aug;211(2):150 e1-15.
  8. Informatorium Medicamentorum, via KNMP Kennisbank. KNMP, april 2018.
  9. Koren G, Boskovic R, Hard M, Maltepe C, Navioz Y, Einarson A. Motherisk-PUQE (pregnancy-unique quantification of emesis and nausea) scoring system for nausea and vomiting of pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2002 May;186(5 Suppl Understanding):S228-31.
  10. Matthews A, Haas DM, O'Mathuna DP, Dowswell T. Interventions for nausea and vomiting in early pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Sep 8(9):CD007575.
  11. Beentjes M, Weersma R, Koch W, Offringa A, Verduijn M, Mensink P, et al. NHG-Standaard ‘Zwangerschap en kraamperiode’. Huisarts Wet 2012;55(3):112-25.
  12. Basirat Z, Moghadamnia A, Kashifard M, Sarifi-Razavi A. The effect of ginger biscuit on nausea and vomiting in early pregnancy. Acta Medica Iranica.  2009;47:51-6.
  13. Keating A, Chez RA. Ginger syrup as an antiemetic in early pregnancy. Altern Ther Health Med. 2002 Sep-Oct;8(5):89-91.
  14. Modares M, Besharat S, Rahimi Kian F, Besharat S, Mahmoudi M, Salehi Sourmaghi H. Effect of ginger and chamomile capsules on nausea and vomiting in pregnancy. J Gorgan Univ Med Sci. 2012;14:46–51.
  15. Mohammadbeigi R, Shahgeibi S, Soufizadeh N, Rezaiie M, Farhadifar F. Comparing the effects of ginger and metoclopramide on the treatment of pregnancy nausea. Pak J Biol Sci. 2011 Aug 15;14(16):817-20.
  16. Ozgoli G, Goli M, Simbar M. Effects of ginger capsules on pregnancy, nausea, and vomiting. J Altern Complement Med. 2009 Mar;15(3):243-6.
  17. Saberi F, Sadat Z, Abedzadeh-Kalahroudi M, Taebi M. Effect of ginger on relieving nausea and vomiting in pregnancy: a randomized, placebo-controlled trial. Nurs Midwifery Stud. 2014 Apr;3(1):e11841.
  18. Vutyavanich T, Kraisarin T, Ruangsri R. Ginger for nausea and vomiting in pregnancy: randomized, double-masked, placebo-controlled trial. Obstet Gynecol. 2001 Apr;97(4):577-82.
  19. Lareb. Teratologie Informatie Service Bijwerkingencentrum Lareb.  2018; Available from: www.lareb.nl/teratologie-nl.
  20. Erez S, Schifrin BS, Dirim O. Double-blind evaluation of hydroxyzine as an antiemetic in pregancy. J Reprod Med. 1971 Jul;7(1):35-7.
  21. McParlin C, O'Donnell A, Robson SC, Beyer F, Moloney E, Bryant A, et al. Treatments for Hyperemesis Gravidarum and Nausea and Vomiting in Pregnancy: A Systematic Review. JAMA. 2016 Oct 4;316(13):1392-401.
  22. Boelig RC, Barton SJ, Saccone G, Kelly AJ, Edwards SJ, Berghella V. Interventions for treating hyperemesis gravidarum. Cochrane Database Syst Rev. 2016 May 11(5):CD010607.
  23. Diggory PL, Tomkinson JS. Nausea and vomiting in pregnancy. A trial of meclozine dihydrochloride with and without pyridoxine. Lancet. 1962 Aug 25;2(7252):370-2.
  24. Productinformatie metoclopramide (Primperan®). Via: www.geneesmiddeleninformatiebank.nl.
  25. Matok I, Gorodischer R, Koren G, Sheiner E, Wiznitzer A, Levy A. The safety of metoclopramide use in the first trimester of pregnancy. N Engl J Med. 2009 Jun 11;360(24):2528-35.
  26. Sahakian V, Rouse D, Sipes S, Rose N, Niebyl J. Vitamin B6 is effective therapy for nausea and vomiting of pregnancy: a randomized, double-blind placebo-controlled study. Obstet Gynecol. 1991 Jul;78(1):33-6.
  27. Vutyavanich T, Wongtra-ngan S, Ruangsri R. Pyridoxine for nausea and vomiting of pregnancy: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol. 1995 Sep;173(3 Pt 1):881-4.
  28. Chittumma P, Kaewkiattikun K, Wiriyasiriwach B. Comparison of the effectiveness of ginger and vitamin B6 for treatment of nausea and vomiting in early pregnancy: a randomized double-blind controlled trial. J Med Assoc Thai. 2007 Jan;90(1):15-20.
  29. Ensiyeh J, Sakineh MA. Comparing ginger and vitamin B6 for the treatment of nausea and vomiting in pregnancy: a randomised controlled trial. Midwifery. 2009 Dec;25(6):649-53.
  30. Smith C, Crowther C, Willson K, Hotham N, McMillian V. A randomized controlled trial of ginger to treat nausea and vomiting in pregnancy. Obstet Gynecol. 2004 Apr;103(4):639-45.
  31. Sripramote M, Lekhyananda N. A randomized comparison of ginger and vitamin B6 in the treatment of nausea and vomiting of pregnancy. J Med Assoc Thai. 2003 Sep;86(9):846-53.
  32. Grooten IJ, Vinke ME, Roseboom TJ, Painter RC. A systematic review and meta-analysis of the utility of corticosteroids in the treatment of hyperemesis gravidarum. Nutr Metab Insights. 2016 Feb 4;8 (Suppl 1):23-32.
  33. Kashifard M, Basirat Z, Golsorkhtabar-Amiri M, Moghaddamnia A. Ondansetrone or metoclopromide? Which is more effective in severe nausea and vomiting of pregnancy? A randomized trial double-blind study. Clin Exp Obstet Gynecol. 2013;40(1):127-30.

Auteurs

  • dr H.I.J. Wildschut, prof. dr F.M. Helmerhorst